TW201418227A - 瑞舒伐他汀鈣的新結晶形態及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種瑞舒伐他汀鈣的新結晶，其作為藥品而具有良好之性質。根據本發明，提供一種瑞舒伐他汀鈣的TW-1型結晶，其具有如下的粉末X射線繞射圖案：於2θ(°)=5.4±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2及22.7±0.2處顯示固有波峰。

Description

瑞舒伐他汀鈣的新結晶形態及其製造方法
本發明有關於一種瑞舒伐他汀鈣的新結晶形態，該瑞舒伐他汀鈣即為雙((3R,5S,4E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲磺醯基(甲基)胺基]嘧啶-5-基)-3,5-二羥基庚-6-烯酸}鈣，其具有HMG-CoA還原酶抑制作用，且以式1表示，
瑞舒伐他汀鈣是一種羥甲基戊二醯輔酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，於世界各國以CRESTOR(註冊商標)之名稱被銷售。在日本，銷售有一種以高膽固醇血症、家族性膽固醇血症為效能或效果之錠劑。
先前，除了非晶形態以外，瑞舒伐他汀鈣的物質形態已知還有數種多晶型。於日本專利第2648897號公報(專 利文獻1)、日本特表2008-546730號公報(專利文獻2)、日本專利第4099333號公報(專利文獻3)中，揭示有一種非晶瑞舒伐他汀鈣的製法。另外，於日本專利第4996786號公報(專利文獻4)中，揭示有一種瑞舒伐他汀鈣的A型結晶；於WO2010/081861號國際公開公報(專利文獻5)中，揭示有一種瑞舒伐他汀鈣的無水物結晶、及三水合物結晶。
[先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：日本專利第2648897號公報
專利文獻2：日本特表2008-546730號公報
專利文獻3：日本專利第4099333號公報
專利文獻4：日本專利第4996786號公報
專利文獻5：WO2010/081861號國際公開公報
通常，相較於非晶形態，結晶的穩定性優異，用來提供高品質之醫藥品較為優異。事實上，非晶瑞舒伐他汀鈣具有於室溫下容易分解之性質，因此更穩定的結晶於產業上可謂是較佳形態。但是，一般而言，相較於非晶形態，結晶的溶解度較低，就生體可用率(bioavailability)等藥理學上的觀點而言，溶解度較低的結晶形態有可能成為缺點。
醫藥化合物，根據其種類和物質形態的不同，會有具有高吸濕性的情況。處理吸濕性較高之醫藥化合物之情形時，會為了維持均勻的水分值而防止該醫藥化合物暴露於空氣中的水中，但利用一般的製造設備則難以達成。因此，於醫藥品之製造方面，醫藥化合物的高吸濕性為不利因素。根據醫藥化合物的種類的不同，有時藉由進行結晶化，而比非晶體更能抑制吸濕性。測定瑞舒伐他汀鈣的吸濕性可知，不僅非晶體，即便是結晶亦顯示高吸濕性，成為製造上的問題。
與結晶相關的其他觀點中，已知通常藉由結晶化而提高化學純度、或光學純度，但藉由非晶化則難以提高純度。事實上，日本專利第2648897號公報(專利文獻1)、日本特表2008-546730號公報(專利文獻2)中，揭示有一種非晶瑞舒伐他汀鈣的製造方法，但是該等文獻中並未顯示化學純度提高的情形。
日本專利第4099333號公報(專利文獻3)中，揭示有一種非晶態瑞舒伐他汀鈣的製造方法，該方法是用其他鹽將瑞舒伐他汀純化、單離後，進行鹽交換。但是，考慮到商業性生產，經由另外的鹽的製造方法就作業性或生產成本的觀點而言效率較低，並且另外的鹽之殘留亦成為問題。
鑒於此種狀況，期待提供一種瑞舒伐他汀鈣鹽的新的結晶型，其低溶解性和高吸濕性得到改善。
本發明者等人銳意研究，結果發現了一種新的瑞舒伐他汀鈣鹽的結晶型，命名為TW-1型，從而完成本發明。
本發明所發現的TW-1型結晶，顯示如下的粉末X射線繞射圖案：於2θ(°)=5.4±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2及22.7±0.2處具有固有波峰。
