CN107698518A - 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法 Download PDF

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法,属于药物化学技术领域。本发明差向异构体杂质Ⅰ的制备方法：以(‑)‑(3S)‑7‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨基)]嘧啶‑5‑基]‑3‑羟基‑5‑氧代‑(6E)‑庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）为起始物料，经过还原、水解以及成钙盐，得到目标化合物。本发明路线步骤少、选择性好、操作简单、产率高，所制备的样品纯度大于98%，可作为对照品使用。

Description

一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙为日本盐野义研发的一种降脂药物。该产品优于已上市的其它他汀类药物， 耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。
瑞舒伐他汀钙主要有如下三种合成方法：
方法一、专利USRE37314首次公开了瑞舒伐他汀钙的结构及其制备方法，该方法主要是通过将母核做成醛，将侧链做成膦盐，然后经缩合、脱保护、还原、碱水解、成钙盐制备瑞舒伐他汀钙。其关键的合成方法如下：
方法二、专利CN1340052改进了原研专利的合成方法，该方法是通过将母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，然后经缩合、脱保护、碱水解、并成钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:
方法三、专利WO2005054207用三苯膦作为配体制备母核，再与侧链醛缩合、脱保护、碱水解、成铵盐、并转钙盐得到目标产物。其合成步骤如下:
以上三种合成方法，使用的手性侧链会引入差向异构体杂质，且中间体在酸性条件脱保护时羟基可能会发生构型翻转，以及手性诱导还原的不彻底，均可能会生成差向异构体杂质。其结构式如下：
而该杂质的合成方法没有文献报道。
根据方法三的合成方法，我们使用磷盐母核与侧链醛的差向异构体，试图制备瑞舒伐他汀钙的差向异构体时，缩合反应一步发生严重的消旋反应，很难得到较纯的差向异构体。
鉴于瑞舒伐他汀钙的差向异构体杂质对控制瑞舒伐他汀钙原料及其制剂的质量控制意义重大，而目前没有有效的方法合成较纯的该类杂质，开发出一种能够获得高纯度对照品的制备方法十分必要。
发明内容
本发明旨在提供一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法。本发明所述制备方法通过以下方案来实现：
差向异构体杂质Ⅰ的制备方法：以(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）为起始物料，经过还原、水解以及成钙盐，得到目标化合物。其制备方法包括以下步骤：
步骤1.以(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）为起始原料，通过还原得到式Ⅲ化合物。
本步骤中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧硼氢化铵之一，优选四甲基三乙酰氧硼氢化铵。反应溶剂选自乙酸、乙腈/乙酸等，若选用乙腈/乙酸溶剂，合适的体积比在1:1 ~ 4:1范围。
本步骤优选的技术方案是，乙腈/乙酸的体积比为3:1。
本步骤反应温度为-80 ~ 25℃范围，最佳反应温度为-40 ℃。
步骤2.将式Ⅲ化合物在碱性条件下水解，然后成钙盐，得到式Ⅰ目标产物。
本步骤中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠。
本步骤反应温度为0 ~ 25 ℃范围，优选反应温度为15 ℃。
本步骤成钙盐选用氯化钙、醋酸钙等，优选氯化钙。
具体反应路线如下：
本发明的有益效果是：以(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）为起始物料，只需三步即可得到所需的差向异构体，总收率达到64.5%。其中，手性诱导还原一步，使用四甲基三乙酰氧硼氢化铵作为还原剂，高选择性高收率的得到了中间体Ⅲ。然后经过水解以及成钙盐，最终得到目标产物。该路线步骤少、选择性好、操作简单、产率高，所制备的样品纯度大于98%，可作为对照品使用。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施例1：(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯（Ⅲ）的制备
向50mL单口瓶中加入4.2 g四甲基三乙酰氧硼氢化铵、9 mL乙腈和9 mL乙酸。室温下搅拌0.5小时后，反应液降温至-40 ℃。向反应瓶中缓慢滴加(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（1.07 g）的乙腈（3 mL）溶液，并在该温度下继续搅拌24小时。TLC板检测反应完毕，将反应液缓慢滴加至50 mL 饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取（50 mL × 3）。合并后的有机相经干燥、浓缩、硅胶柱层析纯化后得白色固体0.92 g， HPLC检测纯度为99.1%，产率86%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 – 7.64 (m, 2H), 7.11 – 7.07 (m, 2H), 6.69(dd, J = 16.1, 1.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 16.1, 4.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.47 (m,1H), 4.10 – 4.06 (m, 1H), 3.69 – 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H),3.41 – 3.34 (m, 1H), 2.41 – 2.37 (m, 1H), 2.33 – 2.30 (m, 1H), 1.72 – 1.67(m, 1H), 1.51 – 1.47 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 – 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J =5.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
实施例2：(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯（Ⅲ）的制备
