KR20110106207A - 신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 결정형을 가지는 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산] 칼슘염에 관한 것이다.

Description

신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염 및 그의 제조방법 {NOVEL CRYSTALLINE FORM OF ROSUVASTATIN CALCIUM SALT AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 유용한 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산] 칼슘염 (“로수바스타틴 칼슘염”)의 신규 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학명이 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산] 칼슘염인 하기 화학식 1의 로수바스타틴 칼슘염은 HMG-CoA 환원효소 억제제 (HMG-CoA reductase inhibitor)로서 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 관여하는 질환이나 증상의 치료에 유용한 물질로 알려져 있다.
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유럽특허 제521471호에 상기 약물의 무정형(비결정질) 분말형태가 개시되어 있으며, 현재 시판 중인 상품명 크레스토(CRESTOR®)에 사용된 로수바스타틴 칼슘염 또한 무정형이다. 그러나 일반적으로 무정형의 약물은 물리화학적 안정성이나 산업적 제조상의 문제점 야기 가능성 측면에서 대량생산에 적용하기 부적합하고 열, 광, 산소 및 습기로부터 보호되어야만 하는 등 결정질 형태에 비하여 불리한 단점이 있다. 따라서 산업적 생산에 용이하고 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 결정형 약물을 찾기 위한 노력은 제약업계에서 중요하게 인식되어 지속적으로 추구되어 왔다. 국제특허공개 제WO 0042024호에는 물과 아세토니트릴 혼합용매로부터 수득되는 로수바스타틴 칼슘염의 결정형 A가 수화물(수분함량 7.1%)로서 개시되어 있으나 독성이 강한 아세토니트릴을 용매로 사용한다는 단점이 있다. 국제특허공개 제WO 2005/023779호에는 물을 용매로 하여 제조되는 수화물인 결정형 B(수분함량 9.1%)와 그의 결정격자로부터 물분자가 제거된 탈수화물인 결정형 B-1이 개시되어 있다. 또한 국제특허공개 제WO 2006/079611호에는 계면활성제를 첨가한 수용액으로부터 제조되는 또 다른 결정형 B와 t-부틸-메틸에테르로 포화된 수용액으로부터 제조되는 결정형 C가 개시되어 있다. 국제특허공개 제WO 2008/036286호에는 물 용매로부터 제조되며 X-선 분말 회절패턴(XRPD)에서 회절각 2쎄타(2θ) 4.7, 19.4, 22.3에서 피크를 나타내는 결정형이 개시되어 있다.
상기와 같이 새로운 결정형(결정 다형)은 분자식은 동일하나, 융점, 용해도, 밀도 등에 있어서 상이한 물성을 가지므로 별개의 고체상 물질로 취급된다. 결정 다형체의 물리화학적 특성의 차이는 결정구조 내 인접 분자의 배향 및 분자간 상호 작용의 차이에서 기인한다. 그 결과 다형체 결정의 용해 속도, 안정성 및 유효성 등도 상이하게 나타나기 때문에 보다 안정하고 다루기 쉬우며 의도된 특성을 갖는 결정 다형체에 대한 연구가 지속적으로 이루어지고 있다. 즉, 신규 결정형 약물의 개발노력과 발견은 약물의 여러 가지 특성을 개선시킬 수 있는 폭넓은 기회를 제공하여 보다 바람직한 약리학적 특성(예를 들면 열에 안정하거나 향상된 생체내 이용률을 가지거나 조절된 방출 프로파일을 가지는 새로운 제형의 개발에 매우 유용하게 이용될 수 있다.
이에 본 발명자들은 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염을 제공하고, 그의 제조방법에 있어서도 종래 기술의 문제점을 해소하고자 노력하였다.