另外，TW-1型結晶極其穩定並且不顯示吸濕性，因此亦可以藉由水分值來定義。
第1圖為瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶的粉末X射線繞射光譜。
本發明的瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶，是由選自酯群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、及該等的混合液群中之液體與水的混合液所製備。
更具體而言，可以藉由下述方式獲得TW-1型結晶：於瑞舒伐他汀鈣中，加入選自酯群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、及該等的混合液群中之液體和水後，將所獲得的固體分離並乾燥，然後進行濕度調節，藉此獲得TW-1型結晶。於該過程中，在形成TW-1型結晶之前，可以經過任何物質形態。作為原料之瑞舒伐他汀鈣可以是任何物質形態，並且，可以將原料溶解為溶液，亦可以不溶解。
於本發明的固體形成階段的溶液量方面，選自酯 群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、及該等的混合液群中之液體與水的總體積，相對於每1g瑞舒伐他汀鈣，較佳為0.3~35mL，更佳為10~30mL。
於溶液體積比率方面，選自酯群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、及該等的混合液群中之液體與水的混合比率較佳為24：1~1：1，更佳為4：1~2.5：1。
本發明的固體形成階段的溶液中，作為酯群，使用脂肪族酯、芳香族酯，較佳為使用脂肪族酯，更佳為使用乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯。
作為酮群，使用脂肪族酮、芳香族酮，較佳為使用脂肪族酮，更佳為使用低級脂肪族酮，進而較佳為使用丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮。
作為醚群，使用脂肪族醚、芳香族醚，較佳為使用脂肪族醚，更佳為使用非環狀脂肪族醚、環狀脂肪族醚，進而較佳為使用二甲醚、四氫呋喃、環戊基甲醚。
作為脂肪族烴，較佳為使用己烷、庚烷、環己烷。
作為芳香族烴群，較佳為使用苯、甲苯、二甲苯。
作為鹵化烴群，使用脂肪族鹵素、芳香族鹵素，較佳為使用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯。
於本發明的固體形成階段的攪拌時間方面，加入選自酯群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、 及該等的混合液群中之液體和水後，可以攪拌3小時，較佳可以攪拌5小時以上。並且，亦可以藉由於此時添加種晶而獲得良好的產量。
於攪拌溫度方面，可以於任意的溫度範圍內進行攪拌，較佳可以於10℃~50℃、更佳可以於23℃~35℃下進行攪拌。
於本發明的固體乾燥階段的乾燥時間方面，可以進行任意時間的乾燥，較佳可以進行5小時以上，更佳可以進行8小時以上。
於乾燥時的壓力方面，可以於減壓下進行乾燥，較佳可以於200mmHg以下的減壓條件下進行。另外，亦可以藉由通入氮氣等乾燥氣體而進行乾燥。於乾燥溫度方面，可以於20℃~60℃進行乾燥，較佳可以於30℃~50℃進行。
本說明書中所使用之濕度調節一詞，是指調整固體的水分值。濕度調節的形式並無特別限制，可以列舉下述形式：將固體暴露於設為特定濕度條件的氣氛中之形式、使固體接觸水和水蒸氣之形式，並且，可以是下述任一狀態：固體為動態或靜態、及環境為動態或靜態。另外，最佳的濕度調節形式為暴露於較佳為40%、更佳為50%以上的濕度中，但並無特別限制。
於本發明的濕度調節時的溫度方面，可以使用任意的溫度，較佳可以於15℃~40℃進行濕度調節。
本發明的濕度調節所需的時間，可以根據其他條件而變化，該時間為任意的時間，較佳為3小時以上，更佳為5小時以上。
利用本發明所獲得之TW-1型結晶的水分量為2.1~2.4%左右。藉由進行濕度調節，TW-1型結晶之生成能以含水量有無變化作為標準。
