JP2003525935A - 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 0.08％より多い二量体不純物を含有するスタチンを適当な溶剤混合物中で穏和な塩基により処理することによりスタチン中の二量体不純物のレベルを0.08％未満に低下せしめる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、ロバスタチン（Lovastatin）又はシンバスタチン（Simvastatin）
の精製方法であって、得られる生成物中の二量体のレベルをが低下させる方法に
関する。

【０００２】 発明の背景 ロバスタチン及びその類似体、例えばシンバスタチンは、コレステロールの生
合成を制限することにより機能する強力な抗−高コレステロール血症剤である。
ロバスタチンは、最も重要な既知のコレステロール低下剤の一つである。ロバス
タチン（CAS Registry No. 75330-75-5）はまた、メビノリン（mevinolin）又は
モナコリン（monacolin）Kとしても知られており、そして化学的には、下記の式
：

【０００３】

【化１】

【０００４】 のβ,β-ジヒドロキシ-7-[1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-8-(2-メ
チル-ブチリルオキシ)-1-ナフタレン-1-イル]-ヘプタン酸β-ラクトンとして知
られる。 ロバスタチンは、一般にスタチンと称される一群の化合物の一構成員であり、
開環ヒドロキシ酸として、そして更にラクトン形として存在することが知られて
いる。上に示したのがロバスタチンラクトン形である。

【０００５】 ロバスタチン及びその類似体は酵素3-ヒドロキシ-3-グルタリルコエンザイムA
レダクターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）を阻害する。HMG-CoAレダクターゼは、コ
レステロールの生合成の初期中間体であるメバロン酸の生成を触媒する。メバロ
ン酸は、その適用の結果として、毒性ステロイド骨格を有し生合成の後段階にお
いて生成される生合成中間体を蓄積させないので、特に有利である。ロバスタチ
ンはまた、細胞膜に表面におけるLDL-受容体の数を増加し、これは血液中で循環
するLDLコレステロールを除去し、これにより血漿コレステロールレベルの低下
が誘導される。

【０００６】 ロバスタチンは発酵を通じて日常的に製造される。英国特許明細書No.2,046,7
37には、モナスカス（Monascus）属に属するいくつかの株、例えば、７℃〜40℃
で培養されるモナスカス・ルベル（Monascus ruber）の株により製造することが
出来る。培養液としては、グルコース、ペプトン、コーンスチープリカー、及び
塩化アンモニウムを含有する水溶液が使用された。発酵は好気的に10日間行なわ
れ、培養液５Lの濾液からの87mgの炉バスタチンを得た。

【０００７】 米国特許No.4,294,926は、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus tereus）
に属するATCC 20541又は20542の微生物を、炭素源としての炭水化物、例えばグ
ルコース、フラクトース、マルトース、窒素源としての酵母、加水分解された酵
母、加水分解されたカゼイン、コーンスティプリカーなど；並びに鉱塩としての
炭酸カルシューム、硫酸マグネシューム、コバルト、鉄及びマグネシューム塩類
を含む培地中での、20〜37℃でのロバスタチンの生合成を開示している。同様の
方法が、米国特許No.4,420,491、4,342,767、4,319,039明細書に記載されており
、ここでは１〜６％の炭水化物及び0.2〜６％の窒素源を含有する培地で、３〜
５日発酵が行なわれる。

【０００８】 ドイツ特許No.4,402,591明細書は、プレウロタス（属）（Pleurotus）に属す
る微生物、例えばプレウロタス・オスツレアヌス（Pleurotus ostreatus）、プ
レウロタス・サピドス（Pleurotus sapidus）およびプレウロタス サカ（Pleur
otus saca）によるレバスタチンの生合性を記載している。

【０００９】 カナダ特許No.2,129,416明細書は、コニオチブリウム（Coniothvrium）属に属
し、例えばコニオチリウム・フッケリ（Coniothyrium fuckelii）ATCC 74227
による、３〜15％グルコース、0.5〜４％ペプトン、0.5〜５％アミラーゼ、0.2
〜1％硫酸アンモニウム、0.01〜0.1硫酸マグネシウム、0.05〜0.2％泡消剤、0.2
〜1.5％L-ロイシン、を含有する培地におけるロバスタチンの製造を記載してお
り、例によれば、培地中の活性成分濃度は、19〜430mg/Lの範囲内である。