본 발명의 목적은 순수하고 안정하며, 용해도가 증가된 신규한 결정형의 로수바스타틴 칼슘염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 로수바스타틴 칼슘염을 유효성분으로 함유하는, 고지혈증의 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 제공되는, 본 발명에 따른 로수바스타틴 칼슘염의 신규 결정형은 기존의 무정형 또는 공지된 결정형들과 비교하여 비흡습성 및 우수한 수용해도의 바람직한 물리화학적 성질을 나타내며, 제조방법이 간단하여 대량생산에 보다 유리하다. 또한 기존의 수화물 형태에 비하여 수분이 적게 포함되어 동일 질량대비 더 많은 로수바스타틴 활성 분자를 함유할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 결정형을 유효성분으로 포함하는 약물의 제조시 원료사용량이 절감되어 제제학적 및 산업적 이용도가 높은 고지혈증 치료제 원료로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법은 온화한 온도 조건에서 공지된 로수바스타틴 칼슘염을 출발물질로 하여 독성이 낮은 용매 (예를들어 물 또는 에탄올 등)를 사용하면서도 단시간 내에 로수바스타틴 칼슘염 결정형을 재현성 높게 수득할 수 있으며, 여액은 별도의 처리과정 없이 단순 농축하여 회수 및 재사용이 용이하므로 높은 수율이 요구되는 산업적 공정에 매우 유리하다.
도 1은 본 발명에 따른 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명에 따른 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염의 시차주사열량계(DSC) 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염의 열분석(TGA) 그래프이다.
도 4는 국제특허공개 제WO 0042024호에 개시된 결정형 A의 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 5는 국제특허공개 제WO 2005/023779호에 개시된 결정형 B 및 결정형 B-1의 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 6은 국제특허공개 제WO 2006/079611호에 개시된 결정형 B의 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 7은 국제특허공개 제WO 2006/079611호에 개시된 결정형 C의 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 8은 국제특허공개 제WO 2008/036286호에 개시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에서 회절각 2쎄타(2θ) 4.7, 19.4, 22.3 에서 피크를 나타내는 결정성 로수바스타틴 칼슘염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
이하 보다 구체적으로 본 발명을 설명한다.
본 발명에 따른 신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염은 공지된 무정형 또는 임의 결정형의 로수바스타틴 칼슘염을 저급 알코올(예를 들어 에탄올 또는 메탄올) 또는 저급 알코올과 물의 혼합용매에 혼탁 또는 용해시키고 일정한 온도를 유지하면서 교반하여 결정화를 유도함으로써 제조될 수 있다. 기존에 공지된 결정형들과 구별하기 위하여 본 발명에서는, 상기 신규 결정형을 “결정형 D”로 지칭하였다.
본 발명의 로수바스타틴 칼슘염의 결정형 D는 CuKα 광원으로 조사(irradiation)된 X-선 분말 회절분광도(X-ray powder diffraction spectrum)에 나타난 특징적인 2쎄타(2θ) 회절각 피크 및 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도(peak intensity)와 결정면 간의 거리를 통해 구분할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 구체예에 따라 결정형 D로 정의되는 로수바스타틴 칼슘염은, X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/Io; I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 5.0, 7.1, 11.1, 13.3, 15.8, 20.2, 20.6, 20.8, 22.2, 22.7, 24.3 및 27.0의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다 (도 1 참조).
또한, 본 발명은 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 10℃ 내지 40℃의 온화한 온도 조건에서 무정형 또는 임의 결정형의 로수바스타틴 칼슘염을 출발물질로 하여 간단한 침전법, 증발법 또는 슬러리법으로 재현성 높게 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 1) 로수바스타틴 칼슘염을 알코올 또는 알코올과 물의 혼합용매에 용해 또는 현탁시키는 단계; 2) 상기 반응 혼합물을 교반하면서 결정화하는 단계; 및 3) 생성된 결정을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 방법으로, 본 발명에 따른 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 1) 로수바스타틴 칼슘염을 알코올 또는 알코올과 물의 혼합용매에 용해시키는 단계; 2) 상기 반응 혼합물을 증발시켜 결정화하는 단계; 및 3) 생성된 결정을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 예를 들어, 유럽특허 제521471호의 실시예 7에 기재된 방법으로 제조된 무정형의 로수바스타틴 칼슘염 또는 공지된 임의 결정형을 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 단독 또는 알코올-물의 혼합용매에 용해 또는 현탁시키고, 생성된 반응 혼합물을 10℃ 내지 40℃에서 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 동안 교반하여 결정화를 유도할 수 있다. 결정화를 유도함에 있어서, 반응 혼합물이 적절한 현탁 및 용해가 될 수 있을 정도로 충분히 교반한다. 바람직하게는 기계식 교반기를 사용하여 결정화를 유도할 수 있다. 충분한 추진력이 제공되지 않을 경우 적절한 현탁 및 용해가 일어나기도 전에 반응물이 엉겨붙어 결정화에 필요한 농도에 도달되지 않아 새로운 결정이 생성되지 않을 수 있다. 설사 매우 오랜 시간 동안 (예를 들어, 72시간 동안) 방치할 경우, 서서히 일부가 용해되어 새로운 결정이 생성될 수 있으나 대부분의 반응물은 반응기 바닥과 기벽 주위에 엉겨붙은 상태로 남아있으며, 이 반응 혼합물을 여과하여도 수율이 극히 저조하고, 엉겨붙은 반응물을 취하여 건조한 결과 변색되어 노란색을 나타내는 등 변색되는 단점이 있을 수 있다.
