CN104529909B

CN104529909B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法

Info

Publication number: CN104529909B
Application number: CN201410824848.6A
Authority: CN
Inventors: 周忠波; 富利祥; 谢永居; 龚杰; 余翔; 徐军辉
Original assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2014-12-26
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2034-12-26
Also published as: CN104529909A

Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，包括：(1)将制备得到的中间体H3油状物加入酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂组成的混合溶剂中，进行一次打浆，减压蒸出部分混合溶剂；(2)加入醚溶剂，进行二次打浆；(3)加入烷烃溶剂；(4)加入中间体H3晶种；(5)加入醚溶剂，进行三次打浆，固体析出，得到中间体H3的固体产品。本发明的瑞舒伐他汀钙中间体H3的结晶方法，采用混合溶剂逐步进行，保证瑞舒伐他汀钙中间体H3以固体形式顺利析出，纯度较高；同时操作方法简单，重复性好，适于工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是由日本大阪Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药，1998年4月转让给英国的Zeneca公司(即现在的Astra Zeneca阿斯利康)，并于2001年就其一日一次给药治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症在欧、美同时提出新药申请，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8月获得美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。瑞舒伐他汀钙具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙的结构式如式I所示：

美国专利USRE37314报道了瑞舒伐他汀钙可通过中间体H1(式II)脱保护制备中间体H2(式III)，然后中间体H2进行羰基不对称还原生成手性二醇中间体H3(式IV)后进一步水解、成盐进行制备。

按照专利EP0521471及其改进技术，用(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯还原得到的瑞舒伐他汀甲酯(式IV)为油状物，难以直接重结晶。专利文献WO2009143776A指出几乎所有的瑞舒伐他汀酯均能够结晶，但是瑞舒伐他汀甲酯最难结晶，纯度低于80％几乎不能结晶得到固体，纯度低于95％结晶相对较慢，纯度很高则可以在多种溶剂中结晶，但是该文并没有公开具体的结晶方法，且其他文献中也没有瑞舒伐他汀甲酯结晶的报道。

然而，一方面，由于中间体H3的纯度可能影响最终产品钙盐的质量，而经过析晶得到的中间体H3纯度高，有利于最终产品的质量控制，因而获得固体中间体H3对提升产品的质量非常有利。另外，中间体H3目前也可以作为产品销售，当作为产品销售时，该中间体一般以固体形式保存。目前如何寻找一种简单的结晶方法，得到中间体H3的固体产品，成为很多药企需要解决的首要问题。

另外，经过很多实验研究，采用现有的单一溶剂例如乙醚等难以结晶得到中间体H3的固体产品，同时重复性非常差，无法实现工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体H3的结晶方法。

本发明中，中间体H3的合成过程可以参考现有的文献，例如可通过中间体H2在低温下，由NaBH₄和二乙基甲氧基硼烷还原得到。

其中，中间体H3的结构如下式IV所示：

一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，包括以下步骤：

(1)将制备得到的中间体H3油状物加入酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂组成的混合溶剂中，进行一次打浆，减压蒸出部分混合溶剂；

(2)加入醚溶剂，进行二次打浆；

(3)加入烷烃溶剂；

(4)加入中间体H3晶种；

(5)加入醚溶剂，进行三次打浆，固体析出，得到中间体H3的固体产品。

本发明中，在没有特殊说明时，均是在室温下进行。

本发明中，所述的酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种，优选的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种。本发明中酯类溶剂对中间体H3具有较好的溶解性，作为良溶剂对反应体系进行调整。

本发明中，所述的烷烃溶剂包括环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷中的一种或多种，优选的烷烃溶剂为环己烷、正己烷中一种或两种。

本发明中，所述醚溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种，优选的醚类溶剂为乙醚、异丙醚中的一种或两种。

本发明中，所述的烷烃溶剂、醚溶剂等对中间体H3的溶解性不好，作为不良溶剂，用于调整结晶体系溶剂的极性环境。

步骤(1)中，作为优选的组合，所述酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂优选为乙酸乙酯、环己烷和乙醚，或者乙酸甲酯、正己烷、异丙醚。

