JP2013544258A - ロスバスタチン塩の製法 - Google Patents
ロスバスタチン塩の製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013544258A JP2013544258A JP2013540446A JP2013540446A JP2013544258A JP 2013544258 A JP2013544258 A JP 2013544258A JP 2013540446 A JP2013540446 A JP 2013540446A JP 2013540446 A JP2013540446 A JP 2013540446A JP 2013544258 A JP2013544258 A JP 2013544258A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- formula
- water
- salt
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical class CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 methanesulfonyl-methylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 165
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 24
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 0 CC(C)C([C@]1C=C[C@](C[C@](C[*-])O)O)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC1c(cc1)ccc1F Chemical compound CC(C)C([C@]1C=C[C@](C[C@](C[*-])O)O)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC1c(cc1)ccc1F 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N ethyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-M rosuvastatin(1-) Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-M 0.000 description 3
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical class COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 2
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O isopropylaminium Chemical compound CC(C)[NH3+] JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- SUTPUCLJAVPJRS-NDZBKKTDSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 SUTPUCLJAVPJRS-NDZBKKTDSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NCLJVMPNBONZSW-UNXVUYOMSA-N CC(C)c1nc(N(C)S(C)(=O)=O)nc(C(CC2)=CC=C2F)c1/C=C/[C@H](CC(CC([NH-])=N)O)O Chemical compound CC(C)c1nc(N(C)S(C)(=O)=O)nc(C(CC2)=CC=C2F)c1/C=C/[C@H](CC(CC([NH-])=N)O)O NCLJVMPNBONZSW-UNXVUYOMSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSOPXHRAHXSFM-MRVPVSSYSA-N [(1s)-1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical class NC[C@@]1(C)CC=CC=C1 HYSOPXHRAHXSFM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940118149 zinc sulfate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen sulfate;hydroxide Chemical compound O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
で表される化合物(+)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(メタンスルホニル−メチルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−(3R,5S,6E)−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸は、国際一般的名称ロスバスタチンとして知られた薬学上活性は成分である。ロスバスタチンは、肝臓における2−ヒドロキシ−2−メチル−グルタリルコエンザイムAリダクターゼを阻害し、このようにして、コレステロールの生合成の速度及び血漿中のコレステロール濃度を低減することによって、その薬理活性を発揮する。式(I)で表されるロスバスタチンは、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症のような脂質代謝の疾患の治療に使用される。
で表されるカルシウム塩を含む特定の薬学上許容される塩と一緒に開示された。
で表される有機アンモニウムカチオンにて形成されたロスバスタチン塩を使用する。この出願は、ピロリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウム、アダマンチルアンモニウム、N,N−ジシクロヘキシルアンモニウム、N−メチル−シクロヘキシルアンモニウム、3級−オクチルアンモニウム塩のようないくつかのロスバスタチンアンモニウム塩を開示し、特許請求している。このようなアンモニウム塩は、ロスバスタチンエステル又は式(VII)
で表されるロスバスタチンラクトンを原料として、前記化合物を、水溶液中又は水及びテトラヒドロフランの混合物中で、対応するアミンと反応させることによって調製される。式(IIa)
で表されるロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム(TBA)塩を含むいくつかの有機アンモニウム塩の調製が実施例に開示されている。しかし、ロスバスタチンTBA塩の物理的−化学的データ又は分析データは開示されていない。上記出願に開示された方法によれば、式(IIa)で表されるロスバスタチンTBA塩は、式(IV)で表されるロスバスタチンカルシウム塩の調製用の原料として直接使用される。
で表されるロスバスタチンケタール3級−ブチルエステルを、酸性加水分解、続いてアルカリ性加水分解に供し、このようにして得られた式(VI)
で表されるロスバスタチンナトリウム塩を式(I)で表されるロスバスタチンに変換し、ロスバスタチンを対応するアミンと反応させることによって調製される。
(ここで、R4はメチルであり、R5は水素である)に相当するロスバスタチンメチルアミドを、水性テトラヒドロフラン溶液中、温度60℃において、無機塩基(水酸化リチウム)にて17時間加水分解する。
で表されるロスバスタチン3級−ブチルエステル又はロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム塩を原料として、初めに、いずれかの原料を、式(VI)で表されるロスバスタチンナトリウム塩に変換することによる、式(V)で表されるロスバスタチン亜鉛(2:1)塩の調製に関する。
で表されるロスバスタチンn−ブチルアンモニウム(NBA)塩が含まれるとの知見を得た。
(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアミドを、一般式(X)
