JP2002505327A - シンバスタチン及び／またはその誘導体の製造方法 - Google Patents

シンバスタチン及び／またはその誘導体の製造方法

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JP2002505327A JP2000534546A JP2000534546A JP2002505327A JP 2002505327 A JP2002505327 A JP 2002505327A JP 2000534546 A JP2000534546 A JP 2000534546A JP 2000534546 A JP2000534546 A JP 2000534546A JP 2002505327 A JP2002505327 A JP 2002505327A
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レメンス，ヤコブス・マリア
ファン・ヘルフォイルト，ヘルトルーダ・アントネッタ・フィローミナ
ペーテルス，テオドルス・ヘンドリクス・アントニウス
ピーチャ，フランティセク
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シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ
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Abstract

(57)【要約】 式（VI）の化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ）の化合物と開環試薬を反応させて、一般式（II）を有する化合物を提供し、反応性を実質的に低下させ、一般式（III）または（VII）を有する化合物を提供するために、予め決められた保護試薬によりこのように生成した化合物のヒドロキシル基を保護し（保護試薬は、少なくとも一つのヒドロキシル基の水素原子を炭素末端の基で置換する（それにより、好ましくは、化合物IIIの場合、Ｒ3とＲ4の少なくとも一つは水素でない）ことにより化合物（II）の反応性を低下させる）、化合物（III）及び／または（VII）と好ましくは式Ｒ7Ｘのアルキル化試薬を反応させて、それぞれ式(IV）または（VIII）（式中、Ｒ7は好ましくはメチルまたはエチル基を表し、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、最も好ましくは塩素、臭素またはヨウ素等を表す）を有する化合物を得、化合物（IV）及び（VIII）の保護基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、Ｒ6をそれぞれ加水分解して、式（Ｖ）の化合物を得、化合物（Ｖ）を再ラクトン化して、化合物（VI）を得るステップを含んでなる製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、シンバスタチン(simvastatin)及び／またはその誘導体の製造方法 並びに上記化合物の中間体の製造方法に関し、これら種々の中間体自体に関する
。
【０００２】 あるヘキサヒドロナフタレン誘導体は、人体でのコレステロール生成の生合成
経路における速度制御性酵素の、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの有効なイン
ヒビターとして知られている。これらの化合物の公知の例は、メバスタチン(mev
astatin)（米国特許第３，９８３，１４０号）、ロバスタチン(lovastatin)（米
国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン(pravastatin)（米国特許第 ４，３４６，２２７号）またはシンバスタチン（米国特許４，４４４，７８４号
）である。これらの化合物のすべては、重要な医薬品であり、高コレステロール
血症の治療において広く使用される。
【０００３】 メバスタチン、ロバスタチン及びプラバスタチンは天然の発酵生成物であり、
ヘキサヒドロナフタレン環系の８位に２−メチルブチレート側鎖を有する。同じ
位置に２，２−ジメチルブチレート側鎖を有する生成物（例えば、シンバスタチ
ン（式Ａ））は更に活性であることが判明した。しかしながら、シンバスタチン
は天然起源でない。
【化１７】
【０００４】 ロバスタチン（式Ｂ）またはその類似体の８−アシル側鎖に追加のα−メチル
基を導入する一つの経路は、米国特許第４，４４４，７８４号に開示されている
。この方法は、２−メチルブチレート側鎖全体の脱エステル化（ｄｅｅｓｔｅｒ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基によるピラノン環の４
−ヒドロキシ基の保護、２，２−ジメチル酪酸による保護されたラクトンの再エ
ステル化（ｒｅｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、及びピラノン環のヒドロキシ
基の脱保護といういくつかの化学的なステップによる上記側鎖の間接的なメチル
化を含む。この方法は、多数の化学反応を含み、全収率が低い。
【０００５】 ロバスタチン（式Ｂ）またはその類似体の８−アシル側鎖の直接メチル基に基
づく、もう一つの経路は米国特許第４，５８２，９１５号に開示されている。ロ
バスタチンの２−メチルブチレート側鎖の直接メチル化は、アルカリ金属塩に変
換後、強塩基（金属アルキルアミド）の存在下ハロゲン化メチルを使用して行わ
れる。このような方法は、変換率が低く、結果として、かなりの濃度の非変換の
出発物質及び比較的高い濃度の副生成物による製品の汚染をもたらすことを含む
難点を示す。
【０００６】 最終製品の低収率及び低品質の問題は、米国特許第４，８２０，８５０号に開
示されている方法において述べられた。この方法は、 ａ）ロバスタチンをブチルアミンにより処理し、続いてこのラクトンの開環を
行い、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライドによるヒドロキシル基の保護
を行い、 ｂ）得られた中間体を金属アルキルアミドにより処理し、続いてハロゲン化ア
ルキルと接触させて、２−メチルブチレート側鎖の２−位にアルキル基を付加し
、 ｃ）酸、好ましくはフッ化水素酸によりシリル保護基を除去し、 ｄ）希薄な塩基により処理して、ジアルキルアミドを加水分解し、 ｅ）得られたカルボキシレート塩を炭化水素溶媒中で加熱して、ラクトンを生
成させること を含んでなる。
【０００７】 もう一つの直接メチル化方法は、米国特許第５，３９３，８９３号に開示され
ている。ここでは、ロバスタチン−Ｃ3−Ｃ7−アルキルアミド、シクロアルキル
アミドまたはアラルキルアミドを製造し、そのヒドロキシル基をフェニルホウ素
酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）により保護し、得られた中間体を
塩基の存在下ハロゲン化アルキルにより更に反応させて、ブチレート側鎖にアル
キル部位を導入する。シンバスタチンに至る引き続くステップは、先行特許にお
けると同じように、保護基の除去、アルキルアミドの加水分解及び再ラクトン化
（ｒｅｌａｃｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を行って、シンバスタチンを生成すること
を含む。
【０００８】 明白なように、直接メチル化のステップを含む上記の合成経路は、すなわち反
応中間体のＯＨ保護基の性質により各々異る。これらの分子中にＣ−Ｏ−Ｓｉあ
るいはＣ−Ｏ−Ｂ−結合が存在することにより、これらの保護された中間体を特
徴付けることができる。
【０００９】 しかしながら、これらの既知の経路においては、この中間体は環境による加水
分解に対して極めて不安定であり、メチル化時の強アルカリ性条件に対して不安
定である。結果として、望ましくない量の副生成物が合成時に生成する。望まし
い医薬品品質を有する生成物を得るためには、これらの副生成物は付加的な精製
方法により除去されなければならず、これは、全収率を低下させ、コストを増加
させる。更には、使用される保護試薬は、経済的には望ましくない。
【００１０】 本発明の目的は、シンバスタチン及び／またはその類似体を合成する代替的な
、改善された、経済的な方法を提供することである。
【００１１】 本発明は、第１の面として、シンバスタチン及び／またはその類似体の合成に