瑞舒伐他汀鈣TW-1的示差掃描熱分析圖譜(differential scanning calorimetry，DSC)具有特徵性的波峰。
[實施例]
藉由以下的實施例，具體地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
粉末X射線繞射圖案，是使用CuKα放射線，利用PANalytical製造之X’Pert PRO PW3040/60(X’CELERATOR檢測器)進行測定。
利用本發明的製造方法所獲得之瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶的水分值，是藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之Karl Fischer水分計(AQUACOUNTER AQV-2200，平沼產業公司)或者與其同等之機器進行測定。
HPLC(高效液相層析，High Performance Liquid Chromatography)是於下述條件下進行測定：裝置為Waters 1525分離模組；檢測器為紫外線(ultraviolet，UV)檢測器；軟體為Empower 2；管柱為(L-Column ODS，3μm，4.6×150mm)； 流動相為0.1%乙酸水溶液/乙腈；管柱溫度為室溫；流速為1.0mL/min；波長為242nm；注入體積為10μL。
(實施例1) 瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶之製備1
於瑞舒伐他汀鈣5g中，加入乙酸乙酯100mL和水25mL，於25℃下攪拌一整夜。濾取所生成之固體，以乙酸乙酯5mL洗淨，於40℃下減壓乾燥。於乾燥器中且於與飽和氯化鈉水溶液共存下，將該固體於室溫下放置5.5小時，而獲得標題化合物(如標題所述之化合物)3.7g。
(實施例2) 瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶之製備2
將瑞舒伐他汀鈣(HPLC純度為98.6%)30.0g，加入至乙酸乙酯510mL中，加溫至30℃將其溶解，過濾雜質。用乙酸乙酯90mL將附著於器具上的殘留物或過濾路徑徹底清洗。合併濾液且加溫至30℃，加入水150mL，於25~30℃攪拌40小時。濾取所生成之結晶，每次用30mL之水而洗淨3次，獲得45.0g之濕結晶。將該濕結晶43.4g、和水121mL及乙酸乙酯484mL合併後，於30℃下攪拌7小時。濾取結晶，每次用25mL之水而洗淨3次，於50℃下減壓乾燥。將其於調整為25℃、相對濕度75%之恆濕器中，一面於中途分析結晶的水分，一面靜置67小時，而獲得標題化合物19.2g。水分為2.1%。
(實施例3) 瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶之製備3
將瑞舒伐他汀鈣(HPLC純度為99.8%)30.0g，加入至乙酸乙酯510mL中，加溫至30℃將其溶解，過濾雜質。用乙酸乙酯90mL將附著於器具上的殘留物或過濾路徑徹底清洗。合併濾液且加溫至30℃，加入水150mL，於30℃下攪拌23小時。濾取所生成之結晶，每次用30mL之水而洗淨3次，於50℃下減壓乾燥，獲得乾燥結晶21.7g。將該結晶於調整為25℃、相對濕度82%之恆濕器中，一面於中途分析結晶的水分，一面靜置20小時，而獲得標題化合物21.8g。HPLC純度為99.9%，水分為2.2%。
(實施例4) 瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶之製備4
將瑞舒伐他汀鈣12.0kg加入至乙酸乙酯204L中，加溫至30℃將其溶解，過濾雜質。用乙酸乙酯36L將溶解槽和過濾路徑徹底清洗。合併濾液且加溫至30℃，加入純水60L，進而加入種晶0.24kg，於30℃下攪拌20小時。濾取所生成之結晶，用純水30L洗淨，於50℃下藉由通入氮氣進行乾燥，獲得乾燥結晶21.7kg。一面於中途分析水分，一面向該結晶的層中通入調整為25℃、相對濕度60~65%之氮氣24小時，獲得標題化合物10.3kg。水分為2.4%。
將瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶的粉末X射線繞射圖 繪示於第1圖中。獲得如第1圖所示般，於2θ(°)=5.4±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2及22.7±0.2處顯示固有波峰的粉末X射線繞射光譜。
以下，顯示出本發明的TW-1型結晶的效果。再者，三水合物和無水物結晶是依據專利文獻5而製備，A型結晶是依據專利文獻4而製備。
(試驗例1)純度試驗
測定自非晶瑞舒伐他汀鈣轉換為TW-1型結晶和A型結晶前後的HPLC純度。
將非晶瑞舒伐他汀鈣轉換為TW-1型結晶之結果，顯示出大幅度的純化效果，尤其是對主要的類似物質亦即5-氧代瑞舒伐他汀顯示出優異之純化效果。可確認到，藉由1次結晶化操作，可以使該類似物質自1.53%大幅減少至0.18%。另一方面，於A型結晶之情形時，5-氧代瑞舒伐他汀的純化效果有限，即便於使用更高純度之非晶體作為原料之 情形時，亦殘留有0.29%。
將5-氧代瑞舒伐他汀類似物之結構式顯示於以下。
(試驗例2)穩定性試驗
將瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶封入至鋁袋中，於管理於70℃之腔室中保存9日後，進行HPLC分析。將經同樣操作之用作原料之瑞舒伐他汀鈣非晶體的試驗結果作為比較對象，一併顯示於表2中。
本發明的瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶，於70℃、9日之條件下完全不顯示劣化，可知本發明的瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶為穩定性極高之結晶形態。
(試驗例3)溶解度試驗
於各物質形態0.1g中，加入水10ml，於37℃下攪拌30分鐘，將所獲得之上清液藉由HPLC測定濃度，算出溶解度。層析純度是藉由HPLC法而確定。將結果顯示於表3中。
相較於非晶體，本發明的瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶較為穩定，同時，令人驚異的是，與結晶之溶解度低於非晶體的一般傾向相反，TW-1型結晶對於水顯示出非晶體以上之溶解性(等於或高於非晶體之溶解性)。亦即，TW-1型結晶對於水之溶解度為8.03mg/mL，高於非晶體的7.50mg/mL。進而，三水合物結晶及A型結晶的溶解度為1.89mg/mL及3.13mg/mL，TW-1型結晶顯示出分別為該等結晶的4倍及2.5倍以上之溶解性。
(試驗例4)吸濕性試驗
將各物質形態於75%之濕度下放置2日，測定放置前後的水分值。將結果顯示於表4中。
本發明的瑞舒伐他汀鈣TW-1型結晶完全不顯示吸濕性，而該吸濕性為以往所揭示之瑞舒伐他汀鈣的非晶體、A型結晶及無水物結晶中可見的製造上之缺點。TW-1型結晶，即便於75%之濕度下放置2日之情形時，水分量亦為2.2%，完全未見水分量增加。另一方面，與TW-1型結晶顯示同等之溶解度的無水物結晶，則觀察到水分值大幅提高，可知該無水物結晶具有吸濕性。
根據以上所述，僅TW-1型結晶兼具溶解性與吸濕性兩者優異之性質，TW-1型結晶之優勢明顯。

Claims (4)

  1. 一種瑞舒伐他汀鈣的TW-1型結晶，其具有如下的粉末X射線繞射圖案：於2θ(°)=5.4±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2及22.7±0.2處顯示固有波峰。
  2. 如請求項1所述之結晶，其水分含有率為2.0~2.5%。
  3. 一種如請求項1所述之結晶的製造方法，其特徵在於：於選自酯群、酮群、醚群、脂肪族烴群、芳香族烴群、鹵化烴群、及該等的混合液群中之液體與水的混合液中，加入瑞舒伐他汀鈣後，將固體分離、乾燥，然後進行濕度調節。
  4. 如請求項3所述之製造方法，其中，於40%以上之濕度下進行濕度調節。
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