또한, 로수바스타틴 칼슘염을 알코올 또는 알코올과 물의 혼합 용매에 용해시키고 증발시켜 본 발명에 따른 결정형 D를 제조함에 있어서는, 실온의 대기압 하에 증발시키는 것이 바람직하다.
이하 새로운 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 제조하기 위한 자세한 결정화 조건을 예시적으로 설명한다.
결정화를 위한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 이들 알코올의 수용액이 바람직하다. 알코올의 수용액을 사용할 경우 알코올과 물의 비율은 100:0 (v/v) 내지 80:20 (v/v) 범위가 바람직하다. 물의 비율이 높은 혼합용매의 경우 반응물의 엉김이 심해지거나 용해도가 낮아져서 바람직한 결정형 D의 제조가 어려워질 수 있다. 결정화 용매에 대한 로수바스타틴 칼슘염의 투입량은 25 mg/mL 내지 75 mg/mL 범위에서 선택됨이 바람직하다. 로수바스타틴 칼슘염이 너무 낮은 농도일 경우 수율이 저조하거나 결정화가 일어나지 않을 수 있으며, 너무 높은 농도일 경우 반응물의 엉김이 심해져서 교반이 어려워질 수 있다.
상기 용매 조건 및 농도 조건 이외에 추가적으로 반응 온도, 시간 및 반응물의 교반 조건 선택이 요구된다. 반응 온도는 0℃ 내지 80℃에서 선택될 수 있으며, 바람직하기로는 10℃ 내지 40℃의 온화한 조건에서 결정화를 수행한다. 보다 바람직하기로는 40℃에서 1시간 동안 수행한 후 실온으로 냉각시켜서 여과한다. 실온 이하에서 결정화를 수행할 경우 결정화의 완결에 필요한 시간은 4시간 내지 48시간이 소요될 수 있다. 교반 조건의 선택은 온도 조건에 따라서 달라질 수 있으나 모터의 동력을 이용한 기계식 교반기의 사용이 바람직하다. 교반의 추진력이 부족할 경우 엉김의 원인이 될 수 있다.
필요한 경우, 결정화 과정에서 소량의 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 결정핵으로서 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 이때 결정핵은 원료물질인 로수바스타틴 칼슘염을 기준으로 하여 1 내지 5% 범위의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 제시한 제조방법은 기존에 공지된 결정형의 제조방법보다 온화한 조건에서 단시간 내에 재현성 높게 로수바스타틴 칼슘염의 결정형 D를 얻을 수 있다는 점에서 유리하다. 또한, 여과 후에 얻어진 모액을 전량 회수하여 특별한 처리과정 없이 단순 농축 후에 재사용할 수 있으므로 높은 수율로 대량 생산이 요구되는 산업적 제조에 매우 유리하다.
본 발명에서 제공하는 로수바스타틴 칼슘염의 결정형 D는 제조방법에 따라 소량의 수분을 포함하는 상태로 제공될 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 결정형 D의 로수바스타틴은 0% 내지 2% 범위의 수분함량을 갖는 것으로 확인되었다. 즉, 물 또는 일부 용매의 함유 정도에 상관없이 X-선 분말 회절패턴이 일치하거나 일반적 오차범위에서 동일한 로수바스타틴 칼슘염의 결정형은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 분석하였을 때, 시차주사열량법(differential scanning calorimetry, DSC)에서 약 134℃ 부근에서 녹는점에 해당하는 흡열피크가 관찰되었다. 또한 칼-피셔 수분측정법에서 0% 내지 2%의 수분을 함유하는 것으로 분석되었다.