おいてエーテルをベースにしたヒドロキシル保護基を使用することに関する。本
発明の実施の形態は、式（II）
【化１８】 （式中、Ｒ1は水素またはメチルを表し、Ｒ2は１から８個の炭素原子を有する直
鎖あるいは分岐鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有するアラルキル基を表す）
の化合物と保護試薬を反応させて、式（III）または（VII）
【化１９】 （式中、Ｒ1及びＲ2は式（II）において上記に定義されており、Ｒ3及びＲ4は各
々独立にアルキル基、エーテル基、チオエーテル基、アリール基、アラルキル基
、アルケニル基、環状エーテル基、または環状チオエーテル基を表し、Ｒ5及び Ｒ6は各々独立に、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ 基、またはエーテル基を表す） の化合物を生成させることを含んでなる方法である。
【００１２】 式（III）及び（VII）の化合物は直接アルキル化にかけて、それぞれ式（IV）
及び（VIII）
【化２０】 の化合物を製造することができる。
【００１３】 Ｒ7はメチルまたはエチルであり、Ｒ3−Ｒ6は上記に定義されている。式（III
）、（IV）、（VIII）の化合物は、本発明の第２の実施の形態である。
【００１４】 引き続き、式（IV）または（VIII）の化合物を脱保護し、アルキルアミドを加
水分解し、ラクトン環を組み直して、式（VI）
【化２１】 の化合物を生成することにより、シンバスタチン及び／またはその類似体を製造
することができる。
【００１５】 炭素末端（すなわち、エーテルベースの）の保護基を使用することにより、本
発明は、式（VI）の化合物を高純度で製造する経済的な、便利で効率的な方法を
提供することができる。
【００１６】 次の反応スキームは、本発明の種々の面及び実施の形態を要約する。
【化２２】
【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、公知の天然起源の化合物である。Ｒ1は水素またはメチ ルである。式（II）の化合物は、式Ｒ2ＮＨ2のアミンとの開環反応を行うことに
より生成する。Ｒ2は、１から８個の炭素原子の直鎖あるいは分岐した鎖のアル キル基、３から７個の炭素原子のシクロアルキル基、またはアルキル鎖中に１か
ら６個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。通常、アラルキル基は、必須で
はないが、アルキル部位中に１から４個の炭素原子を含み、芳香族部位はフェニ
ルまたはナフチルである。好適なＲ2基の例には、メチル、エチル、プロピル（ ｉ−及びｎ−形）、ブチル（ｔ−、ｉ−及びｎ−形）、シクロヘキシル、シクロ
ペンチル、ベンジル、フェネチル、及び３−フェニルプロピルが含まれる。
【００１８】 低沸点のアミン（メチルアミンまたはエチルアミン等）を使用して、式（II）
のアルキルアミドを生成させる場合には、テトラヒドロフランまたはトルエン等
の不活性溶媒中で反応を行うことが好ましい。高沸点のアミン（例えば、ブチル
アミン）を使用する場合には、アミンそれ自身を溶媒として使用することができ
る。溶媒の蒸発後、及び／または未反応のアミンの除去後、化合物（II）が得ら
れる。３個の炭素原子しか有しないアルキルアミンの使用が米国特許第４，８２
０，８５０号及び米国特許第５，３９３，８９３号に記述されたが、本発明は、
特に、上述のようにアミド化反応においてＣ1及びＣ2アミン（メチルアミン、エ
チルアミン）の使用を考えている。この実施の形態は、いかなる未使用アミン反
応物も容易に蒸発除去することができる点で、アミン反応物に対して式（II）の
製品化合物の容易な精製を可能にする。これは、特に、次の反応ステップの前に
、式（II）の化合物を単離しない場合、過剰のアミン不純物を除去するための、
便利で効率的な方法を提供する。
【００１９】 式（II）のアミドのヒドロキシル基を炭素末端の保護基により保護して、式（
III）及び（VII）に示されるように、エーテルを生成する。
【００２０】 Ｒ3及びＲ4は、独立にアルキル基、エーテル基、チオエーテル基、アリール基
、アラルキル基、アルケニル基、環状エーテル基、または環状チオエーテル基を
表す。アルキル基は、概ね１から８個の炭素原子を含み、直鎖あるいは分岐した
鎖あるいは環状（３から８個の炭素原子）とすることができる。「エーテル基」
は、その中に少なくとも一つのＣ−Ｏ−Ｃ結合を有する非環式の鎖を意味する。
【００２１】 通常、エーテル基は、その中に２から１８個の炭素原子及び１つあるいは２つ
の酸素結合を含む。「チオエーテル基」は、Ｃ−Ｏ−Ｃ結合が対応するＣ−Ｓ−
Ｃ結合により置き換えられていることを除いて、エーテル基と同じ意味を有する
。「アリール基」は、フェニル等の炭化水素芳香族基を意味する。「アラルキル
基」は、通常１から４個の炭素結合を有するアルキル結合を有するアリール基を
意味する。「アルケニル基」は、２から８個の炭素原子を有する不飽和の非環式
鎖を意味する。「環状エーテル基」は、少なくとも一つの環酸素を含む５から７
員環、好ましくは５または６員環を意味する。環は飽和、不飽和あるいは芳香環
であり得る。好ましくは、環状エーテルは、部分的及び完全水和形を含めて、ピ
ラニル、フラニル、及びジオキサニルである。環は、それぞれ１から４個の炭素
を有するアルキル、アルコキシ、またはエーテルにより置換されることもある。
例には、テトラヒドロピラニル、アルコキシテトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル、ジオキサニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。同じよ
うに、「環状チオエーテル基」は、環酸素を環イオウで置換した環状エーテル基
を意味する。Ｒ3及びＲ4基の具体的な例は、メチル、メトキシメチル、メチルチ
オメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシ
メチル、１−エトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピ
ラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロピラン−２−イル、１，４ジオキサン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−
２−イルである。
【００２２】 Ｒ3及びＲ4基は、式（II）のアミドと炭素末端の保護基の適当な供与体を、一
般に公知の方法により反応させることにより形成され得る。例えば、塩基の存在
下適当なアルキルあるいはベンジルハロゲナイドあるいはサルフェートとの置換
反応による方法、あるいは好適な溶媒、例えばジクロロメタン中での、酸（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸）触媒下の適当な不飽和化合物（例えば、３，４−
ジヒドロ２Ｈ−ピラン）との付加反応による方法である。普通、一つのタイプの
供与体化合物のみが使用され、かくして、Ｒ3及びＲ4は、普通お互いに同じであ
る。
【００２３】 式（VII）においては、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、アルキル基、アリー ル基、アラルキル基、アルコキシ基、またはエーテル基を表す。これらの基は、
Ｒ3及びＲ4に対して定義されたのと同じ意味を有し、この場合、「アルコキシ基
」は環炭素に酸素原子により結合された「アルキル基」である。Ｒ5及びＲ6の例
には、水素、低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、など）、フェ
ニル、ベンジル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルが含まれる。
【００２４】 式（VII）の「環状エーテル」は、式（II）のアミドと適当な供与体または炭 素末端の保護基を一般に公知の方法により反応させることにより製造され得る。
通常、Ｒ5及びＲ6基の少なくとも一つは水素である場合には、反応は、適当なア
ルデヒド（例えば、ベンズアルアルデヒド）の活性化Ｃ＝Ｏ基を有する供与体を
使用する。双方がアルキル、例えばメチルである場合などのように、Ｒ5もＲ6の
いずれもが水素でない場合には、この化合物は活性化ケトンとの反応により形成
