JP2013543884A - 高純度の医薬品中間体の製法 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される(+)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル]−(3R,5S,6E)−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸の製造において有用な中間体の調製及び薬学上許容されるその塩、前記中間体の新規で、産業上有利な修飾及びその使用に関する。
で表されるロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム(TBA)塩を高純度で製造するための産業上許容される方法に関する。本発明の方法によれば、好適な溶媒中で、3級−ブチルアミンを、式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステル、式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステル又は式(IIc)で表されるロスバスタチン3級−ブチルエステルから選ばれる原料物質と直接反応させることによって、式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩が得られる。発明者らは、特に好適な原料物質が、結晶形の一般式(II)
で表されるロスバスタチンエステルであるとの知見を得た。
で表されるカルシウム塩として開示された。
で表されるロスバスタチンラクトンに転化し、続いて、前記ラクトンをナトリウム塩に転化し、水性媒体中でカルシウムイオン源と反応させ、及び濾過することによって、99.5%を超える純度(HPLCによって測定)を有する非晶質のロスバスタチンカルシウム塩が得られる。それにもかかわらず、ジアステレオマー系不純物の濃度は高い。上記出願に開示された方法を使用する場合、ジアステレオマー系不純物の濃度は、約0.25%以下には低減されない。しかし、このような有効成分は、既知の化学構造を有する不純物に関する限度濃度が、各不純物について0.1%に設定されているため、国際的に許容されたICHガイドラインに適合しない。方法の他の欠点は、アンモニウム塩が、多工程において、更なる中間体を経由して最終生成物に変換されることである。
で表されるロスバスタチン3級−ブチルエステルのケン化が開示されている。国際特許出願公開WO2007/000121号には、水酸化ナトリウムを使用する式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルの加水分解法が開示されている。
へ転化されることが予測され、該化合物は別の精製工程において除去されなければならない。当分野の技術から公知のように、カルボン酸のエステル(アミンの存在下)又はアンモニウム塩は、加熱時、対応するアミドに容易に変換される。このような副反応は、存在する場合、主反応の収率を低減させせることになり、ロスバスタチンTBA生成物からの除去が困難な高融点を有する結晶性の不純物を生成することになる。驚くべきことには、このような副生物が検出可能な量で形成されることがなく、反応収率は90%を越え、いくつかのケースでは、TBA塩の純度が99.9%を越えるとの知見が得られた。生成物の製造は、精製工程なしでも、このように高純度であり、それ自体、非常に驚くべきことである。
装置:BRUKER D8 ADVANCE 粉末回折装置
放射線:CuKα1(λ=1.54060Å)、CuKα2(λ=1.54439Å)
電圧:40kV
アノード電流:30mA
付属品:ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置
検出器:LynxEye
測定:連続θ/θ スキャン:4〜35°2θ
ステップ:0.02°
サンプル:粉砕なし、室温で測定
本発明のより有利な1具体例によれば、ロスバスタチンTBA塩の調製のため、結晶性の式(II)(ここで、Rの意義は上述のとおりである)で表されるロスバスタチンエステルが使用される。最も好ましくは、式(II)で表される高純度の結晶性エステルが使用される。原料物質の純度は、その固相及び形態によって著しく影響されるとの知見を得た。さらに、発明者らは、原料物質の純度が、最終生成物の純度に対して重大な影響を有することも立証している。
a)極性溶媒中、好ましくは炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はN,N−ジメチルホルムアミド中、最も好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却及び任意に室温において24〜168時間混合物を撹拌した後、結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルを単離するか、又は
b)水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水と炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコールとの混合物、又は水とN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物から結晶化し、任意に溶液を室温において24〜72時間撹拌した後、結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルを単離する。
a)極性溶媒中、好ましくは、炭素原子1〜4個を含有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる極性溶媒中、好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し及び任意に室温において24〜168時間混合物を撹拌した後、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
b)水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水及び炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドの混合物から結晶化し、反応混合物を任意に24〜72時間撹拌し、結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
c)炭素原子4〜8個を含有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4〜8個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子3〜6個を含有する飽和の脂肪族ケトン、芳香族炭化水素タイプの溶媒から又は前記溶媒のいずれかと水との混合物から選ばれる溶媒から結晶化し、反応混合物を任意に室温において24〜72時間撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
d)炭素原子4〜8個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4〜8個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル又は炭素原子3〜6個を含有するケトン及び芳香族炭化水素から選ばれる溶媒中に溶解し、飽和の脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加した後、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを結晶化し、結晶を任意に24〜72時間撹拌し、単離する。
ロスバスタチンエチルエステル0.50g(0.98ミリモル)を熱水10cm3に溶解し、25℃に冷却させる。初めに、油状の生成物を分離し、24時間撹拌する間に徐々に結晶化する。生成物を濾取し、水で洗浄する。このようにして、題記化合物0.31g(62%)が得られる。
ロスバスタチンエチルエステル0.50g(0.98ミリモル)を熱い酢酸エチル1cm3に溶解し、撹拌しながら、n−ヘキサン4.5cm3を添加する。混合物を25℃に冷却させ、その間に、生成物が徐々に結晶化する。固状物を濾取し、n−ヘキサンで洗浄し、乾燥する。このようにして、題記化合物0.49g(98%)が得られる。
国際特許出願公開WO2005/042522号に従って調製したロスバスタチンエチルエステル多形体[結晶型Iの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステル]の結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルへの変換
原料物質として使用される式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルを、ヨーロッパ特許第521471号に開示された方法に従って、カラムクロマトグラフィーによる精製後、油状で得た。下記に開示する方法では、濾過した生成物を、圧力100〜150ミリバール、30℃において真空乾燥している。全てのケースにおいて、結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルが得られ、これについての粉末X線ディフラクトグラムを図3に示し、回折シグナルの位置及び相対強度を表2に示している。
Claims (25)
- 結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、式(II)(ここで、Rは、メチル、エチル又は3級−ブチルを表す)で表されるロスバスタチンエステル、好ましくは、結晶型IIの式(IIb)