(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素である)で表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式(II)(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素である)で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式でロスバスタチンカルシウム塩に転化することを含んでなる。
(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアミドを、一般式(X)
(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素である)で表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式(II)(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素である)で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式で、ロスバスタチン亜鉛塩に転化することを含んでなる。
方法A:800cm3のオートクレーブに、ロスバスタチンn−ブチルアミド16.1g(0.03モル)、水644cm3及び3級−ブチルアミン43.9g(63.3cm3;0.60モル)を充填した。反応混合物を120℃において24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を、3級−ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物(2:5、v/v)中において撹拌し、結晶を濾取した。ロスバスタチンTBA塩16.2g(99%)が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル/2−プロパノール(8.6:1、v/v)混合物中において沸騰させ、続いて、さらに室温において撹拌し、濾過し、洗浄し及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中で沸騰させ、沸騰している混合物に2−プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。収量:99.5%を越える純度(高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定)を有するロスバスタチンTBA塩10.9g(66%)。
装置:BRUKER D8 ADVANCE 粉末回折装置
放射線:CuKα1(λ=1.54060Å)、CuKα2(λ=1.54439Å)
電圧:40kV
アノード電流:30mA
付属品:ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置
検出器:LynxEye
測定:連続θ/θ スキャン:4〜35 2θ
ステップサイズ:0.02°
サンプル:非処理(粉砕なし)、室温で測定
方法A:容積50cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンN,N−ジメチルアミド0.89g(1.75ミリモル)、水35.6cm3及び3級−ブチルアミン2.56g(3.7cm3;3.5ミリモル)を充填した。反応混合物を120℃において16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、反応混合物を少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、3級−ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物(2:5v/v、4cm3)中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンTBA塩0.87g(90%)が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル/2−プロパノールから再結晶させた。収量:99.5%を越える純度(HPLCによって測定)を有するロスバスタチンTBA塩0.58g(60%)。
容積50cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンピロリジニルアミド0.88g(1.65ミリモル)、水35.2cm3及び3級−ブチルアミン2.41g(3.5cm3;3.3ミリモル)を充填した。混合物を120℃において16時間撹拌し、室温に冷却し、少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル−ヘキサン混合物(1:1、v/v)中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして得られた生成物をアセトニトリル/2−プロパノール(2:1、v/v)から再結晶させた。収量:99.5%を越える純度(HPLCによって測定)を有するロスバスタチンTBA塩0.55g(60%)。
800cm3のオートクレーブに、ロスバスタチンn−ブチルアミド16.1g(0.03モル)、水644cm3及びn−ブチルアミン43.9g(63.3cm3;0.60モル)を充填した。反応混合物を120℃において24時間撹拌し、冷却し、室温において2−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で沸騰させ、撹拌しながら、室温に冷却した。結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンNBA塩14.8g(89%)が得られた。粗製の塩を、室温において、酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして乾燥した生成物を酢酸エチル中で沸騰させ、その後、室温において、同じ溶媒中で撹拌し、濾過し、及び乾燥させた。収量:99.5%を越える純度(HPLCによって測定)を有するロスバスタチンNBA塩9.32g(56%)。
光から保護した装置に、温度20〜25℃において、実施例1、方法Aに従って得られたロスバスタチンTBA塩6.15g(0.011モル)、水370cm3を充填し、塩を溶解させた。その後、アルゴン雰囲気とし、20〜25℃において、蒸留水17.8cm3中に硫酸亜鉛一水和物2.15g(0.012モル)を含有する溶液を一滴ずつ添加した。懸濁液を5〜10℃に冷却し、濾過し、蒸留水にて洗浄した。湿潤した生成物を、蒸留水中において、アルゴン雰囲気下、5〜10℃で、41時間撹拌した。生成物を濾取し、蒸留水にて数回洗浄し、光から保護して真空乾燥させた。収量:4.60g(81%)。
光から保護した装置において、室温において撹拌しながら、実施例1、方法Aに従って調製したロスバスタチンTBA塩1.67g(3.0ミリモル)を、水10ml及び酢酸エチル15mlの混合物中に添加した。完全に溶解させた後、2層溶液に、15分間で5回、飽和塩化カルシウム溶液1.5ml(5×7.5ミリモル)を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合をさらに1時間撹拌した。上の酢酸エチル層を分離し、2.0M塩化カルシウム溶液5mlにて洗浄し、水で2回洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥させた。酢酸エチル層を蒸発させ、白色の残渣を、水を含まない酢酸エチル中に溶解させた。溶液を42〜45℃において5分間撹拌し、圧力50ミリバールにおいて蒸発乾固させた。乾燥残渣にシクロヘキサンを添加し、懸濁液を徹底して撹拌した。固体を濾取し、乾燥したシクロヘキサンにて洗浄し、温度50℃において真空乾燥させた。収量:1.30g(87%)。
ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンピロリジニルアミドの調製
100cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル5.20g(10.0ミリモル)、エタノール15cm3、ピロリジン3.55g(4.1cm3;50.0ミリモル)及び少量のp−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、沈殿した結晶を濾取した。このようにして、題記の生成物4.73g(89%)が得られた。
融点:162〜164℃
分析(HPLCによる):約99%
ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンN,N−ジメチルアミドの調製
100cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル5.20g(10.0ミリモル)、エタノール15cm3、ジメチルアミンエタノール溶液27.4cm3(24.7g/100cm3;150ミリモル)及び少量のp−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、結晶を濾取し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして、題記の生成物4.58g(93%)が得られた。
融点:76〜78℃
分析(HPLCによる):約97%
ロスバスタチンメチルエステルからのロスバスタチンn−ブチルアミドの調製
250cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンメチルエステル9.91g(20.0ミリモル)、エタノール30cm3、n−ブチルアミン7.31g(9.9cm3;100ミリモル)及び少量のp−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、結晶を濾取した。このようにして、題記の化合物10.10g(94%)が得られた。
融点:106〜109℃
分析(HPLCによる):99.5%
Claims (18)
- 式(II)
(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はNR1R2は、一緒になって、炭素原子5、6又は7個及び窒素原子1個を有する飽和複素環基を表す)で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を製造する方法であって、該方法は、
一般式(III)
(ここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は飽和の直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を表す)で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の混合物中、好ましくは炭素原子1〜6個を有する脂肪族アルコール及び水の混合物中において、一般式(X)
(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表される化合物と反応させることを含んでなるロスバスタチンカルシウム塩の製法。 - 一般式(X)(ここで、R1が1−ブチル又は2,2−ジメチルエーテルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素である)で表される化合物を使用する請求項1記載の方法。
- 一般式(III)で表される化合物のモル当たり、一般式(X)で表される化合物1〜30モル当量、好ましくは20モル当量を使用する請求項1記載の方法。
- 反応を温度80〜140℃、好ましくは110〜130℃で行う請求項1記載の方法。
- 式(IV)
で表されるロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法であって、該方法は、
a)一般式(III)(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含有する飽和アルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは水中又は炭素原子1〜6個を有する脂肪族アルコール及び水の混合物中において、一般式(X)(ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は炭素原子1〜6個を含有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるアミンと反応させること;
b)工程a)において得られた一般式(II)(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式(IV)で表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換すること
を含んでなるロスバスタチンカルシウム塩の製法。 - 一般式(X)(ここで、R1が2,2−ジメチルエーテルであり、R2及びR3が水素である)で表される化合物を使用する請求項8記載の方法。
- 一般式(X)(ここで、R1が1−ブチルであり、R2及びR3が水素である)で表される化合物を使用する請求項8記載の方法。
- 式(V)
で表されるロスバスタチン亜鉛(2:1)塩を製造する方法であって、該方法は、
a)一般式(III)(ここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは、水及び炭素原子1〜6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式(X)(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるアミンと反応させること;
b)工程a)において得られた一般式(II)(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を含んでなるアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式(V)で表されるロスバスタチン亜鉛(2:1)塩に変換すること
を含んでなるロスバスタチン亜鉛(2:1)塩の製法。 - 一般式(X)で表される化合物として、前記一般式において、R1が2,2−ジメチルエーテルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項11記載の方法。
- 一般式(X)で表される化合物として、前記一般式において、R1が1−ブチルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項11記載の方法。
- 放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン(±0.2°2θ):18.654°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム塩。
- 放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン(±0.2°、2θ):18.654°及び15.803°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム塩。
- 放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン(±0.2°、2θ):11.282°、15.803°及び19.832°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチン3級−ブチルアンモニウム塩。
- 結晶型IIの式(IIa)
で表されるロスバスタチン亜鉛TBA塩を製造する方法であって、該方法は、
a)一般式(III)(ここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性溶媒の均質混合物中、好ましくは、水及び炭素原子1〜6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式(X)(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表されるアミンと反応させること;
b)工程a)において得られた粗製のロスバスタチンTBA塩を結晶化によって精製すること、
c)このようにして得られた式(IIa)で表される精製したロスバスタチンTBA塩の水性懸濁液を3級−ブチルアミンと混合すること;及び
d)結晶型IIの式(IIa)で表されるロスバスタチンTBA塩を分別的に結晶化すること
を含んでなる結晶型IIのロスバスタチンTBA塩の製法。 - 式(IIa)
で表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、
一般式(III)(ここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を表す)で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水と水混和性の有機溶媒との混合物中、好ましくは水及び炭素原子1〜6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式(X)(ここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1〜6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成する)で表される化合物と反応させることを含んでなるロスバスタチンTBA塩の製法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1000638A HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Process for preparation of rosuvastatin salts |