され得る。例えば、強酸（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）及び脱水試薬
（好ましくは、シリカゲル、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、または硫酸
銅(II））の存在下好ましくは室温で、アセトンまたはそのアルファ置換誘導体 を使用することができる。
【００２５】 あるいは、２，２−ジメトキシプロパンは、強酸（好ましくは、ｐ−トルエン
スルホン酸）の存在下、好ましくは室温で使用することができる供与体化合物の
もう一つの例である。
【００２６】 かくして、式（VII）の「環状エーテル」は、また、環状アセタールまたはケ タールであると考え得る。
【００２７】 保護基の供与体との反応は、一般にほぼ１００％の変換率（例えば、アセトニ
ドの場合９９．７％）と温和な反応条件下で進行する。
【００２８】 式（III）及び（VII）の次の化合物は、本発明の有用な化合物の例である。 ロバスタチンエチルアミドビス−テトラヒドロピラン−２−イルエーテル（化
合物（III）、式中、Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝エチル、Ｒ3＝Ｒ4＝テトラヒドロピラ ン−２−イル）、 ロバスタチンｎ−ブチルアミドビス−テトラヒドロピラン−２−イルエーテル
（化合物（III）、式中、Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝ｎ−ブチル、Ｒ3＝Ｒ4＝テトラヒ ドロピラン−２−イル）、 ロバスタチンエチルアミドアセトニド（化合物（VII）、式中、Ｒ1＝メチル、
Ｒ2＝エチル、Ｒ5＝Ｒ6＝メチル）、 ロバスタチンブチルアミドアセトニド（化合物（VII）、式中、Ｒ1＝メチル、
Ｒ2＝ｎ−ブチル、Ｒ5＝Ｒ6＝メチル）。
【００２９】 引き続き、式（IV）または（VIII）の化合物は、化合物（III）または（VII）
からアルキル化により製造される。保護されたアミド（III）または（VII）のア
ルキル化は、塩基の存在下アルキル化試薬を添加するなどの公知の方法により行
うことができる。例えば、最初にアルカリ金属アミド（ｎ−ブチルリチウムと低
級２級アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンを組み合わせることによって
、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で公知の方法により製造される
）により低温で（−３０℃から−４０℃）アミドを処理し、次にアルキル化試薬
、通常、一般式Ｒ7−Ｘ（式中、Ｒ7は好ましくはメチルまたはエチルを表し、Ｘ
は塩素、臭素またはヨウ素（例えば、ヨウ化メチル）等の脱離基を表す）のハロ
ゲン化アルキルを、好ましくは同じ温度で添加することができる。アルキル化反
応は好ましくは不活性な雰囲気中、例えば窒素下で行われる。次に、反応混合物
を冷水で処理し、（VIII）の所望の化合物（IV）を単離することができる。所望
の生成物がオイルである場合には、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルへの抽出に
より単離し、それに続いて上記溶媒を蒸発することができる。それが固体である
場合には、抽出及び蒸発のステップの後、すなわち、生成物が可溶でない適当な
溶媒と共に、例えばヘキサン中で蒸発後の残渣をすり潰して、固体状態で単離す
ることができる。
【００３０】 式（IV）及び（VIII）の次の化合物は、本発明の化合物の例である。 シンバスタチンエチルアミドビス−テトラヒドロピラン−２−イルエーテル（
化合物（IV）、式中、Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝エチル、Ｒ3＝Ｒ4＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル、Ｒ7＝メチル）、 シンバスタチンｎ−ブチルアミドビス−テトラヒドロピラン−２−イルエーテ
ル（化合物（IV）、式中、Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝ｎ−ブチル、Ｒ3＝Ｒ4＝テトラヒ
ドロピラン−２−イル、Ｒ7＝メチル）、 シンバスタチンエチルアミドアセトニド（化合物（VIII）、式中、Ｒ1＝メチ ル、Ｒ2＝エチル、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ7＝メチル）、 シンバスタチンブチルアミドアセトニド（化合物（VIII）、式中、Ｒ1＝メチ ル、Ｒ2＝ｎ−ブチル、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ7＝メチル）。
【００３１】 次のステップによって、化合物（IV）または（VIII）のヒドロキシル基の脱保
護が行われ、式（Ｖ）の化合物を生成する。この目的のために、化合物（IV）ま
たは（VIII）のエーテル結合は、加水分解、好ましくは強有機酸、例えばメタン
スルホン酸の水溶液と水溶性アルコール、例えばメタノールとの混合物を用いて
、好ましくは酸性加水分解にかけられる。脱保護されたアルキル化アミド（Ｖ）
は、化合物（IV）及び化合物（VIII）の双方から生じる。
【００３２】 同じように、強酸性樹脂を同じ目的に使用することもでき、特定の開裂方法を
適用することができる。
【００３３】 最終のステップにおいては、化合物（Ｖ）のアミド基の加水分解は、単離の必
要がなく、好ましくはアルコールを連続的に除去しながら、反応混合物を過剰の
無機強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と共に加熱することにより行われ得る
。反応混合物は、水溶性溶媒、例えば酢酸エチルにより抽出され、有機層は蒸発
され、最終のラクトン化は慣用の方法により、すなわち、水を連続的に除去しな
がら、蒸溜残渣をトルエンと共に沸騰させることにより行われて、化合物（VI）
を生じる。
【００３４】 すべてのステップにおいて、いかなる中間体の溶液も活性炭、シリカゲル、ケ
イソウ土または他の好適な材料の処理により精製される。もう一つの好適な精製
方法は、適当な溶媒からの結晶化である。それにも拘らず、これらの精製は、キ
ャラクタリゼーションの目的のためだけに適用されるべきである。転換率が高く
、副生成物の量が少ないことにより、本発明のすべての反応ステップは、実際の
生産において、実質的に精製の必要なしで進行する。すべての反応ステップは、
好ましくは窒素雰囲気下で行われる。この方法は、反応中間体としてロバスタチ
ンまたはメバスタチンのＯＨ保護された誘導体を含み、上記誘導体は良好な安定
性を有し、容易に合成でき、所望の化合物の良好な収率での製造を可能とし、良
好な純度を有し、ヒドロキシル基の保護用の高価で、不安定な反応試薬が実質的
に不要となる。
【００３５】 本発明の化合物は、実施例で例示されるように赤外スペクトル、ＮＭＲスペク
トル及び質量スペクトルによりキャラクタリゼーションが行われる。下記を見ら
れたい。
【００３６】 いくつかの場合においては、キラリティの２つの新しい中心（例えば、テトラ
ヒドロピラン環の２'炭素）が導入されて、本発明のある化合物はエナンシオマ ーの混合物として存在する。当業者ならば、必要な場合には、これを光学的に純
粋な異性体に分割する方法を容易に見出すことを除外することはできない。
【００３７】 本発明の化合物は、水和した形を含めて、未溶媒和並びに溶媒和された形で存
在することができる。一般に、溶媒和された形は、本発明の目的には非溶媒和の
形と同等である。特に相対して定義された場合を除き、アルキルという語は、同
一の数の炭素原子を持つ直鎖、分岐した鎖及び／または環状の鎖を含む。
【００３８】 次の例は本発明を例示する。
【００３９】 ［実施例］ 実施例１ａ ロバスタチンエチルアミド：Ｎ−エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ
）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２
（Ｓ）−メチルブタノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジヒドロキシヘプタンアミド、式（II）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエ
チルである）の製造。
【００４０】 ロバスタチン（５．０ｇ、０．０１２モル）及びテトラヒドロフラン中の２Ｎ