本发明中步骤(1)-步骤(5)中所述的酯溶剂、烷烃溶剂、醚溶剂可以相同，也可以相互独立，互不相同。作为优选，步骤(1)-步骤(5)中提到的烷烃溶剂均是采用同一种烷烃溶剂，所述醚溶剂均是采用同一种醚溶剂。

步骤(1)中，所述混合溶液中，所述的酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂的体积比为1:2-5:3-10，进一步优选为1:2-3:3-5，更进一步优选为1:2:3。该步骤中，加入的混合溶剂的总体积一般根据中间体H3油状物的量确定，作为优选，加入的混合溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为1-2:1ml/g。

步骤(1)中，一次打浆的时间一般为5-10分钟，一般在室温下进行。蒸出混合溶剂的质量为原始添加混合溶剂质量的95-99％。经过该步骤处理，将中间体H3的纯化合物体系转变为中间体H3与混合溶剂之间混合的体系，减压蒸出混合溶剂质量95-99％的溶剂，一方面保证后续结晶的总收率，另一方面保证残留的混合溶剂将中间体H3分子间初步打散，保证后续中间体H3析晶的可能性。作为进一步优选，该步骤中，减压蒸出95-98％的溶剂。

步骤(2)中，加入醚溶剂的体积一般需要根据中间体H3油状物的质量确定，加入的醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.3-0.8ml/g。该步骤以及后续步骤(3)-步骤(5)中，为保证中间体H3充分分散，进而以固体析出，作为优选，体系的搅拌速度为400-800rpm。

步骤(3)中，加入烷烃溶剂的体积一般也根据中间体H3油状物的量确定。作为优选，加入的烷烃溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.05-0.2ml/g。进一步优选为0.1-0.2ml/g。该步骤中，所述的烷烃溶剂采用滴加的方式加入，同时配合高速搅拌，避免由于烷烃溶剂加入过快导致的体系中溶剂极性变化较大，导致中间体H3发生抱团现象，保证中间体H3与结晶溶剂均匀分散接触，避免中间体H3油状物直接与溶剂产生分相，保证后续固体的顺利析出。滴加时间优选为2-5分钟。

步骤(4)中，加入的晶种质量一般不少于中间体H3油状物质量的0.1％。

步骤(5)中，加入醚溶剂的量需要根据中间体H3油状物质量确定，作为优选，加入醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.5-3ml/g。进一步优选为1:1ml/g。该步骤中，加入醚溶剂也是采用滴加的方式加入，也是出于与步骤(3)同样的考虑，避免中间体H3油状物发生抱团。该步骤中，滴加时间一般为5-15分钟。加入完成后，需要搅拌10-30小时，以保证固体有充分的时间析晶，同时保证足够多的固体产物析出。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明的瑞舒伐他汀钙中间体H3的结晶方法，采用混合溶剂逐步进行，保证瑞舒伐他汀钙中间体H3以固体形式顺利析出，纯度较高；同时操作方法简单，重复性好，适于工业化生产。采用该方法，企业可以得到晶型良好的瑞舒伐他汀钙中间体H3固体产品，可直接用于产品销售，为企业进一步增加了产品效益。

附图说明

图1为实施例1制备得到的瑞舒伐他汀钙中间体H3固体产品的HPLC图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对发明作进一步说明。

实施例1：

于500ml瓶中加入12g中间体H2，THF/MeOH(5/1)，氮气保护下降温至-78℃左右，约2小时滴完二乙基甲氧基硼烷，保温反应1小时。加入NaBH₄，-78℃左右保温反应1小时。HPLC检测反应完全，升温至10℃左右缓慢滴加冰醋酸淬灭反应，搅拌10min后，40℃以下减压蒸干。加入甲基叔丁基醚和水搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至中性，静置分层，有机相再用水洗涤一次，有机相减压浓缩干，得到约13g的未纯化的中间体H3油状物(纯度约为97％)。