HUP1000638 | 2010-11-29 | ||
PCT/HU2011/000112 WO2012073054A2 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for preparing rosuvastatin salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013544258A true JP2013544258A (ja) | 2013-12-12 |
JP5968900B2 JP5968900B2 (ja) | 2016-08-10 |
Family
ID=89990089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013540446A Expired - Fee Related JP5968900B2 (ja) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | ロスバスタチン塩の製法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9040696B2 (ja) |
EP (1) | EP2646419B1 (ja) |
JP (1) | JP5968900B2 (ja) |
CN (1) | CN103270025B (ja) |
AU (1) | AU2011334660A1 (ja) |
BR (1) | BR112013012699A2 (ja) |
CA (1) | CA2818702A1 (ja) |
EA (1) | EA023769B1 (ja) |
HU (1) | HU229260B1 (ja) |
IL (1) | IL226424A (ja) |
MX (1) | MX2013005960A (ja) |
NZ (1) | NZ611072A (ja) |
UA (1) | UA108408C2 (ja) |
WO (1) | WO2012073054A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201303574B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013543884A (ja) * | 2010-11-29 | 2013-12-09 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | 高純度の医薬品中間体の製法 |
JP2019506414A (ja) * | 2016-02-11 | 2019-03-07 | スティヒティング カソリーケ ユニベルシタイトStichting Katholieke Universiteit | 心血管疾患の治療のための新規クラスの化合物 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104529908B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-11-03 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
CN111454216B (zh) * | 2019-10-21 | 2021-06-29 | 山东理工职业学院 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001508782A (ja) * | 1997-01-28 | 2001-07-03 | プラス ケミカルズ ベスローテン フェンノートシャップ | 新規中間体を経る半合成スタチンの製法 |
JP2002505327A (ja) * | 1998-03-05 | 2002-02-19 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | シンバスタチン及び/またはその誘導体の製造方法 |
JP2004510817A (ja) * | 2000-10-05 | 2004-04-08 | ビオガル ジョジセルジャール アール テー. | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物 |
JP2005500382A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-01-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
JP2008546730A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
WO2010081861A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
JP2013543884A (ja) * | 2010-11-29 | 2013-12-09 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | 高純度の医薬品中間体の製法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
WO2005077916A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
CN1709257A (zh) | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
HU227696B1 (en) | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
WO2008015563A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
HUE028475T2 (en) | 2006-10-09 | 2016-12-28 | Msn Laboratories Private Ltd | A novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts |
HU230981B1 (hu) | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
CN102317267A (zh) | 2009-01-15 | 2012-01-11 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 制备罗苏伐他汀盐的方法 |
-
2010
- 2010-11-29 HU HU1000638A patent/HU229260B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-29 AU AU2011334660A patent/AU2011334660A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-29 WO PCT/HU2011/000112 patent/WO2012073054A2/en active Application Filing
- 2011-11-29 US US13/989,821 patent/US9040696B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-29 NZ NZ611072A patent/NZ611072A/en unknown
- 2011-11-29 UA UAA201308041A patent/UA108408C2/ru unknown
- 2011-11-29 BR BR112013012699A patent/BR112013012699A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-11-29 CN CN201180057227.4A patent/CN103270025B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-29 JP JP2013540446A patent/JP5968900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-29 CA CA2818702A patent/CA2818702A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-29 EP EP11808700.6A patent/EP2646419B1/en active Active