エチルアミン溶液（３７ｍｌ、０．０７４モル）の混合物を７０℃で１０時間穏
やかに還流するように加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ
）を添加した。混合物を２Ｎ塩酸で洗浄した（３×５０ｍｌ）。合わせた水層を
酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄した（２×１０
０ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させて、オ
レンジオイルを得た。
【００４１】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．２２（ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．５１（Ｃ5，−Ｈ）、５．４１（Ｃ8，−Ｈ）、 ４．８１（ＯＨ）、４．２１（Ｃ3，−Ｈ）、３．７９（Ｃ5，−Ｈ及びＯＨ）及
び３．２９（Ｃ1，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ４４９（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ４３１、３ ４７、２２４、１９８、１７２及び１５９。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３２００−３５００
（ＯＨ及びＮＨ）、２９００−３０１５（Ｃ−Ｈ）、１７５３（エステルＣ＝Ｏ
）、１６６４（アミドＣ＝Ｏ）、１５５９（アミドＣ＝Ｏ）、１２０８（エステ
ルＣ−Ｏ−Ｃ）。
【００４２】 実施例１ｂ ロバスタチンエチルアミドビステトラヒドロピラン−２−イルエーテル：Ｎ−
エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘ
キサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２（Ｓ）−メチルブタノイル］オキシ
］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ビス［（テトラヒドロピラニル）オ
キシ］ヘプタンアミド、式（III）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエチル であり、Ｒ3及びＲ4はテトラヒドロピラン−２−イルである）の製造。
【００４３】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１ａのロバスタチンエチルアミド（１
．１ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１
ｍｌ、１２．１ミリモル）と２４ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水和物（２
４ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。溶液を２０−１５℃で１．５時間撹拌
した。次に、シクロヘキサン（２０ｍｌ）と５％ｍ／Ｖ重炭酸ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、層を分離させた。有機層を５
％ｍ／Ｖ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と蒸溜水（２０ｍｌ）により続け
て洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で乾燥する迄蒸
発させて、オレンジ色のオイルを得た。
【００４４】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．９２、６．７７、６．３９、６．２２ （ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）、５．７９（Ｃ3，−Ｈ）、５．５１（Ｃ5， −Ｈ），５．３５（Ｃ8，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ６１７（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ５１６、４ ４９、３４７、１９８、１７２、１５９及び８５。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３３２４（ＮＨ）、
２８８０−３０２５（Ｃ−Ｈ）、１７３０（エステルＣ＝Ｏ）、１６６０（アミ
ドＣ＝Ｏ）、１５４０（アミドＣ＝Ｏ）、１１９０（エステルＣＯＣ）。
【００４５】 実施例１ｃ シンバスタチンエチルアミドビステトラヒドロピラン−２−イルエーテル：Ｎ
−エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２，２−ジメチルブタノイル］オキ
シ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ビス［（テトラヒドロピラニル）
オキシ］ヘプタンアミド、式（IV）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエチル
であり、Ｒ3はテトラヒドロピラン−２−イルであり、Ｒ7はメチルである）の製
造。
【００４６】 無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のピロリジン（３．５ｍｌ、０．０４
２モル）の撹拌溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２６ｍｌ、０．０４１
モル）を−２０℃で窒素の不活性雰囲気下で添加した。混合物を−２０℃で３０
分間撹拌し、次に、−３０℃に予冷したテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）中の実
施例１ｂのロバスタチンエチルアミドビステトラヒドロピラニルエーテル（１１
．０ｇ、０．０１８モル）の攪拌溶液に、温度を−３０℃と−３５℃の間に保つ
ような速度で滴下した（注を見られたい）。添加の完了後、混合物を−３５℃で
２時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（１．７ｍｌ、０．０２７モル）を一度に
添加した。初期の１５℃の発熱後、溶液を−３０℃に再冷却し、更に３０分間維
持した。次に、混合物を水（８０ｍｌ）の添加により急冷し、混合物を撹拌しな
がら〜５℃に温めた。層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した（２×５０
ｍｌ）。
【００４７】 合わせた有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を減圧
で濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。
【００４８】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．９２、６．７８、６．４２、６．２５ （ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．４９（Ｃ5， −Ｈ）、５．３３（Ｃ8，−Ｈ）。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３３３８（ＮＨ）、
２８６５−３０００（Ｃ−Ｈ）、１７１６（エステルＣ＝Ｏ）、１６４９（アミ
ドＣ＝Ｏ）、１５４０（アミドＣ＝Ｏ）、１１６２（エステルＣ−ＯＣ）。 注：結果に対していかなる影響もなく、添加の順序を反転することもできる。
【００４９】 実施例１ｄ シンバスタチン、式（VI）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ7はメチルである
）の製造。
【００５０】 ステップｉ シンバスタチンエチルアミド：Ｎ−エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（
Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル８［［２，
２−ジメチルブタノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘプタンアミド、式（Ｖ）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエチ
ルであり、Ｒ7はメチルである）の製造。
【００５１】 実施例１ｃの粗シンバスタチンエチルアミドビステトラヒドロピラン−２−イ
ルエーテル（１１．２ｇ）にメタノール（５０ｍｌ）を添加した。次に、水（４
ｍｌ）とメタンスルホン酸（１２５μｌ）を添加し、得られた溶液を３０℃で６
時間撹拌した。
【００５２】 キャラクタリゼーションの目的で、一部を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、重炭
酸ナトリウム水溶液、水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で
乾燥する迄蒸発させて、オレンジ色のオイルを得た。
【００５３】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．２９（ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．４９（Ｃ5，−Ｈ）、５．４０（Ｃ8，−Ｈ）、 ４．８６（ＯＨ）、４．２１（Ｃ3，−Ｈ）、３．８６（ＯＨ）、３．７９（Ｃ5 ，−Ｈ）、及び３．２９（Ｃ1，−Ｈ）。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３２９７−３６０８
（ＯＨ及びＮＨ）、２８７８−３０４０（Ｃ−Ｈ）、１７１６（エステルＣ＝Ｏ
）、１６３５（アミドＣ＝Ｏ）。
【００５４】 ステップii シンバスタチンの製造 前のステップからの透明なメタノール溶液に、２ＮＮａＯＨ水溶液（６０ｍｌ
）を添加し、溶液を還流で５時間加熱し、蒸溜物（７０ｍｌ）を常圧で捕集した
。混合物を室温迄冷却させ、水（１５ｍｌ）で希釈し、１０℃迄冷却し、５ＮＨ
Ｃｌ（３５ｍｌ）によりｐＨを３に調節した。
【００５５】 酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、撹拌後、層を沈降させ、分離した。水層
を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍｌ）し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。
【００５６】 次に、トルエンを添加し（６０ｍｌ）、溶液を６時間還流して、連続的に水を
分離した。
【００５７】 トルエンを蒸発させ、シクロヘキサンから結晶化し、メタノール／水から再結
晶化することにより、分析的に純粋なシンバスタチンが生成した。
【００５８】 融点：１３１−１３３℃ ［α］D（５ｍｇ／ｍｌアセトニトリル）：＋２８６° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：５．９９（Ｃ5，−Ｈ）、５．７９（Ｃ6，− Ｈ）、５．５１（Ｃ4，−Ｈ）、５．３７（Ｃ1，−Ｈ）、４．６３（Ｃ2，−Ｈ ）及び４．３６（Ｃ4，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ４１８（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ３０２、２ ８４、１９９、１７３及び１５９。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３５４５（ＯＨ）、２
８５０−３０５０（Ｃ−Ｈ）、１７１５（エステルＣ＝Ｏ）、１７００（アミド
Ｃ＝Ｏ）、１２７５（ラクトンＣ−Ｏ−Ｃ）及び１１７０（エステルＣ−Ｏ−Ｃ
）。
【００５９】 実施例２から５ 実施例１ａから１ｄ（ｉ）に実質的に記述されたような手順に従って、次の（
II）から（Ｖ）の化合物を製造した。
【００６０】
【表１】
【００６１】 実施例２ 実施例２ Ｎ−ブチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）
、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２（Ｓ）−メチルブ
タノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプ
タンアミド、式（II）の化合物。
【００６２】 融点：７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．１０（ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７９（Ｃ3，−Ｈ）、５．２（Ｃ5，−Ｈ）、５．４２（Ｃ8，−Ｈ）、４ ．７６（ＯＨ）、４．２０（Ｃ3，−Ｈ）、３．８０（Ｃ5，−Ｈ）、３．６２（
ＯＨ）、及び３．２５（Ｃ1，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ４７７（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ４５９、４ ４１、３７５、３６０、３３９、３４２、２５１、１９９、１７３及び１５９。
赤外スペクトル（ＫＢｒ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３２００−３５２０（Ｏ
Ｈ及びＮＨ）、２８８５−３０３０（Ｃ−Ｈ）、１７３０（エステルＣ＝Ｏ）、
１６３５（アミドＣ＝Ｏ）、１６０５（アミドＣ＝Ｏ）及び１１８５（エステル
Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００６３】 実施例３ 実施例３ Ｎ−ブチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）
、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２（Ｓ）−メチルブ
タノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ビス［（テトラヒ
ドロピラニル）オキシ］ヘプタンアミド、式（III）の化合物。
【００６４】 融点：１３１−１３３℃ ［α］D（５ｍｇ／ｍｌアセトニトリル）：＋２８６° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：５．９９（Ｃ5，−Ｈ）、５．７９（Ｃ6，− Ｈ）、５．５１（Ｃ4，−Ｈ）、５．３７（Ｃ1，−Ｈ）、４．６３（Ｃ2，−Ｈ ）及び４．３６（Ｃ4，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ４１８（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ３０２、２ ８４、１９９、１７３及び１５９。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３５４５（ＯＨ）、２
８５０−３０５０（Ｃ−Ｈ）、１７１５（エステルＣ＝Ｏ）、１７００（アミド
Ｃ＝Ｏ）、１２７５（ラクトンＣ−Ｏ−Ｃ）及び１１７０（エステルＣ−Ｏ−Ｃ
）。
【００６５】 実施例４ 実施例４ Ｎ−ブチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）
、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２，２−ジメチルブ
タノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ビス［（テトラヒ
ドロピラニル）オキシ］ヘプタンアミド、式（IV）の化合物。
【００６６】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．９５、６．８１、６．４２、６．２６ （ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．４９（Ｃ5， −Ｈ）及び５．３３（Ｃ8，−Ｈ）。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３３６５（ＮＨ）、
２８７８−３０３０（Ｃ−Ｈ）、１７３０（エステルＣ＝Ｏ）及び１６６２（ア
ミドＣ＝Ｏ）。
【００６７】 実施例５ 実施例５ Ｎ−ブチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）
、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［２，２−ジメチルブ
タノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプ
タンアミド、式（Ｖ）実施例１ｄの化合物。
【００６８】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．４２（ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．５０（Ｃ5，−Ｈ）、５．４２（Ｃ8，−Ｈ）、 ４．８１（ＯＨ）、４．１９（Ｃ3，−Ｈ）、３．７９（Ｃ5，−Ｈ）、３．７４
（ＯＨ）及び３．２５（Ｃ1，−Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ４７７（Ｍ+）、主要フラグメントｍ／ｅ４５９、４ ４１、３７５、３６０、３３９、３４２、２５１、１９９、１７３及び１５９。
赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３２２０−３５２０（
ＯＨ及びＮＨ）、２８９５−３０３０（Ｃ−Ｈ）、１７２０（エステルＣ＝Ｏ）
、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５６０（アミドＣ＝Ｏ）及び１１６０（エステ
ルＣ−Ｏ−Ｃ）。
【００６９】 実施例６ ロバスタチンエチルアミドアセトニド：Ｎ−エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ
）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−
８−［［２（Ｓ）−メチルブタノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、
５（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデンヘプタンアミド、式（VII）の化合物（Ｒ1はメ
チルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ5＝Ｒ6はメチルである）の製造。
【００７０】 ２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍｌ）中の実施例１ａのロバスタチンエチ
ルアミド（３．０ｇ、６．７ミリモル）の溶液に、２１０ｍｇのパラ−トルエン
スルホン酸一水和物（２１０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。溶液を２０−
２５℃で３０分間撹拌した。次に、酢酸エチル（１０ｍｌ）と５％ｍ／Ｖ重炭酸
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、層を分離さ
せた。有機層を５％ｍ／Ｖ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍ
ｌ）により続けて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
で乾燥する迄蒸発させて、黄色のオイルを得た。キャラクタリゼーションの目的
で、一部をｎ−ヘキサンから結晶化させ、黄白色の固体を得た。
【００７１】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．２６（ＮＨ）、５．９９（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７８（Ｃ3，−Ｈ）、５．５１（Ｃ5，−Ｈ）、５．３４（Ｃ8，−Ｈ）、 １．４４、１．３８（Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ3）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３３００（ＮＨ）、２
８７０−３０１０（Ｃ−Ｈ）、１７２８（エステルＣ＝Ｏ）、１６５７（アミド
Ｃ＝Ｏ）、１５４２（アミドＣ＝Ｏ）。 融点：９０−９１℃
【００７２】 実施例７ シンバスタチンエチルアミドアセトニド：Ｎ−エチル−７−［１（Ｓ）、２（
Ｓ）、６（Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル
−８−［［２，２−ジメチルブタノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）
、５（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデンヘプタンアミド、式（VIII）の化合物（Ｒ1 はメチルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ7はメ チルである）の製造。
【００７３】 無水テトラヒドロフラン（１5ｍｌ）中のピロリジン（４．０ｍｌ、０．０４ ８モル）の撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３０ｍｌ、０．０４
８モル）を−２０℃で窒素の不活性雰囲気下で添加した。混合物を−２０℃で３
０分間撹拌し、次に、−３５℃に冷却したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
実施例のロバスタチンエチルアミドアセトニド（１０．０ｇ、０．０２１モル）
に、温度を−３０℃と−３５℃の間に保つような速度で滴下した。添加の完了後
、混合物を−３５℃で２時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２．０ｍｌ、０．
０３２モル）を一度に添加した。初期の１５℃の発熱後、溶液を−３０℃に再冷
却し、更に３０分間維持した。次に、混合物を水（８０ｍｌ）の添加により急冷
し、混合物を撹拌しながら〜５℃に温めた。層を分離し、水層を酢酸エチルによ
り抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で抽出
した。得られた有機層を減圧で濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。
【００７４】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、デルタ値）：６．２８（ＮＨ）、５．９８（Ｃ4，−Ｈ）
、５．７７（Ｃ3，−Ｈ）、５．５０（Ｃ5，−Ｈ）、５．３２（Ｃ8，−Ｈ）、 １．４４、１．３８（Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ3）。 赤外スペクトル（ＮａＣｌ）：主要ピーク波数（ｃｍ-1）３３１０（ＮＨ）、
２８９４−３０１７（Ｃ−Ｈ）、１７１８（エステルＣ＝Ｏ）、１６５１（アミ
ドＣ＝Ｏ）、１５４７（アミドＣ＝Ｏ）．
【００７５】 実施例８ シンバスタチンエチルアミド：Ｎ−エチル−７−［１（Ｓ）、２（Ｓ）、６（
Ｒ）、７、８（Ｓ）、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２、６−ジメチル−８−［［
２，２−ジメチルブタノイル］オキシ］−１−ナフチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）
−ジヒドロキシヘプタンアミド、式（Ｖ）の化合物（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は
エチルであり、Ｒ7はメチルである）の製造。
【００７６】 粗シンバスタチンエチルアミドアセトニド（１０．３ｇ）にメタノール（５０
ｍｌ）を添加した。次に、水（４ｍｌ）とメタンスルホン酸（１２５μｌ）を添
加し、得られた溶液を３０℃で６時間撹拌した。キャラクタリゼーションの目的
で、一部を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水で抽出し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で乾燥する迄蒸発させて、オレンジ
色のオイルを得た。
【００７７】 この化合物の同定データは、実施例１ｄ、ステップ１のそれと同じであった。
【００７８】 本発明は上記の説明に限定されたものでなく、むしろ、要求されている権利は
、次のクレームにより決められる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２５日（２０００．２．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ａ）一般式Ｉ