이는 본 발명에서 제공하는 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 국제공개특허 제WO 0042024호의 결정형 A(수분 7.1% 함유) 또는 국제공개특허 제WO 2005/023779호의 결정형 B(수분 9.1% 함유)에 비해 낮은 수준의 수분을 함유하는 것을 나타낸다. 즉, 단위 질량당 보다 많은 유효성분을 함유하므로 보다 경제적이고 효율적으로 이용될 수 있다. 또한 결정형 B의 탈수화된 형태인 결정형 B-1의 경우 상대습도 0% 초과하는 습도에서 쉽게 흡습하는 성질이 있음이 국제특허 공개 제WO 2005/023779호에 개시되어 있다. 반면에 본 발명에서 제공하는 결정형 D는 낮은 수준의 수분(0% 내지 2%)을 포함하고 있음에도 불구하고 일반적인 습도조건 (상대습도 30 내지 60%)에서 보관해도 쉽게 공기중의 수분을 흡습하지 않는 비흡습성을 가지므로 보관 및 저장시 보다 안정적인 장점을 제공한다. 요컨대, 본 발명에 따른 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 순수하고 공기중의 수분에 대해 비흡습성이며 열에 안정하고 수용해도가 개선된 것을 특징으로 한다. 이와 같이 유리한 물리화학적 성질을 보유함으로 인해 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 이를 약제로서 고지혈증 등의 치료 및 예방에 이용함에 있어서도 많은 실질적인 이점을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
한편, 국제공개특허 제WO 2006/079611호에 개시된 결정형 B는 이를 제조함에 있어 계면활성제의 사용이 요구되어 계면활성제가 약물에 잔류할 가능성이 있으며, 결정형 C는 그의 X-선 분말회전패턴에서 낮은 결정성을 나타내는 무정형 영역이 광범위하게 나타나므로 결정질 형태라고 하기 어려운 단점이 있다. 반면에, 본 발명에서 제공하는 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염은 보다 낮은 독성을 갖는 용매를 사용하여 제조된다는 이점을 나타낸다. 의약품의 잔류용매에 관한 가이드라인(ICH guideline Q3C, Guideline for Residual Solvents, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Geneva, Switzerland, 1997, www.ich.org)에서 에탄올은 클래스 3에 해당하는 독성이 낮은 용매이므로, 기존의 결정형 A가 독성이 높은 아세토니트릴(클래스 2)에서 제조되는 것에 비하여, 본 발명의 결정형 D는 보다 안전한 용매로부터 제조되는 것으로 볼 수 있다(실시예 4 내지 6 참조). 본 발명의 또 다른 실시예 1 내지 3에서 개시된 메탄올을 사용한다고 해도, 메탄올은 허용치가 3000ppm으로써 허용치 410 ppm의 아세토니트릴에 비해 독성이 현저히 낮고, 실제 본 발명에서 결정형 D의 메탄올 잔류량은 160ppm 내외에 불과하므로 안전하다.
또한, 본 발명에서는 유효성분으로서 본 발명의 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 고지혈증 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구용, 직장용, 주사용 및 기타 다른 방식의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있고, 구체적으로 정제, 캡슐제, 과립제 등을 예로 들 수 있다.
이러한 경구투여용 조성물은 본 발명의 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합함에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 담체 등과 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약제학적 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물은 유효성분으로 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 조성물의 총중량을 기준으로 하여 5 내지 10 중량%, 바람직하게는 6 내지 8 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 D형 결정은 수분함량이 0% 내지 2%로서 기존의 A형 결정(수분함량 7.1%)이나 B형 결정(수분함량 9.1%)보다 적은 수분을 가지므로 동일 질량대비 더 많은 로수바스타틴 분자를 함유하며 비흡습성인 장점을 가진다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 기존의 로수바스타틴 칼슘염을 이용한 약제학적 조성물에 비해 약 5~9% 가량 원료의 사용량 및 원가가 절감되는 동시에 상대적으로 우수한 수용해도를 가지므로 보다 제제학적 및 산업적 이용도가 높은 고지혈증 치료제 원료로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 결정형 D의 제조(1)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 메탄올 50mL와 물 10mL의 혼합용매에 40℃에서 용해시키고 동일한 온도에서 1시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 감압 여과하여 결정을 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 2.20g (수율 91.7%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 0.68%
2) 잔류용매: 메탄올 157ppm
상기 로수바스타틴 칼슘염을 X-선 분말 회절분광법(XRPD)를 통해 얻어진 도 1의 X-선 회절패턴에서 10% 이상의 상대강도(I/Io; I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 1과 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 하기 표 1의 특징적인 회절각을 갖는 결정형 로수바스타틴 칼슘염을 “결정형 D”로 명명하였다.
