CN103709107B - 瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的新晶型及其制备方法。该方法能够通过溶剂结晶或制浆，进而获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型。

Description

瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基嘧啶)-5-基](3R,5S)-二羟基-(E)-6-庚-烯酸]钙盐)，其结构如式Ⅰ所示，是Shionogi公司开发的一种HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗(特别是)高胆固醇症、高脂蛋白血症及动脉硬化症等相关病症。瑞舒伐他汀钙属超级他汀类药物，能比第一代药物更有效的降低LDL-胆固醇和甘油三酯。
式Ⅰ
瑞舒伐他汀及中间体瑞舒伐他汀甲酯存在对映异构体和非对映异构体，其分子在位置3和5具有两个手性中心。其中，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5R)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅱ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅲ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5R)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅳ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅴ所示。这些对映异构体和非对映异构体可用反相HPLC检测。
式Ⅱ
式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ
USRE37，314E中公开的瑞舒伐他汀及中间体的合成方法涉及瑞舒伐他汀重要中间体的合成方法。该方法将瑞舒伐他汀的酮-酯在碳5位还原以获得二醇酯，在该位置的还原是他汀类药物(statins)合成中的标准典型步骤。但是，这一还原步骤会产生非对映异构杂质。
WO2005/040134公开的方法报道是通过内酯化，或者通过将无定形瑞舒伐他汀及中间体转化成结晶型瑞舒伐他汀中间体和随后转化成无定形形式，来减少瑞舒伐他汀中间体的非对应异构体含量。
WO2007/040940公开的方法报道是通过回收瑞舒伐他汀二醇酯，并结晶瑞舒伐他汀酮-酯物，来减少瑞舒伐他汀中间体的非对映异构体的含量，从而提高瑞舒伐他汀中间体的手性纯度。但是从该反应中去除未反应的起始原料存在很大困难。
现有的方法制备的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯均为油状物，无法通过重结晶的方法提纯。
发明内容
有鉴于此，本发明提供瑞舒伐他汀甲酯即(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的新晶型及其制备方法。该方法能够获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本发明中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选，本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.8位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
作为优选，本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.5位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
作为优选，本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.3位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
作为优选，本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.2位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
本发明还提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型用于制备瑞舒伐他汀或其药物可接受盐；上述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
本发明还提供的上述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型向瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀内酯或药物可接受盐的转化的方法，可按照美国公开号2005/080134进行。该转化可由甲酯的碱水解来进行。(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的碱水解可由一个或多个当量的碱金属或碱土金属碱，如NaOH或Ca(OH)2,在诸如以下的有机溶剂中进行水解：四氢呋喃、ACN(乙腈)、(1-4C)醇(MeOH、EtOH、IPA(异丙醇)、丙醇、丁醇等)、(3-8C)酮或(3-8C)酯(丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯)。水解还可由水或者上述溶剂的混合物或者水和上述溶剂的混合物，优选在室温下或者通过加热来进行。
本发明还提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法，包括如下步骤：
步骤1：获得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品；
步骤2：取(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
溶剂为C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物；
上述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
为了利于结晶，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮和水的混合物，MTBE（甲基叔丁基醚），甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK（甲基乙基酮），4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。可以理解，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，所用溶剂不仅限于上述种类，根据结构相近性质相近的原则，可知C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均可作为溶剂起到利于结晶的效果，因此，C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均在本发明的保护范围内。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为4-甲基-2-戊酮和/或MTBE。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，溶剂为甲醇，以g/mL计，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与甲醇的质量体积比为1:1～10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，溶剂为甲醇和水的混合物，其中，甲醇与水的体积比小于6:1。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，溶剂为乙腈和MTBE的混合物，其中，乙腈和MTBE的体积比小于1:10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，溶剂为甲醇和MTBE的混合物，其中，甲醇和MTBE的体积比小于1:10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，步骤2中结晶具体为取第一溶液，加热至50℃以上，冷却。
作为优选，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，冷却温度为-20～40℃。
优选的，冷却温度为-10～30℃。
更优选的，冷却温度为-5～10℃。
本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法中，结晶后，步骤2中分离为过滤。
作为优选，步骤2中过滤为减压过滤。
过滤后收集滤饼，并对滤饼进行干燥，步骤2中干燥为减压干燥或升温干燥。
作为优选，步骤2中干燥为在负压力、40～50℃的条件下干燥。
本发明还提供了由上述制备方法制得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型；其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
本发明还提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：获得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品；
步骤2：在0～40℃下，取(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的溶液悬浮于过量的第二溶剂中制浆，分离、干燥后即得；
第二溶剂选自C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、水。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮和水的混合物，MTBE（甲基叔丁基醚），甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK（甲基乙基酮），4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。可以理解，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，所用溶剂不仅限于上述种类，根据结构相近性质相近的原则，可知C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均可作为溶剂起到利于制浆进而获得晶型的效果，因此，C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均在本发明的保护范围内。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为4-甲基-2-戊酮和/或MTBE。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为甲醇，以g/mL计，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与甲醇的质量体积比为1:1～10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为甲醇和水的混合物，其中，甲醇与水的体积比小于6:1。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为乙腈和MTBE的混合物，其中，乙腈和MTBE的体积比小于1:10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，第二溶剂为甲醇和MTBE的混合物，其中，甲醇和MTBE的体积比小于1:10。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法中，步骤2中分离为过滤。
作为优选，步骤2中过滤为减压过滤。
过滤后收集滤饼，并对滤饼进行干燥。步骤2中干燥为减压干燥或升温干燥。
作为优选，步骤2中干燥的为在负压力、40～50℃的条件下干燥。
本发明还提供了由上述制备方法制得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型；其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。
本发明提供瑞舒伐他汀甲酯即(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯及其制备方法。该方法通过将溶剂能够获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型；通过对溶剂的选择能够获得对映异构杂质小于0.30%，非对映异构杂质小于0.10%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型；通过对溶剂的更优选择能够获得对映异构杂质小于0.10%，非对映异构杂质小于0.10%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型。