【化２】 の化合物と開環試薬を反応させて、一般式II
【化３】 （Ｒ1は水素またはメチル基を表し、Ｒ2は１から８個の炭素原子を有する直鎖あ
るいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを表す）を有する化合物を
提供するステップと、 （ｂ）保護試薬によりこのように生成した化合物IIのヒドロキシル基を保護して
、その反応性を実質的に低下させ、一般式III
【化４】 を有する化合物を提供するステップ（ここで、保護試薬は、ヒドロキシル基の少
なくとも一つの水素原子を炭素末端を有する保護基Ｒ3、Ｒ4で置換することによ
り化合物IIの反応性を低下させる）と、 （ｃ）化合物（III）と好ましくは式Ｒ7Ｘのアルキル化試薬を反応させて、それ
ぞれ式(IV）
【化５】 （式中、Ｒ7は好ましくはメチルまたはエチル基を表し、Ｘは脱離基、好ましく はハロゲン化物、最も好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す） を有する化合物を得るステップと、 （ｄ）化合物（IV）の炭素末端の保護基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、Ｒ6を加水分解して、 式（Ｖ）
【化６】 の化合物を得るステップと、 （ｅ）化合物（Ｖ）のアミド部位を加水分解し、再ラクトン化して、化合物（VI
）を得るステップと を含んでなる製造方法。
【化７】 （Ｒ1は水素またはメチル基を表し、Ｒ2は１から８個の炭素原子を有する直鎖あ
るいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有するアラルキル基を含んで
なり、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを表す）の化合物の
製造方法であって、 一般式（II）
【化８】 を有する化合物と保護試薬を反応させて、式(III）の化合物であって、ヒドロキ
シルの水素原子を炭素末端を有する保護基Ｒ3、Ｒ4により置換した化合物を生成
させるステップを含んでなる製造方法。
【化９】 （式中、Ｒ1は請求項５に定義されているとおりである）の化合物と開環試薬を 反応させることにより提供される請求項５に記載の方法。
【化１０】 を有する化合物を得るステップを更に含んでなる請求項６−１１のいずれかに記
載の方法。
【化１１】 の化合物を得る更なるステップを含んでなる請求項１３に記載の方法。
【化１２】 を有する化合物を生成させる更なるステップを含んでなる請求項１５に記載の方
法。
【化１３】
【化１４】 （式中、Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2は１から８個の炭素原子を有する直
鎖あるいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有するアラルキル基を表
し、Ｒ3及びＲ4は各々独立にアルキル基、シリルエーテル(silyl ether)を除く エーテル基、チオエーテル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、環状
エーテル基、または環状チオエーテル基から選ばれる炭素末端の保護基を表し、
Ｒ7はメチルまたはエチルを表す）の化合物。
【化１５】 （式中、Ｒ1はメチルまたはエチル基であり、Ｒ2はメチルまたはエチル基である
） の化合物。
【化１６】 （式中、Ｒ2はメチルまたはエチル基であり、Ｒ1は水素またはメチル基であり、
Ｒ7はメチルまたはエチル基である）の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ファン・ヘルフォイルト，ヘルトルーダ・ アントネッタ・フィローミナ オランダ国、エヌエル‐6546 カーエム ネイメヘン、ヒレケンサッケル 1550 (72)発明者 ペーテルス，テオドルス・ヘンドリクス・ アントニウス オランダ国、エヌエル‐6814 イェーベー アルンヘム、ヘー．アー．ファン・ニス ペンストラート 22 (72)発明者 ピーチャ，フランティセク チェコ国、615 00 ブルノ、モスノヴァ ８ Ｆターム(参考） 4C022 GA09 4C062 BB60 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AB84 AC24 AC41 AC43 AC53 AD17 BB11 BN10 BT12 BV30 DA64

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式VIの化合物の製造方法であって、 【化１】 一般式Ｉ 【化２】 の化合物と開環試薬を反応させて、一般式II 【化３】 を有する化合物を提供するステップと、 予め決められた保護試薬によりこのように生成した化合物IIのヒドロキシル基
    を保護して、その反応性を低下させ、一般式IIIまたはVII 【化４】 【化５】 を有する化合物を提供するステップ（ここで、保護試薬は、ヒドロキシル基の少
    なくとも一つの水素原子を炭素末端を有する基で置換することにより化合物IIの
    反応性を低下させる。そこで、化合物IIIの場合、好ましくはＲ3とＲ4の少なく とも一つは水素でない）と、 化合物（III）及び／または（VII）を好ましくは式Ｒ7Ｘをもつアルキル化試 薬に反応させて、それぞれ式(IV）または（VIII） 【化６】 【化７】 （式中、Ｒ7は好ましくはメチルまたはエチル基を表し、Ｘは脱離基、好ましく はハロゲン化物、最も好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す） を有する化合物を得るステップと、 化合物（IV）及び（VIII）の保護基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、Ｒ6をそれぞれ加水分解 して、式（Ｖ） 【化８】 の化合物を得るステップと、 化合物（Ｖ）のアミド部位を加水分解し、再ラクトン化して、化合物（VI）を
    得るステップと を含んでなる式VIの化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素またはメチル基を表す請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 開環試薬が一般式Ｒ2ＮＨ2（式中、Ｒ2は、１から８個の炭 素原子を有する直鎖あるいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有する
    アラルキル基を含んでなり、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチ
    ルを表す）を有するアミンを含んでなる請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ3及びＲ4が各々独立にアルキル基、エーテル基、チオエー
    テル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、環状エーテル基、または環
    状チオエーテル基を表し、Ｒ3及びＲ4基は好ましくは、本質的に水素、メチル、
    フェニル、ベンジル、メトキシ、エトキシ及びメトキシメチルからなる群から選
    ばれ、最も好ましくは、Ｒ3及びＲ4基は同じであり、各々テトラヒドロフラニル
    基及びジオキサニル基を表し、Ｒ5及びＲ6は各々独立に水素、アルキル基、アリ
    ール基、アラルキル基、アルコキシ基、またはエーテル基を表す請求項３に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 化合物IIIに対しては、保護試薬がピランを含んでなり、好 ましくはジヒドロピランを含んでなり、化合物VIIに対する保護試薬がアセトン 、好ましくは２，２−ジメトキシプロパンを含んでなる請求項１から４のいずれ
    かに記載の方法。
  6. 【請求項６】 式（III）または式（VII） 【化９】 【化１０】 の化合物の製造方法であって、 生成した化合物（II）のヒドロキシル基を保護試薬により保護することにより
    、その反応性を低下させ、化合物(III）または（VII）を提供するために、一般 式（II） 【化１１】 を有する化合物）と保護試薬を反応させて、式(III）または（VII）の化合物を 生成させるステップを含んでなる製造方法。