上述制备方法中，中间体H2的结构如下式III所示：

中间体H3的结构如下式IV所示：

取未纯化的中间体H3油状物5g，加入1ml乙酸乙酯、2ml环己烷和3ml乙醚室温打浆5分钟，减压浓缩干(残留溶剂质量为原始加入混合溶剂质量的5％)，先加入2ml乙醚打浆至混合均匀，搅拌速度为400rpm，慢慢滴加共0.5ml的环己烷约3分钟，搅拌均匀后加入约20mg的H3晶种，随后滴加入共5ml乙醚(慢慢滴加，约十分钟)，室温打浆15个小时。瓶中混合物由粘稠溶液先变乳化或浑浊，在晶种加入一段时间以后，出现较多淡黄色的细小颗粒，随打浆时间延长，小颗粒逐渐增多，过滤得瑞舒伐他汀钙中间体H3的固体产品4.1g，产品经HPLC检测纯度>99％(HPLC结果见附图1)。

实施例2：

采用同实施例1的纯化的中间体H3油状物。

取未纯化的中间体H3油状物5g，加入1ml乙酸甲酯、2ml正己烷和3ml异丙醚室温打浆10分钟，减压浓缩干(残留溶剂质量为原始加入混合溶剂质量的3％)，先加入2ml异丙醚打浆至混合均匀，搅拌速度为500rpm，慢慢滴加共0.5ml的正己烷约4分钟，搅拌均匀后加入约20mg的H3晶种，随后滴加入共5ml异丙醚(慢慢滴加，约十分钟)，室温打浆20个小时。瓶中混合物由粘稠溶液先变乳化或浑浊，在晶种加入一段时间以后，出现较多淡黄色的细小颗粒，随打浆时间延长，小颗粒逐渐增多，过滤得瑞舒伐他汀钙中间体H3的固体产品4.4g，产品经HPLC检测纯度>99％。

实施例部分采用的瑞舒伐他汀钙中间体H3油状物、以及得到的瑞舒伐他汀钙中间体H3的固体产品的核磁数据与现有文献检测数据基本一致(瑞舒伐他汀钙合成工艺研究.蔡伟.北京化工大学硕士学位论文.2006.)

对比例

申请人进行如下对比试验：

1、直接采用乙醚结晶：直接将乙醚替代实施例1中乙酸乙酯、环己烷，乙醚不变，其余按照实施例1的方法，始终未见固体出现。

2、采用乙醚+乙酸乙酯结晶：将实施例中的环己烷替换为乙醚，乙醚不变，其余按照实施例1的方法，实验重复五次，仅有一次能够析出少量固体，采用乙酸乙酯和乙醚为反应溶剂，实验重复性不佳。

3、采用实施例1的方法，不同之处在于0.5ml的环己烷、5ml乙醚均采用一次性加入，发现体系中中间体H3油状物发生抱团现象，两相分离，后续条件同实施例1，始终无固体析出。

4、采用实施例1的方法，不同之处在于搅拌速度始终为150rmp，发现体系中中间体H3油状物发生抱团现象，两相分离，后续条件同实施例1，始终无固体析出。

由上述分析可知，溶剂体系、加料方式、搅拌速度等是瑞舒伐他汀钙中间体H3固体的析出的关键影响因素。本发明将上述各因素相结合，简单实现瑞舒伐他汀钙中间体H3固体的析出。

Claims

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将制备得到的中间体H3油状物加入酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂组成的混合溶剂中，进行一次打浆，去除部分混合溶剂；

(2)加入醚溶剂，进行二次打浆；

(3)采用滴加的方式加入烷烃溶剂；

(4)加入中间体H3的晶种；

(5)采用滴加的方式加入醚溶剂，进行三次打浆，固体析出，得到中间体H3的固体产品；

所述中间体H3的结构如下式IV所示：

所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述烷烃溶剂包括环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷中的一种或多种；所述醚溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种；

步骤(2)-步骤(5)中，体系的搅拌速度为400-800rpm。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合溶液中，所述酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂的体积比为1:2-5:3-10。

3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，加入的混合溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为1-2:1ml/g。

4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤(2)中，加入的醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.3-0.8ml/g。

5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤(3)中，加入的烷烃溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.05-0.2ml/g。

6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤(5)中，加入醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0.5-3ml/g。