附图说明
图1示实施例1中制得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的X射线粉末衍射图；
图2示实施例2中制得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的X射线粉末衍射图；
图3示实施例3中制得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明公开了瑞舒伐他汀甲酯及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的瑞舒伐他汀甲酯及其制备方法中所用试剂均可由市场购得。
本发明通过在Siemans单硅晶体(SSC)晶圆贴片(waftermounts)上安放结晶形式的样品并借助显微载物片将该样品涂布为一薄层来测定X射线粉末衍射光谱。将样品以每分钟30转来旋转(以改进计数统计)，用通过在1.5406埃波长以40kV及40mA操作的一细长聚焦铜管产生的X射线来照射。校准的x射线源通过设置为V20(20毫米径长)的自动可调发散狭缝，而反射放射线直接通过2毫米的抗散射狭缝及0.2毫米的检测狭缝。样品在θ-θ方式中经2至40度2θ角范围内每增加0.02度2θ角接受4秒辐射(连续扫描模式)。运行时间为2小时6分钟40秒。该仪器配有闪烁计数器作为检测仪。用DiffracAT(Socabim)软件通过DECpcLPv433sx个人电脑来警醒控制及获得数据。
本发明不做限定，适宜的温度范围均在本发明的保护范围内。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲苯中结晶
非对映异构体检测方法：
HPLC条件：
色谱柱：AgilentC8（4.5*15mm，5um）
梯度洗脱：A：1ml85%磷酸溶于1000ml水中
B：异丙醇
C：甲醇
具体条件见表1。
表1梯度洗脱条件
流速：0.8ml/min
检测波长λ=242nm
柱温：30℃
样品制备：
取样品适量加90%甲醇制成0.5mg/ml的溶液。进样20μL。
对映异构体检测方法：
色谱柱：CHIRALCELOJ-H(4.6*250mm，5μm)
流动相：（正己烷：乙醇：三氟乙酸）-（80:20:0.1）
Flow：1.0ml/minλ=242nm柱温：30℃
样品配制：取样品适量加流动相制成0.2mg/ml的溶液。进样20μL。
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml甲苯加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.1g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.32％，非对映异构体水平为0.50％。得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图如图1所示，于2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293位置有峰，具体数据见表2。
表2X射线粉末衍射图数据
实施例2：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MEK中结晶
非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20mlMEK加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图如图2所示，于2θ为9.3578、17.4561、18.0215、19.5603、20.2484、21.7248、24.3535、24.8001和26.3673位置有峰，具体数据见表3。
表3X射线粉末衍射图数据
实施例3：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲基叔丁基醚中制浆
非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲基叔丁基醚于室温（30℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图如图2所示，于2θ为9.4629、17.5291、18.1184、19.6408、20.2973、21.7716、24.3955、24.8508和26.4346位置有峰，具体数据见表4。
表4X射线粉末衍射图数据
实施例4：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙腈:甲基叔丁基醚(2:6)中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml乙腈:甲基叔丁基醚(2:6)的混合溶剂加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.5g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.30％，非对映异构体水平为0.52％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例5：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MTBE中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.1%非对映异构体0.7%对映异构体）用50mlMTBE加热全溶后，然后冷却至室温（15℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.5g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.28％，非对映异构体水平为0.45％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例6：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MEK中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20mlMEK加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例7：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙酸乙酯:石油醚(1:1)中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体，0.3%对映异构体）用20ml乙酸乙酯:石油醚(1:1)的混合溶剂加热全溶后，然后冷却至室温（23℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.6g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.13％，非对映异构体水平为0.28％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例8：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从4-甲基-2-戊酮中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体，0.3%对映异构体）用30ml4-甲基-2-戊酮加热全溶后，然后冷却至室温（10℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.8g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.10％，非对映异构体水平为0.20％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例9：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙二醇二甲醚中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用15ml乙二醇二甲醚加热全溶后，然后冷却至室温（40℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.0g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.05％，非对映异构体水平为0.08％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例10：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml甲醇加热全溶后，然后冷却至30℃，再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例11：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MEK中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50mlMEK于室温（40℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例12：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙腈和MTBE的混合物（体积比为1:15）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml乙腈和MTBE的混合物（体积比为1:15）于室温（30℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例13：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和水的混合物（体积比为5:1）中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20ml甲醇和水的混合物（体积比为5:1）加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例14：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和MTBE的混合物（体积比为1:20）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲醇和MTBE的混合物（体积比为1:20）于0℃混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例15：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从丙酮和水的混合物中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml丙酮和水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例16：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙醇和MTBE的混合物中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml，乙醇和MTBE的混合物于室温（20℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例17：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物于室温（25℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例18：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和水的混合物中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20ml甲醇和水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例19：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲苯中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲苯于室温（35℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例20：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙醇和水的混合物中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml乙醇和水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例21：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MTBE和甲苯的混合物中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50mlMTBE和甲苯的混合物于室温（15℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例22：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和MTBE的混合物中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲醇和MTBE的混合物于室温（20℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例23：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙腈和水的混合物中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20ml乙腈和水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（18℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例24：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙酸乙酯和石油醚中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml乙酸乙酯和石油醚于室温（40℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例25：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲苯中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml甲苯加热全溶后，然后冷却至室温（10℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例26：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙醇和MTBE的混合物中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml乙醇和MTBE的混合物于室温（30℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例27：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙腈和MTBE的混合物（体积比为1:25）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml乙腈和MTBE的混合物（体积比为1:25）于室温（20℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例28：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从丙酮和水的混合物中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20ml丙酮和水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（23℃），再放入冰箱中（-15℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例29：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MTBE中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50mlMTBE于5℃混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例30：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml甲醇加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（-8℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例31：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和水的混合物（体积比为1:1）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲醇和MTBE的混合物（体积比为1:1）于室温（28℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例32：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和MTBE的混合物（体积比为1:30）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲醇和MTBE的混合物（体积比为1:30）于室温（32℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例33：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和水的混合物（体积比为2:1）中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20ml甲醇和水的混合物（体积比为2:1）加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例34：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和MTBE的混合物（体积比小于1:10）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲醇和MTBE的混合物（体积比小于1:10）于室温（18℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35％，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例35：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲醇和水的混合物（体积比小于6:1）中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20ml甲醇和水的混合物（体积比小于6:1）加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7.9g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.31％，非对映异构体水平为0.48％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例36：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙腈和MTBE的混合物（体积比小于1:10）中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml乙腈和MTBE的混合物（体积比小于1:10）于室温（20℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35％，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例37：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从乙二醇二甲醚中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与100ml乙二醇二甲醚于室温（23℃）混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例2类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例38：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从MEK中结晶
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯（0.52%非对映异构体0.3%对映异构体）用20mlMEK加热全溶后，然后冷却至室温（15℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到7g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.25％。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例39：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯从甲基叔丁基醚中制浆
将10g(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）与50ml甲基叔丁基醚于10℃混合后搅拌0.5小时，静置1小时后，过滤，滤饼于45℃减压烘干。得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯，收率85%。对映异构体0.35%，非对应异构体0.61%。
得到的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例3类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其特征在于，其由附图1所示X-粉末衍射图表征。
2.根据权利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型用于制备瑞舒伐他汀或其药物可接受盐。
3.根据权利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品；
步骤2：取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与过量的溶剂混合后获得混合溶液，结晶、分离、干燥后即得；
所述溶剂选自如下之一：
1)甲醇，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲醇的质量体积比为1:1～10；
2)甲醇和甲基叔丁基醚，所述甲醇和所述甲基叔丁基醚的体积比小于1:10；
3)乙腈和甲基叔丁基醚，所述乙腈与所述甲基叔丁基醚的体积比小于1:10；
4)乙二醇二甲醚，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述乙二醇二甲醚的质量体积比为1:1.5；
5)4-甲基-2-戊酮，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述4-甲基-2-戊酮的质量体积比为1:3；
5)乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯与所述石油醚的体积比为1:1；
6)MEK，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述MEK的质量体积比为1:2；
7)甲基叔丁基醚，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲基叔丁基醚的质量体积比为1:5；
8)甲苯，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲苯的质量体积比为1:2；
步骤2中所述结晶具体为取所述混合溶液，加热至50℃以上，冷却，冷却温度为-20～40℃。
4.根据权利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品；
步骤2：在0～40℃下，取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的溶液悬浮于过量的第二溶剂中制浆，分离、干燥后即得；
所述第二溶剂选自如下之一：
1)甲醇，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲醇的质量体积比为1:1～10；
2)乙腈和甲基叔丁基醚，所述乙腈和所述甲基叔丁基醚的体积比小于1:10；
3)甲醇和甲基叔丁基醚，所述甲醇和所述甲基叔丁基醚的体积比小于1:10；
4)MEK，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述MEK的质量体积比为1:5或1:2；
5)甲苯，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲苯的质量体积比为1:5或1:2；
6)甲基叔丁基醚，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述甲基叔丁基醚的质量体积比为1:5；
7)乙二醇二甲醚，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯粗品与所述乙二醇二甲醚的质量体积比为1:10。
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