  7. 【請求項７】 保護試薬が、少なくとも一つのヒドロキシル基の水素原子を
    炭素末端の基で置換することにより、少なくとも化合物（II）の反応性を低下さ
    せる（そこで、好ましくは、化合物（III）の場合、Ｒ3とＲ4の少なくとも一つ は水素でない）請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 化合物IIが一般式 【化１２】 の化合物と開環試薬を反応させることにより提供される請求項６、７または８に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が水素またはメチル基を表す請求項６、７または８に記 載の方法。
  10. 【請求項１０】 開環試薬が一般式Ｒ2ＮＨ2（式中、Ｒ2が１から８個の炭 素原子を有する直鎖あるいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有する
    アラルキル基を含んでなる）を有するアミンを含んでなる請求項８または９に記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3及びＲ4が各々独立にアルキル基、エーテル基、チオエ
    ーテル基、アリール基(aryl)、アラルキル基、アルケニル基、環状エーテル基、
    または環状チオエーテル基を表し、好ましくは、テトラヒドロピラニル、アルコ
    キシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アルコキシテトラヒド
    ロチオピラニル、ジオキサニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選ば
    れ、 Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
    コキシ基、またはエーテル基を表し、好ましくは、本質的に、水素、メチル、フ
    ェニル、ベンジル、メトキシ、エトキシ及びメトキシメチルからなる群から選ば
    れる請求項６−１１のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3及びＲ4がアルキル基を表す請求項６−１１のいずれか
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3及びＲ4がメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル
    、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、
    １−エトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル(allyl)、ベンジル、テトラヒドロピ ラニル−２−イル、テトラヒドロチオピラニル−２−イル、４−メトキシテトラ
    ヒドロピラニル−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル及びテトラヒドロフ
    ラン−２−イルからなる群から選ばれる請求項６−１２のいずれかに記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2がメチルまたはエチルである前出の方法の請求項８− １３のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 保護試薬がピラン化合物であり、Ｒ3及びＲ4の双方が同じ
    テトラヒドロピラニル基を表す前出の方法の請求項６−１４のいずれかに記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 化合物IIIに対しては、保護試薬がピランを含んでなり、 化合物VIIに対しては、保護試薬がアセトン及び／または２，２−ジメトキシプ ロパンを含んでなる請求項６−１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１及び６に記載されているように、化合物（III） または化合物（VII）をアルキル化して、それぞれ式（IV）または（VIII）を有 する化合物を得るステップを更に含んでなる請求項６−１６のいずれかに記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 上記アルキル化が式（III）または（VII）の上記化合物を
    式Ｒ7−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表 す）の化合物に反応させることにより行われる請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 化合物（IV）及び／または（VIII）から保護基を除去して
    、式（Ｖ） 【化１３】 の化合物を得るステップを更に含んでなる請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）が保護基を加水分解
    することにより行われる請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 化合物（Ｖ）のアミド部位を加水分解し、再ラクトン化し
    て、式（VI） 【化１４】 を有する化合物を生成させるステップを更に含んでなる請求項２０に記載の方法
    。
  22. 【請求項２２】 式（III）、（VI）、（VII）または（VIII） 【化１５】 【化１６】 （式中、Ｒ1は水素またはメチル基であり、Ｒ2は１から８個の炭素原子を有する
    直鎖あるいは分岐した鎖のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル基、またはアルキル鎖中に１から６個の炭素原子を有するアラルキル基を
    表し、Ｒ3及びＲ4は各々独立にはアルキル基、エーテル基、チオエーテル基、ア
    ラルキル基、アルケニル基、環状エーテル基、または環状チオエーテル基を表し
    、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
    ルコキシ基、またはエーテル基を表し、Ｒ7はメチルまたはエチルを表す） の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1が水素またはメチル基であり、Ｒ2はメチルまたはエチ
    ル基である式IIの化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2がメチルまたはエチル基であり、Ｒ1が水素またはメチ
    ル基であり、Ｒ7がメチルまたはエチル基である式Ｖの化合物。
  25. 【請求項２５】 上記化合物が、ロバスタチンエチルアミドビス−テトラヒ
    ドロピラン−２−イルエーテル、ロバスタチンｎ−ブチルアミドビス−テトラヒ
    ドロピラン−２−イルエーテル、ロバスタチンエチルアミドアセトニド、ロバス
    タチンブチルアミドアセトニド、シンバスタチンエチルアミドビス−テトラヒド
    ロピラン−２−イルエーテル、シンバスタチンｎ−ブチルアミドビス−テトラヒ
    ドロピラン−２−イルエーテル、シンバスタチンエチルアミドビス−アセトニド
    、及びシンバスタチンブチルアミドアセトニドからなる群から選ばれる請求項２
    ２に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 シンバスタチンまたはその誘導体の製造におけるピラン、
    好ましくはジヒドロピランの使用。
  27. 【請求項２７】 シンバスタチンまたはその誘導体の製造における請求項２
    ２−２５に記載の化合物の使用。
  28. 【請求項２８】 シンバスタチンまたはその誘導体の製造におけるアセトン
    及び／または２，２−ジメトキシプロパンの使用。
  29. 【請求項２９】 請求項２２−２５のいずれかに記載の化合物を含んでなる
    医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 薬物の製造用に請求項２２−２５のいずれかに記載の化合
    物の使用。
  31. 【請求項３１】 請求項１−２１のいずれかに記載の方法により得られる請
    求項２２−２５のいずれかに記載の化合物。
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