BG107477A - Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота - Google Patents
Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота Download PDFInfo
- Publication number
- BG107477A BG107477A BG107477A BG10747703A BG107477A BG 107477 A BG107477 A BG 107477A BG 107477 A BG107477 A BG 107477A BG 10747703 A BG10747703 A BG 10747703A BG 107477 A BG107477 A BG 107477A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- lactonization
- simvastatin
- reaction mixture
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретението се отнася до Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин и мевастатин са добре известни мощни антихиперхолестеролни средства, които ограничават биосинтезата на холестерола чрез инхибиране на ензима HMG-CoA редуктаза. Този клас съединения, разглеждани основно като статини, се получават или чрез природни ферментационни методи или чрез полусинтетични или напълно синтетични методи. Две от най-популярните съединения от тази терапевтична група са симвастатин и аторвастатин. Първият е едно от най-предписваните лекарства при лечение на първична хиперхолестеролемия с минимум странични ефекти и добре установен профил. Използването на свръхчист симвастатин е извънредно необходимо при производство на фармацевтични продукти, тъй като се избягва натрупването на примеси по време на продължителна употреба и се намаляват възможните странични ефекти по време на лечението.
В повечето от известните синтетичните методи за производство на симвастатин (Формула I) дадена по-долу, съединението от формула ПА, също дадена по-долу, е стандартният полупродукт, който се циклизира за получаване на симвастатин. В тази връзка лактонизацията се превръща във важен етап на синтезата.
Разбираема е необходимостта от използването на ефикасен метод за лактонизацията, който да осигури получаването на симвастатин с висока чистота и с добър добив.
Методът, описан в US Patent 4,820,850 включва нагряване на амониевата сол на хидроксикиселина в толуен при 100 °C в среда от чист азот. Пълното протичане на лактонизацията изисква 6-8 часа нагряване на обратен хладник и води до получаване на повишени количества от димер (Формула III).
Формула III
Този примес от димер е труден за отделяне от искания лактон, дори и чрез прекристализация. Усилията за намаляване на образуването на димера довели до прилагането на голямо разреждане по време на реакцията на лактонизация. Следователно, този метод води до ниска ефикасност и търговска нецелесъобразност.
US Patent 4,916,239 описва друг метод, при който лактонизацията се осъществява чрез обработка на амониевата сол на хидрокси киселината в смес на оцетна киселина и вода и в присъствието на силен киселинен католизатор. Процесът изисква допълнително прибавяне на вода на няколко пъти, за да може лактонизираният продукт да кристализира от реакционната среда. Това измества равновесието по посока на образуване на лактон и води до завършване на лактонизацията. Методът не е подходящ за индустриални цели поради образуването на много отпадни продукти и ниска чистота на продукта симвастатин, въпреки че съдържанието на димер е под 0.2%, както е отбелязано.
US Patent 5,917,058 осигурява алтернативен метод за лактонизация на хидроксикиселината или нейна сол чрез взаимодействие с оцетна киселина в безводни условия. Чистотата на крайния продукт, получен по този метод е не по-висока от 99%. В патента няма данни за количеството на получените примесите димер.
Цел на настоящото изобретение е получаването на свръхчист симвастатин, който съдържа примеси от димер по-малко от 0.1%. Пример, където е постигнато получаване на симвастатин с чистота повече от 99.5% е цитиран в WO99/42601, където продуктът се пречиства чрез последователна кристализация от воден ацетон и от етил ацетат.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно изобретението има осигурен метод за лактонизация с цел получаване на симвастатин с Формула I
Формула I който включва лактонизация на съединението от Формула II
където Z е Н или ΝΗ4 в смес от ацетонитрил и ледена оцетна киселина в безводни условия при температура 65-70°С и където примесите от образувания димер (Формула III) са по-малки от 0.1%, и където след това се прибавя вода към реакционната смес. Водата предизвиква утаяването на симвастатина от формула I от реакционната смес.
Формула III
В този метод, препоръчително е Ζ от Формула II да бъде ΝΗ4.
По-нататък методът включва прибавяне на вода към реакционната смес, която предизвиква утаяването на симвастатина от Формула I от реакционната смес.
Същността на изобретението се отнася до нов метод на лактонизация на симвастатин хидрокси киселина или негова сол, при който се избягва използването на силни корозионни киселини и драстични условия на нагряване. Методът позволява лактонизацията да протича в смес от оцетна киселина и ацетонитрил при умерени температури и логично осигурява получаването на симвастатин с чистота над 99.5% и съдържание на примеси на димер под 0.1%.
Характерно е, че методът от изобретението включва нагряване на разтвора на симвастатин хидрикси киселина в неговата солева форма, найпредпочетена като амониева сол (Формула II) в смес на оцетна киселина и ацетонитрил в безводни условия до температура, която варира от 50°С до 80°С и за предпочитане до 65-70°С.
Лактонизацията е реакция, която обикновено приключва за около 5 до 7 часа. Количеството на използваната оцетна киселина е най-малко 3 до 5 обемни части за една част от изходния материал. Количеството на ацетонитрила е 10 до 20 обемни части за една част от изходния материал и за предпочитане е да се използват 15 обемни части. Лактонизираният продукт се изолира след завършване на реакцията чрез прибавяне на вода.
Основно предимство на настоящото изобретение в сравнение с известните в областта методи е високата чистота на продукта, където нивото на примесите димер са силно занижени до по-малко от 0.1%. Прибавянето на вода към реакционната смес директно осигурява лактона във вид на равномерна суспензия, което прави филтруването лесно на големи люспи, като процесът не включва концентриране на разтворителя и неутрализация, като етапи преди изолиране на продукта.
Следните примери, които напълно описват изобретението, трябва да се разглеждат като илюстративни, а не като ограничаващи го.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Получаване на (1S,3R, 7S,8S,8aR)-3,7-duMemwi-8-{2-[(2R,4R)-4-xudpoKcu-6оксо-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-2-ил]етил}-1,2,3,7,8,8а-хексахидро нафталин-Пил 2,2-диметилбутаноат
Лактонизация
Амониев 7-[ 1,2,6,7,8,8а(К)-хексахидро-2(8),6(Я)диметил-8(8)-(2,2диметилбутирилокси)-1(8)-нафтил]-3(1<),5(К)-дихидроксихептаноат (Формула II) (10 г, 0.22 мол) се разтваря в смес ацетонитрил (150 мл) и ледена оцетна киселина (30 мл). Разтворът се загрява до 65-70 °C и се държи при тази температура в продължение на 6 часа. В края на реакцията HPLC показва симвастатин 97.4%, нереагирало изходно вещество 0.69% и димер 0.07%. Реакционната маса се охлажда до 15-20°С и се прибавя вода (350 мл) за период от 30 минути. Утаеният продукт се охлажда до 10-15°С и се разбърква непрекъснато още 1 час. Продуктът се филтрува, промива се с вода (2 х 10 мл), 1:2 v/v ацетонитрил-вода (2 х 10 мл) и се суши във вакуум при 45-50°С. Полученият продукт се разтваря в циклохексан (200 мл) при 8085°С и се охлажда за 1 час до 10-12°С. Продуктът се филтрува и промива с изстуден циклохексан (10 мл) и се суши във вакуум при 45-50°С като се получават свръхчисти 8.2 г (89%) от посоченото съединение с определени на HPLC чистота 99.63% и съдържание на примеси от димер 0.04%.
Пример 2
Получаване на (1S,3R, 7S,8S,8aR)-3,7-duMemwi-8-{2-[(2R,4R)-4-xudpoKCU-6оксо-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-2-ил] етил}-1,2,3,7,8,8а-хексахидро нафталин-1-ил 2,2-диметилбутаноат
Лактонизация
Амониев 7-[1,2,6,7,8,8а(К)-хексахидро-2(8),6(И)диметил-8(8)-(2,2диметилбутирилокси)-1(8)-нафтил]-3(К),5(К)-дихидроксихептаноат (Формула II) (10 г, 0.22 мол) се разтваря в смес ацетонитрил (150 мл) и ледена оцетна киселина (30 мл). Реакционната смес се загрява до 65-70 °C и се държи при тази температура в продължение на 6 часа. Ходът на реакцията се проверява чрез HPLC. В края на реакцията симвастатинът е 97.55%, нереагиралото изходно съединение - 0.66% и примесите от димер 0.07%. Реакционната смес се охлажда до 10-15 °C и бавно се прибавя вода (350 мл) за период от 30 минути при непрекъснато разбъркване. Продуктът се филтрува, промива се с вода (2x10 мл) и се разтваря в метанол (90 мл) при 25-30°С. Разтворът се охлажда до 5-10°С и бавно се прибавя вода (82 мл) за минути. Така кристализиралият продукт се бърка при 5-10°С, филтрува се, промива се със студена смес метанол/вода (1:1 v/v, 8 мл). Продуктът се суши до постоянно тегло във вакуум при 45-50°С и се получава симвастатин (8.3 г, 90%). Хроматографска чистота (HPLC) 99.5% и примеси от димер 0.07%.
Claims (3)
1. Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота от Формула I
Формула I характеризиращ се това, че включва лактонизация на съединението от
Формула II
Формула II където Z е Н или NH4 в смес от ацетонитрил и ледена оцетна киселина в безводни условия при температура 65-70°С, при който примесите от димер от Формула III са по-малко от 0.1%, а прибавената вода към реакционната смес предизвиква утаяването на симвастатина от реакционната смес.
ο
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Ζ е ΝΗ4.
3. Метод за лактонизация с цел получаване на свръхчист симвастатин от формула I, както е описан в описанието.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN402CH2001 | 2001-05-18 | ||
PCT/IN2002/000121 WO2002094803A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | A process for lactonization to produce highly pure simvastatin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107477A true BG107477A (bg) | 2004-01-30 |
Family
ID=29765110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107477A BG107477A (bg) | 2001-05-18 | 2003-01-17 | Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6825362B2 (bg) |
EP (1) | EP1387835A1 (bg) |
JP (1) | JP2004520444A (bg) |
BG (1) | BG107477A (bg) |
SI (1) | SI21234A (bg) |
SK (1) | SK692003A3 (bg) |
WO (1) | WO2002094803A1 (bg) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004317826A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Lupin Ltd | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
WO2006059346A2 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for lactonization to produce highly pure statins |
SI2018153T1 (sl) | 2006-04-26 | 2012-08-31 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Tekoči oralni sestavki |
EP2288378A4 (en) * | 2008-04-16 | 2011-12-14 | Univ Utah Res Found | PHARMACOLOGICAL TARGETING OF VASCULAR MALFORMATION |
CN112759570B (zh) * | 2021-02-08 | 2023-04-14 | 龙曦宁(上海)医药科技有限公司 | 一种合成辛伐他汀杂质d的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN186880B (bg) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IN186879B (bg) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
CA2388182A1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
US6573385B1 (en) * | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
KR100407758B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2003-12-01 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 |
-
2002
- 2002-05-16 EP EP02743614A patent/EP1387835A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-16 JP JP2002591476A patent/JP2004520444A/ja active Pending
- 2002-05-16 SI SI200220004A patent/SI21234A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 SK SK69-2003A patent/SK692003A3/sk unknown
- 2002-05-16 WO PCT/IN2002/000121 patent/WO2002094803A1/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107477A patent/BG107477A/bg unknown
- 2003-06-23 US US10/602,463 patent/US6825362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004520444A (ja) | 2004-07-08 |
SI21234A (sl) | 2003-12-31 |
SK692003A3 (en) | 2003-12-02 |
US6825362B2 (en) | 2004-11-30 |
US20040077884A1 (en) | 2004-04-22 |
EP1387835A1 (en) | 2004-02-11 |
WO2002094803A1 (en) | 2002-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100407758B1 (ko) | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 | |
JP2003525935A (ja) | 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法 | |
BG107477A (bg) | Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота | |
JP2004520444A5 (bg) | ||
JP2004520445A (ja) | シンバスタチンを生成するためのラクトン化法 | |
JP2004520445A5 (bg) | ||
EP1316552B1 (en) | Processing method of lactonization in the preparation of statins | |
EP1732912B1 (en) | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives | |
EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
US6797831B2 (en) | Process for lactonization to produce simvastatin | |
WO2006059346A2 (en) | An improved process for lactonization to produce highly pure statins | |
US7678928B2 (en) | Process for manufacture of simvastatin | |
KR20030077185A (ko) | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 | |
MXPA01010721A (es) | Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina. |