【００１０】 ハンガリー特許No.208,997明細書は、番号NCAIM(P)F 001189の下に寄託されて
いるMV-1と称するアスペルギルス・オブスクルス（Aspergillus obscurus）ホロ
タイプ株の適用を開示している。発酵は好ましくは、窒素原として酵母エキス、
及び/又はペプトン及び/又はカゼイン並びに炭素原としてグルコース及び/又は
マルトースを含む培地で行なわれる。実験室規模の培養の終わりに、培地の活性
は400−840mg/Lである。

【００１１】 シンバスタチンはロバスタチンの合成類似体であり、ここで８−アシル成分は
2,2-ジメチルブチリルである。シンバスタチンは、ロバスタチンより一層強力な
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤である。シンバスタチンは、化学的に2,2-ジメチル
ブタン酸(4R,6R)-6-[２[1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジ
メチル-1-[2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル))エチル
]-1-ナフタレニルエステル(CAS Registry No.79902)と命名される。シンバスタ
チンの化学構造は、

【００１２】

【化２】 である。

【００１３】 シンバスタチンは今日ZOCOR（商標）として市販されている。シンバスタチン
の製造は最初、米国特許No.4,444,784明細書に記載された。この工程は、ロバス
タチンの脱アシル化を含み、次に2,2-ジメチルブチル成分によるアシル化を行な
う。シンバスタチンはまた、米国特許No.4,58215、及びNo.4,820,850明細書に記
載されているようにしてロバスタチンエステル成分のαアルキル化によっても製
造されている。

【００１４】 発酵が完了した後、ロバスタチンは培養液中に、ラクトン型及び酸型の両方で
存在する。スタチン類のオープンヒドロキシ酸形が生物学的活性型である。しか
しながら、スタチン類は一般にラクトンの形で患者に投与され、この形は体内で
その活性中間体であるヒドロキシ酸型に転換される。即ち、ラクトン型のみが商
業的に注目されるので、酸型はラクトン化と称する工程を通ってラクトン型に転
換される。ラクトン化の工程は平衡工程であり、これによりオープンヒドロキシ
酸は閉環ラクトン型に転換される。ラクトン化は平衡工程であるので、高収率で
ラクトン生成物を得るには平衡をラクトン側にシフトさせるため幾つかの手段を
用いなければならない。平衡式は次に様に記載することが出来る。

【００１５】

【化３】

【００１６】 ラクトン化は分子内エステル化である。二量体及びより高分子のオリゴマーを
導く分子間エステル化はラクトン化と競合する。

【化４】 ラクトン化法は当業界において知られており、そして次に多くの方法を検討す
る。ロバスタチンのラクトン化及びシンバスタチンの合成に続き、当業界におい
て既知の結晶化技法を用いてスタチン類が単離される。

【００１７】 遊離のヒドロキシ酸又はその塩のラクトン化のための文献に記載されている報
方は、高温条件下で、即ち不活性溶剤による還流下で行なわれ、あるいはラクト
ン化が周囲温度で行なわれる場合には強酸により触媒される。米国特許No.4,820
,850明細書に開示されている方法は遊離の酸又はその塩、例えばアンモニウム塩
を、高沸点炭化水素溶剤、たとえばトルエン中、還流温度（通常100〜110℃）に
、７〜８時間加熱することを含む。前記酸の周囲酸性度（ambient acidity）は
、これらの高温でのラクトン化反応を担うと信じられる。

【００１８】 更に、反応の副産物として生成する水は共沸蒸留により連続的に除去され、こ
のことが反応を完全にさせる（平衡の位置をラクトン側にシフトさせる）。還流
温度での加熱条件下でのラクトン化工程は、最終ラクトン製品の品質を低下させ
る二量体不純物の生成により複雑化される。二量体は、一旦形成されると、除去
するのが困難であり、製品中に0.4〜0.08％のレベルでしばしば存在する。二量
体化を最少にするため、反応及び工程の効率のコストを伴って、ラクトン化反応
における高希釈がしばしば用いられ、これは商業的生産規模においては不利であ
る。

【００１９】 米国特許No.4,916,239明細書は、酢酸と水との混合物中で、及び強酸触媒の存
在下で、メビニン酸（mevinic acid）のアンモニウム塩を処理することによる室
温でのラクトン化を開示している。遊離ヒドロキシ酸−ラクトン平衡が確立され
た後（反応が50％転換に進行している）、反応媒体からのラクトンの結晶化を行
なうのに十分な量で水が徐々に添加される。溶液からのラクトンの除去はラクト
ンの生成のために好都合であり、そしてそれ故にラクトン化の完結を駆動する。
ラクトンが溶液から連続的に除去されるので、二量体の生成が最少にされる。こ
の方法の不利な点は、大規模合成における強酸触媒の使用が不便なことである。