- 2011-11-29 MX MX2013005960A patent/MX2013005960A/es unknown
- 2011-11-29 EA EA201390768A patent/EA023769B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-16 ZA ZA2013/03574A patent/ZA201303574B/en unknown
- 2013-05-19 IL IL226424A patent/IL226424A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001508782A (ja) * | 1997-01-28 | 2001-07-03 | プラス ケミカルズ ベスローテン フェンノートシャップ | 新規中間体を経る半合成スタチンの製法 |
JP2002505327A (ja) * | 1998-03-05 | 2002-02-19 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | シンバスタチン及び/またはその誘導体の製造方法 |
JP2004510817A (ja) * | 2000-10-05 | 2004-04-08 | ビオガル ジョジセルジャール アール テー. | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物 |
JP2005500382A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-01-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
JP2008546730A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2010081861A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
JP2013543884A (ja) * | 2010-11-29 | 2013-12-09 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | 高純度の医薬品中間体の製法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010038198; 平山令明 編: 有機化合物結晶作成ハンドブック-原理とノウハウ- , 20080725, p57-62,78-81, 丸善(株) * |
JPN7015002032; IN 2006MU01654 A , 20080725 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013543884A (ja) * | 2010-11-29 | 2013-12-09 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | 高純度の医薬品中間体の製法 |
JP2019506414A (ja) * | 2016-02-11 | 2019-03-07 | スティヒティング カソリーケ ユニベルシタイトStichting Katholieke Universiteit | 心血管疾患の治療のための新規クラスの化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012073054A3 (en) | 2012-11-15 |
HUP1000638A2 (en) | 2012-07-30 |
CA2818702A1 (en) | 2012-06-07 |
IL226424A (en) | 2017-04-30 |
AU2011334660A1 (en) | 2013-06-13 |
CN103270025A (zh) | 2013-08-28 |
UA108408C2 (ru) | 2015-04-27 |
EA023769B1 (ru) | 2016-07-29 |
NZ611072A (en) | 2014-10-31 |
EP2646419B1 (en) | 2017-10-18 |
EA201390768A1 (ru) | 2013-11-29 |
CN103270025B (zh) | 2015-11-25 |
US9040696B2 (en) | 2015-05-26 |
WO2012073054A2 (en) | 2012-06-07 |
US20130281694A1 (en) | 2013-10-24 |
BR112013012699A2 (pt) | 2016-07-12 |
HU1000638D0 (en) | 2011-02-28 |
IL226424A0 (en) | 2013-07-31 |
HU229260B1 (en) | 2013-10-28 |
JP5968900B2 (ja) | 2016-08-10 |
ZA201303574B (en) | 2014-07-30 |
EP2646419A2 (en) | 2013-10-09 |
MX2013005960A (es) | 2013-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
JP5416403B2 (ja) | 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
US8476432B2 (en) | Process for the preparation of HMG-COA reductase inhibitors and intermediates thereof | |
WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
EP2248805A2 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
EP1902036B1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates | |
EP2387566A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin | |
JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
WO2012016479A1 (zh) | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
JP2013543884A (ja) | 高純度の医薬品中間体の製法 | |
WO2008038132A1 (en) | Crystalline diamine salts of rosuvastatin | |
CA2749727A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
US8163942B2 (en) | Salt of (2S, 3S)-3-[[(1S)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid | |
WO2009143776A1 (zh) | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 | |
KR20100052230A (ko) | 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법 | |
KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
JP2006001889A (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
CN115521260A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙叔丁酯的合成方法 | |
WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141105 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160706 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5968900 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |