CN107382875B - 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明路线短，手性碳无需从侧链源头引入，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。

Description

一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，具体为一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，是一种心血管药，最早由日本盐野义公司研制开发，1998年4月转让给英国阿斯利康公司，2003年8月被美国FDA批准上市，商品名为Crestor。该药物极有较强的HMG-COA还原酶抑制活性，优于已上市的其他他汀类药物，耐受性和安全性更好，是迄今为止的最强效的降脂药物，其结构式如下：
Figure GDA0002364378580000011
化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸，产生于瑞舒伐他汀钙的制备过程中，其与钙盐反应生成相应的钙盐，即为瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质(EP，杂质B，RRT＝1.1)，对于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控、杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用不要的手段降低杂质含量，从而提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
传统的合成(3R,5R)手性异构体杂质的方法需要先合成(3R,5R)手性侧链，再与主环缩合，经一些列化学反应得到目标化合物。发明人也曾做了这方面的尝试，首先由化合物1经还原、拆分、上保护、乙酰化、醇解、氧化步骤合成手性侧链化合物7，再参考专利CN1307187的方法由化合物7与化合8发生Witting反应缩合后脱保护、水解等步骤合成杂质B((3R,5R)手性异构体)，具体合成路线如下：
Figure GDA0002364378580000021
上述整个合成路线共10步反应，从化合物1到化合物7的总收率不到10％，化合物7与8发生反应时同时会产生烯的顺式异构体，反应复杂，难以纯化，最终无法成功制备。
经Scifinder、Reaxys等专业数据库检索，除专利WO2015/071861在实施例4中提到用生物酶的方法合成瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质B外，截至目前，尚未发现有关人员关于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙，即(3R,5R)手性异构体杂质化学合成方法的报道，因此开发一种新的杂质B的合成方法尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法，该方法合成路线短，手性碳无需从侧链源头引入，整个过程一锅完成，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II，然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化，得到下式化合物III；
Figure GDA0002364378580000031
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应，得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV；
Figure GDA0002364378580000032
(3)向化合物IV的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液于0～15℃下进行水解反应，完毕后加入萃取液萃取分层，所得水层为(3R,5S)构型化合物VI，弃去，所述有机层为(3R,5R)构型化合物V，备用；
Figure GDA0002364378580000033
(4)向化合物V的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液进行于40～55℃下二次水解反应，完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物，即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质，
Figure GDA0002364378580000041
在上述方案中，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈，稀盐酸浓度为0.03～0.07M，盐酸用量为0.05～0.5mol％。
作为优选，步骤(1)中脱保护反应温度为30～45℃，反应时间为1～4小时。
优选地，步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20～22:1，氧化发反应的温度为30～40℃。
优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为无水甲醇，硼氢化钠的加入环境为-5～0℃，还原反应的温度为15～30℃。
优选地，步骤(3)及(4)中水解反应所采用的有机溶剂为乙腈或乙醇。
优选地，步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8～9再加入萃取液进行萃取。
优选地，步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
优选地，步骤(3)中水解反应时间为2～3小时，步骤(4)中水解反应时间为6～7小时。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种全新的瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法，在该过程中，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C-3和C-5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C-3和C-5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明的合成方法路线短，手性碳无需从侧链源头引入，整个过程一锅完成，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的化合物III的ESI-MS图；
图2为本发明实施例1得到的目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的ESI-MS图；
图3为本发明实施例1中目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的HPLC图谱；
图4为本发明实施例1中(3R,5R)手性异构体杂质与瑞舒伐他汀钙混合的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤：
(1)将20g化合物I加到500mL三口反应瓶中，加入220mL乙腈搅拌溶解，滴加60mL0.05M盐酸，滴完后反应液保温于35～40℃反应3小时至原料消失(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝6:1)，用5％碳酸氢钠溶液调pH值至中性，减压蒸馏除去乙腈，加入二氯甲烷萃取2次(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得滤液转移至500mL三口反应烧瓶，加入60g二氧化锰，回流反应20小时，反应结束后，过滤，得滤液，减压蒸馏，浓缩干，得到17.6g浅黄色油状物，即为化合物III，直接投入下一步反应；化合物III的收率95.2％，如图1所示，ESI-MS：m/z536；
(2)将化合物III加入500mL三口反应烧瓶中，加入200mL无水甲醇，搅拌溶解，冷却到0℃，加入2.5g硼氢化钠，于20～25℃反应2小时，TLC检测反应完全后，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭，减压蒸除甲醇，加入150mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到16g化合物IV，收率为90％；
(3)取10g化合物IV加入250mL反应烧瓶中，加入100mL乙腈，冷却至0～5℃，滴加33mL 1.0M氢氧化钠溶液，滴完后于5～10℃反应2小时，反应液pH调至8.5～9.0，加入50mL乙酸乙酯萃取分层，水层为化合物VI，弃去，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得5.3g油状物，即为化合物V；
(4)将化合物V加入50mL乙醇中，搅拌溶清，再加入29mL 1.0M氢氧化钠溶液，于45～50℃反应至完全(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，冷却，加盐酸调pH至8～9，滴加氯化钙溶液，有晶体析出，搅拌1小时，过滤，水洗，得白色固体，45℃真空干燥过夜，得到3.7白色粉末状固体，即为目标产物，如图2所示，ESI-MS：m/z 482。本实施例瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质收率为75％。如图3所示，目标产物用EP方法检测，RT＝25.9min，纯度为98.8％。如图4所示，所得目标产物与瑞舒伐他汀钙混合样品用EP方法检测得HPLC图中，RRT＝1.1，与EP结果相符(瑞舒伐他汀钙RT＝23.4，目标产物RT＝25.9)。
实施例2：
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤：
(1)于50mL圆底烧瓶中加入2g化合物I，加入20mL乙腈搅拌溶解，滴加10mL0.05M盐酸，滴完后反应液保温于室温反应，反应过程用TLC监控，(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝6:1)；反应完全后调反应液pH至中性，减压蒸馏除去乙醇，加入二氯甲烷萃取2次(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得滤液转移至100mL三口反应烧瓶，加入10g二氧化锰，回流搅拌至反应完全，反应结束后，过滤，得滤液，减压蒸馏，浓缩干，得到的浅黄色油状物，即为化合物III，直接投入下一步反应；
(2)将得到的化合物III用20mL无水甲醇溶解，冷却到0℃，加入硼氢化钠，于20～25℃反应至完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液萃灭，减压蒸除甲醇，加入30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物IV；
(3)取化合物IV加入50mL反应烧瓶中，加入20mL乙醇，冷却至0～5℃，滴加6mL1.0M氢氧化钠溶液，滴完后于5～10℃反应2小时，然后调反应液pH至8～9，加入15mL乙酸乙酯萃取分层，水层为化合物VI，弃去，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得0.5g油状物，经短硅胶柱纯化，用石油醚与乙酸乙酯体积比6:1为洗脱剂，得到约0.42g化合物V；
(4)将化合物V加入5mL乙醇中，搅拌溶清，再加入10mL1.0M氢氧化钠溶液，于45～50℃反应至完全(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，冷却，加盐酸调pH至8～9，滴加醋酸钙溶液，有晶体析出，搅拌1小时，离心，得白色固体，45℃真空干燥过夜，得到0.3g白色粉末状固体，即为目标产物。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II，然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化，得到下式化合物III；该步骤的有机溶剂为乙腈；
Figure FDA0002405462830000011
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应，得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV；该步骤的有机溶剂为无水甲醇；
Figure FDA0002405462830000012
(3)向化合物IV的乙腈或乙醇溶液中加入氢氧化钠溶液于0～15℃下进行水解反应2～3小时，完毕后加入萃取液乙酸乙酯萃取分层，所得水层为(3R,5S)构型化合物VI，弃去，所述有机层为(3R,5R)构型化合物V，备用；
Figure FDA0002405462830000013
(4)向化合物V的乙腈或乙醇溶液中加入氢氧化钠溶液进行于40～55℃下二次水解反应6～7小时，完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物，即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质，
Figure FDA0002405462830000021
。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中稀盐酸浓度为0.03～0.07M，盐酸用量为0.05～0.5mol％。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中脱保护反应温度为30～45℃，反应时间为1～4小时。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20～22:1，氧化发反应的温度为30～40℃。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述硼氢化钠的加入环境为-5～0℃，还原反应的温度为15～30℃。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8～9再加入萃取液进行萃取。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
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