【００２０】 1.2〜1.5モル当量の異なる量でしばしば使用される強酸触媒（例えば、蟻酸、
リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスル本酸、メタスル本酸
）は扱いが困難な場合があり、そして特に工業的規模において、環境的に受け容
れられない廃棄の問題をもたらす。更に、使用される過剰の酸触媒は、製品の濾
過の前に強塩基による中和を必要とする。更に、ラクトン化反応は、平衡が達成
された後、僅か50％完結である。水の早い又は早過ぎる添加は深刻な結晶化及び
濾過の問題を導く可能性がある。更に、反応及びそれに続く処理は完了のために
約９〜12時間を要し、それにより工程効率を低下せしめる。

【００２１】 米国特許No.5,917,058明細書は、強腐食酸及び激しい加熱条件の使用を回避す
るラクトン化方法を開示している。この方法は、周囲温度又は穏和な温度で、不
活性無水条件下で、好ましくはアンモニウム塩の形態である開環ヒドロキシ酸形
のスタチン類を、酢酸で処理することを含む。酢酸は溶剤として、且つ触媒とし
て機能する。ラクトン化は強酸の添加を伴わないで進行する。ラクトン化された
生成物は、反応の完成の後、ラクトン化された生成物を結晶化する能力を有する
抗−溶剤（anti-solvent）の添加により単離される。開示される抗−溶剤は水、
ヘキサン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。

【００２２】 ラクトン化は平衡反応であるので、反応の副産物である水及びアンモニアは、
平衡をラクトン側にシフトさせるために、除去されなければならない。この方法
に使用される酢酸は、特にアンモニアを消費し、酢酸アンモニウムの生成をもた
らす。酢酸アンモニウムは、吸湿性のため、他の副産物である水を吸収する。こ
の方法は、95〜98％の純度を伴って85〜95％の収率をもたらすと報告されえる。

【００２３】 米国特許No.5,939,564明細書もまた、強腐食酸の使用を回避するラクトン化方
法を開示する。塩の形態の開環ヒドロキシ酸が、有機溶剤中で、周囲温度〜溶剤
の還流温度において、無水条件下で加熱される。次に、この混合物が、およそ周
囲温度〜約50℃の温度において、穏和な触媒により処理される。この穏和な触媒
は、有機塩基と無機又は有機酸との塩、例えば臭化水素酸ピリジン、塩酸ピリジ
ン、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジンである。次に、ラクトン化された生成
物は、水の添加により沈殿させられ、そして結晶性生成物が混合物から集められ
る。この方法は、最大98.7％純度のロバスタチンを生成する。

【００２４】 上記のラクトン化方法は環境負荷を低下せしめ、そして改良された収率及び純
度を導いたが、これらの方法はなお、ロバスタチンの二量体の有意な形成をもた
らす。更に、ロバスタチンからシンバスタチンの合成の間、ラクトン化中に二量
体不純物が生成する。従って、二量体不純物のレベルを低下せしめる精製方法の
必要性が存在する。本発明はこの必要性に関する。

【００２５】 発明の要約 今や、シンバスタチン又はロバスタチンの汚染性の開環を伴わないで二量体を
選択的に加水分解する穏和な塩基による処理によって、ロバスタチン又はシンバ
スタチンから二量体汚染物ば除去されることが見出された。 好ましい穏和な酸には、脂肪族モノ−、ジ−又はトリ−アミン、芳香族アミン
、水酸化アンモニウム、アンモニアガス、及びこれらの剤の水溶液が含まれる。 本発明の精製方法を用いて、二量体不純物の含量が約0.08％未満であるロバス
タチン又はシンバスタチンを得ることができる。従って、本発明の他の観点は、
二量体不純物が0.08％未満である化合物ロバスタチン及びシンバスタチンを提供
する。

【００２６】 発明の具体的な記載 上に検討したとおり、シンバスタチンの合成及びロバスタチンのラクトン化の
ための既知の方法は、不所望の二量体不純物の生成をもたらす。二量体不純物は
ロバスタチン及びシンバスタチンと共結晶化(co-crystallization）するので、
除去し難い。本発明は、これらの二量体不純物のレベルを低下せしめる、ロバス
タチン又はシンバスタチンの精製方法を提供する。本発明は、ロバスタチン及び
シンバスタチンを実質的に純粋なラクトン形態に精製する方法を提供する。本発
明の方法は、二量体不純物の含量が約0.08％未満であるロバスタチン又はシンバ
スタチンを生成せしめる。

【００２７】 本発明の方法は、僅かに塩基性の条件を用いて、ロバスタチン又はシンバスタ
チンを含有する溶剤混合物中で、同時にラクトン環を開環することなく、ロバス
タチン二量体又はシンバスタチン二量体及び他のエステル状不純物を加水分解す
る。アルカリ性条件を生成するため、0.4モル当量以下の穏和な塩基剤が溶剤混
合物に添加される。好ましい穏和な塩基剤には、脂肪族モノ−、ジ−又はトリ−
アミン、芳香族アミン類、水酸化アンモニウム、アンモニアガス、及びこれらの
剤の水溶液、並びにこれらの混合物が含まれる。最も好ましい穏和な塩基剤は水
酸化アンモニウムである。

【００２８】 シンバスタチン又はロバスタチンのラクトン形（スタチンラクトン）は、その
溶解性の点で、ヒドロキシ酸形と実質的に異なり、従って分離することが出来る
。ロバスタチン二量体は、ロバスタチンヒドロキシ酸、無水ロバスタチン及びロ
バスタチンラクトンに加水分解される。水はラクトン形の開環を助けるので、水
の存在は限定される。スタチンラクトンは溶剤混合物から回収される。スタチン
ラクトンは、当業界において知られている方法を用いて、適当な溶剤から結晶化
により回収され得る。

【００２９】 結晶化は、ラクトンの加水分解に使用した溶剤混合物を冷却することにより行
なうことが出来る。あるいは、加水分解に使用した溶剤混合物を蒸発させ、そし
て固体を結晶化溶液に再懸濁させることが出来る。好ましい結晶化溶剤には酢酸
イソブチル、エタノール、酢酸ブチル、アセトニトリル、これらの溶剤の混合物
、エタノール−水混合物、及びメタノール−水混合物が含まれる。好ましい溶剤
混合物は、約３：１の比率の酢酸イソブチル：エタノールである。エタノールと
水による結晶化のためには、好ましい比率は0.7：1.1である。メタノールと水に
よる結晶化のためには、好ましい比率は0.7：1.0である。好ましくは、結晶化は
約−20℃〜約＋25℃の温度において行なわれる。更に好ましくは、結晶化は約−
15℃〜約＋15℃の温度、そして最も好ましくは約−15℃〜約＋５℃の温度におい
て行なわれる。

【００３０】 本発明の他の観点は、ロバスタチン又はシンバスタチンを精製するために使用
される溶剤に向けられる。本発明の一つの観点において、溶剤混合物はアルコー
ル及び１又は複数の他の溶剤成分を含んで成る。溶剤混合物中のアルコールは任
意のアルキルアルコール、芳香族アルコール、又はこのようなアルコールの混合
物であることが出来る。好ましいアルコールにはメタノール、エタノール、イソ
プロパノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソブタノール、ｎ−ブタノール、tert−ブ
タノール、又はこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。最も好ま
しいアルコールはメタノール及びエタノールである。本発明の好ましい溶剤混合
物は、１〜70 v/v ％の量のアルコールを含んで成る。更に好ましくは、アルコ
ールは５〜50 v/v ％、そして最も好ましくは10〜30 v/v ％存在する。

【００３１】 溶剤混合物の他の溶剤成分は、ロバスタチン又はシンバスタチンの加水分解又
はラクトン開環を防止すると信じられる。溶剤混合物の、アルコール以外の好ま
しい溶剤成分には、アルカン、アルキル誘導体溶剤、及びエステル誘導体溶剤が
含まれる。好ましい溶剤には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素、アセトニトリル、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、アセトン、ブチル−メチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル、
蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、及びこれらの混合物が含まれる。最も
好ましい溶剤はアルコール、例えばメタノールおよびエタノールと、酢酸エステ
ル、例えば酢酸イソブチル及び酢酸エチルとである。