で表される化合物を水中に懸濁させ、温度10〜50℃、好ましくは25℃において、等モル量の3級−ブチルアミンの水溶液を添加し、任意に、各回0.1〜0.5モル当量、好ましくは0.2当量の3級−ブチルアミンの水溶液を添加することによって、3級−ブチルアミンの添加を、2〜24時間内で、1〜5回繰り返し、72〜96時間後、分離した固状物を溶液から取り出し、このようにして得られた結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩を単離することを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンTBA塩の製法。 - 非晶質の式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、ロスバスタチンTBA塩を、炭素原子1〜4個を有する飽和脂肪族アルコール、好ましくはメタノールに溶解し、溶媒を除去し、固状残渣を、空気中、室温で乾燥することを含んでなる非晶質のロスバスタチンTBA塩の製法。
- 粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、18.651°(±0.2°)2θに最強のX線回折シグナルを有する結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩。
- 粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、15.803及び18.651°(±0.2°)2θに相対強度50%を越えるX線回折シグナルを有する結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩。
- 粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、11.282、15.803、18.651、19.050、19.832及び20.512°(±0.2°)2θに相対強度25%を越えるX線回折シグナルを有する結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩。
- 非晶質のロスバスタチンTBA塩。
- 請求項1〜3のいずれかに従って調製された式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチンカルシウム(2:1)塩の製造における使用。
- 請求項1〜3のいずれかに従って調製された式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチン亜鉛(2:1)塩の製造における使用。
- 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、最強のX線回折シグナル:17.471、18.042及び19.553°(±0.2°)2θを有する結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステル。
- 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度50%を越えるX線回折シグナル:9.371、17.471、18.042、19.553及び21.695°(±0.2°)2θを有する結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステル。
- 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、少なくとも25%の相対強度を持つX線回折シグナル:9.371、17.471、18.042、19.553、21.695、24.365及び26.352°(±0.2°)2θを有する結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステル。
- 結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルを製造する方法であって、該方法は、
a)結晶型I、非結晶性の式(IIa)で表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はN,N−ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、続いて、冷却し、任意に、室温において24〜168時間撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルを単離するか;又は
b)極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコール及び水の混合物から、又はN,N−ジメチルホルムアミド及び水の混合物から、結晶型I、非結晶性の式(IIa)で表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを結晶化させ、室温において24〜72時間混合物を撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルを単離する
ことを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルの製法。 - 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、最強の回折シグナル:17.907及び19.419°(±0.2°、2θ)を有する結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステル。
- 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度50%を越える回折シグナル:9.238、17.313、17.907及び19.419°(±0.2°、2θ)を有する結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンメチルエステル。
- 放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度25%を越える回折シグナル:9.238、9.638、16.354、17.313、17.907、19.419、20.137、21.478、24.112、24.376、24.684及び26.030°(±0.2°、2θ)を有する結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンメチルエステル。
- 結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを製造する方法であって、該方法は、
a)結晶型I、非結晶性の式(IIb)で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは、炭素原子1〜4個を含有する飽和の脂肪族アルコール中、アセトニトリル中、又はN,N−ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し、任意に室温において撹拌した後、結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又は
b)極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、水及び炭素原子1〜4個を有する飽和の脂肪族アルコールの混合物から、水及びアセトニトリルの混合物から、又は水及びN,N−ジメチルホルムアミドの混合物から、結晶型I、非結晶性の式(IIb)で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又は
c)炭素原子4〜8個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4〜8個を有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子3〜6個を有する脂肪族ケトン、又は芳香族炭化水素、又は水とで形成されるその混合物から、結晶型I、非結晶性の式(IIb)で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又は
d)炭素原子4〜8個を有する脂肪族エステル中、炭素原子4〜8個を有する脂肪族又は環状エーテル中、炭素原子3〜6個を有する脂肪族ケトン中、又は芳香族溶媒中に、結晶型I、非結晶性の式(IIb)で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加し、結晶型IIの式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、任意に室温において撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離する
ことを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルの製法。 - 請求項12〜15のいずれかに従って調製された結晶性の式(IIa)で表されるロスバスタチンメチルエステルの、式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の製造における使用。
- 請求項17〜20のいずれかに従って調製された結晶性の式(IIb)で表されるロスバスタチンエチルエステルの、式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の製造における使用。
- 請求項4〜7のいずれかに従って調製された結晶型IIの式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチンTBA塩のX線結晶解析における分析用対照物質としての使用。
- 請求項8による非晶質の式(III)で表されるロスバスタチンTBA塩の、分析テスト、有利には、ロスバスタチンTBA塩の粉末X線結晶解析における分析用対照物質としての使用。
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