向50mL单口瓶中加入0.3 g硼氢化钠、4.5 mL乙腈和4.5 mL乙酸。室温下搅拌0.5小时后，反应液降温至-40 ℃。向反应瓶中缓慢滴加(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（0.54 g）的乙腈（1.5 mL）溶液，并在该温度下继续搅拌4小时。TLC板检测反应完毕，将反应液缓慢滴加至25 mL 饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取（25 mL × 3）。合并后的有机相经干燥、浓缩、硅胶柱层析纯化后得白色固体0.2 g， HPLC检测纯度为98.7%，产率37%。
实施例3：(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯（Ⅲ）的制备
向50mL单口瓶中加入3.2 g四甲基三乙酰氧硼氢化铵和15 mL乙酸。25 ℃搅拌0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（0.8 g ）的乙酸（5 mL）溶液，并在该温度下继续搅拌2小时。TLC板检测反应完毕，将反应液缓慢滴加至150 mL 饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取（100 mL × 3）。合并后的有机相经干燥、浓缩、硅胶柱层析纯化后得白色固体0.59 g， HPLC检测纯度为99.0%，产率74%。
实施例4：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（Ⅰ）的制备
向50mL单口瓶中加入1.0 g (6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯，10 mL乙醇和10 mL纯化水， 搅拌降温至15 ℃。向反应瓶中缓慢滴加1 M的氢氧化钠溶液（2 mL），并在该温度下继续搅拌2小时。TLC板检测反应完全，向反应瓶中缓慢滴加0.4 M的氯化钙水溶液（2.5 mL），继续搅拌1小时后，过滤得淡黄色固体0.7 g， HPLC检测纯度为98.3%，产率75%。1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ 7.72 – 7.69 (m, 2H), 7.28 – 7.24 (m, 2H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H),5.95 – 5.45 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 1H), 5.25 – 4.75 (m, 1H),4.31 – 4.20 (m, 1H), 4.03 – 3.88 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.42 –3.38 (m, 2H), 2.15 – 2.08 (m, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 1.37 – 1.25 (m, 1H),1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例5：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（Ⅰ）的制备
向50mL单口瓶中加入0.5 g (6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯，5 mL乙醇和5 mL纯化水， 搅拌降温至15 ℃。向反应瓶中缓慢滴加1 M的氢氧化钠溶液（1 mL），并在该温度下继续搅拌2小时。TLC板检测反应完全，向反应瓶中缓慢滴加0.4 M的乙酸钙水溶液（1.3 mL），继续搅拌1小时后，过滤得淡黄色固体0.31 g， HPLC检测纯度为98.4%，产率66.4%。
实施例6：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（Ⅰ）的制备
向50mL单口瓶中加入0.4 g (6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯，4 mL乙醇和4 mL纯化水， 搅拌降温至15 ℃。向反应瓶中缓慢滴加1 M的氢氧化钾溶液（0.8 mL），并在该温度下继续搅拌2小时。TLC板检测反应完全，向反应瓶中缓慢滴加0.4 M的乙酸钙水溶液（1 mL），继续搅拌1小时后，过滤得淡黄色固体0.27 g， HPLC检测纯度为98.1%，产率71.4%。

Claims (10)

1.一种差向异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ所示(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯为起始物料，经过还原、水解以及成钙盐，得到目标化合物，具体包括以下步骤：
步骤1.以(-)-(3S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)]嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）为起始原料，通过还原得到式Ⅲ化合物；
步骤2.将式Ⅲ化合物在碱性条件下水解，然后成钙盐，得到式Ⅰ目标产物，所述碱性条件由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一控制；
。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所用还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧硼氢化铵之一。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所用还原剂选自四甲基三乙酰氧硼氢化铵。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应溶剂选自乙酸、乙腈与乙酸的混合溶剂之一。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应溶剂选自乙腈与乙酸的混合溶剂，乙腈与乙酸的体积比为1:1 ~ 4:1。
6.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应溶剂选自乙腈与乙酸的混合溶剂，乙腈与乙酸的体积比为3:1。
7.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度控制在-80℃ ~ 25℃范围。
8.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度控制在-40 ℃。
9.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2 反应温度控制在0 ~ 25 ℃范围。
10.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2反应温度控制在15 ℃。
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