Figure pat00002
실시예 2: 결정형 D의 제조(2)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 메탄올 50mL와 물 10mL의 혼합용매에 현탁시켜 실온에서 24시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 교반하여 슬러리 결정화하였다. 생성된 결정을 슬러리로부터 감압 여과하여 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 2.16g (수율 90.1%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 1.88%
2) 잔류용매: 메탄올 142ppm
실시예 3: 결정형 D의 제조(3)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 메탄올 50mL에 현탁시켜 실온에서 18시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 교반하여 슬러리 결정화하였다. 생성된 결정을 슬러리로부터 감압 여과하여 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 1.97g (수율 82.1%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 1.29%
2) 잔류용매: 메탄올 90ppm
실시예 4: 결정형 D의 제조(4)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 에탄올 50mL에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 서서히 용매를 대기압 하에서 증발시켜 결정화하였다. 생성된 결정을 감압 여과하여 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 2.33g (수율 97.1%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 0.88%
2) 잔류용매: 에탄올 117ppm
실시예 5: 결정형 D의 제조(5)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 에탄올 50mL와 물 10mL의 혼합용매에 40℃에서 용해시키고 동일한 온도에서 1시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 교반하였다. 반응용기를 가열장치로부터 분리하고, 실시예 1에서 얻은 결정형 D 0.05g을 반응혼합물에 투입한 후 서서히 실온으로 냉각시키며 결정화하였다. 감압 여과하여 결정을 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 1.99g (수율 82.9%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 1.09%
2) 잔류용매: 에탄올 161ppm
실시예 6: 결정형 D의 제조(6)
무정형 로수바스타틴 칼슘염 2.4g을 에탄올 50mL와 물 10mL의 혼합용매에 실온에서 현탁시키고 동일한 온도에서 1시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 교반하였다. 실시예 1에서 얻은 결정형 D 0.05g을 반응혼합물에 투입하고 6시간 동안 더 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 감압 여과하여 결정을 분리하고, 실온에서 감압 건조하여 1.97g (수율 82.1%)의 결정형 D를 수득하였다.
1) 수분함량 (Karl Fischer 적정기): 1.20%
2) 잔류용매: 에탄올 109ppm
실시예 7: 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
실시예 1에서 얻은 결정형 D의 로수바스타틴 칼슘염을 주성분으로 하는 약제학적 조성물을 하기 표 2의 조성비로 하여 제조하였다.
Figure pat00003
상기 표에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 제약학적으로 만족할 만한 특성을 나타내었다.

Claims (9)

  1. X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/Io; I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 5.0, 7.1, 11.1, 13.3, 15.8, 20.2, 20.6, 20.8, 22.2, 22.7, 24.3, 및 27.0의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형 로수바스타틴 칼슘염.
  2. 제1항에 있어서, 수분 함량이 0% 내지 2%인 로수바스타틴 칼슘염.
  3. 1) 로수바스타틴 칼슘염을 알코올 또는 알코올과 물의 혼합용매에 용해 또는 현탁시키는 단계;
    2) 상기 반응 혼합물을 교반하면서 결정화하는 단계; 및
    3) 생성된 결정을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 출발물질인 로수바스타틴 칼슘염이 무정형인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 반응 혼합물을 10℃ 내지 40℃의 온도에서 교반하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 알코올이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
  7. 1) 로수바스타틴 칼슘염을 알코올 또는 알코올과 물의 혼합용매에 용해시키는 단계;
    2) 상기 반응 혼합물을 증발시켜 결정화하는 단계; 및
    3) 생성된 결정을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법.
  8. 제3항 또는 제7항에 있어서, 알코올과 물의 비율이 100:0 (v/v) 내지 80:20 (v/v) 범위인 방법.
  9. 유효성분으로서 제1항에 따른 로수바스타틴 칼슘염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 고지혈증 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2014050874A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 東和薬品株式会社 ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法

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