【００３２】 本発明の他の利点は、前記溶剤混合物がロバスタチン及びシンバスタチンのみ
ならず、純粋な溶剤をも溶解することが出来、そして結晶化において使用するこ
とが出来ることである。従って、本発明の方法は、当業界において既に知られて
いる方法に比べて、ロバスタチン及びシンバスタチンの上昇した収率をもたらす
。 本発明の方法は、二量体不純物の含量が約0.08％未満であるロバスタチン及び
シンバスタチンの生産をもたらす。従って、本発明の一つの観点は、二量対不純
物が約0.08％未満であるロバスタチン及びシンバスタチン化合物に向けられる。

【００３３】 実施例 実施例２. 100〜220ｇのロバスタチン（ラクトン形）を、酢酸イソブチル：エタノール（
比率が約３：１）の溶剤混合物１Lに溶解する。この混合物を40〜70℃に加熱す
る。1.0〜2.0％（活性物質に基づいて計算）で、濃水酸化アンモニウム溶液を溶
液に添加する。この溶液を40〜85℃にて１〜６時間混合し、そして１〜３時間で
20〜30℃に冷却する。この懸濁液を−５〜＋10℃で２〜10時間、更に冷却する。
−５〜−20℃での最終冷却を15〜24時間行なう。収率は90％である。HPLC分析は
、れバスタチン二量体が0.08％未満に減少することを示す。

【００３４】 実施例２. 100〜220ｇのシンバスタチン（ラクトン形）を、酢酸イソブチル：エタノール
（比率が約３：１）の溶剤混合物１Lに溶解する。この混合物を40〜70℃に加熱
する。0.1〜3.0％（活性物質に基づいて計算）で、濃水酸化アンモニウム溶液を
溶液に添加する。この溶液を40〜70℃にて１〜６時間混合し、そして１〜３時間
で20〜30℃に冷却する。この懸濁液を−５〜＋10℃で２〜10時間、更に冷却する
。−５〜−20℃での最終冷却を15〜24時間行なう。収率は90％である。HPLC分析
は、れバスタチン二量体が0.08％未満に減少することを示す。

【００３５】 実施例３. 実施例１又は２の方法を実施するが、溶剤混合物を下記の通りに変更する。即
ち、酢酸イソブチルを、次の溶剤又は溶剤混合物で置き換える。ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、石油エーテル
、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトン、シクロヘキサノン、ブチル
−メチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢
酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、ま
たは他のエステル。

【００３６】 更に、エタノールは、次のアルコール又はそれらの混合物と置き換えられる：
アルキルアルコール及び芳香族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソブタノール、ｎ−ブタノール、tert−
ブタノール。加水分解のために使用される溶剤混合物を、40〜85℃にて混合した
後、蒸発せしめる。固体を50℃に加熱することにより20倍のエタノールに溶解さ
れる。スタチンは、10〜25℃への冷却により及び28倍の水の添加により沈殿せし
める。結晶を濾過し、そして乾燥する。

【００３７】 実施例４. 実施例１又は２の方法を、次の変更を伴って実施する：水酸化アンモニウムを
脂肪族モノ−、ジ−又はトリ−アミン、芳香族アミン、又は上記アミンの水溶液
、或いはアンモニアガスにより置き換えられる。

【００３８】 実施例５. 実施例１又は２の方法を行なうが、アルコールは溶剤混合物中１〜70 v/v ％
で存在する。HPLC分析はロバスタチン二量体が0.08％未満であることを示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年２月７日（２００３．２．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ロバスタチン(Lovastatin)又はシンバスタチン(Simvastatin
   )中の二量体不純物を減少させる方法において、 (a) 0.08％より多くの二量体不純物を含有するロバスタチン(Lovastatin)又
   はシンバスタチン(Simvastatin)を溶剤混合物中に溶解又は懸濁し； (b) 前記(a)で得た溶液又は懸濁液を、温和な塩基で処理し；そして (c) 二量体不純物の量が0.08％未満であるロバスタチン又はシンバスタチン
   を単離する； ことを含んでなる方法。
2. 【請求項２】 前記温和な塩基が前記混合溶剤に、当該溶剤混合物を撹拌し
   ながら又は当該溶液を混合しながら添加される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前期溶剤混合物から、結晶化によりロバスタチン又はシンバ
   スタチンを単離する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 約５℃〜前記溶剤混合物の沸点の間の温度において前記撹拌
   又は混合を行なう、請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記撹拌又は混合の工程を１〜10時間行なう、請求項２に記
   載の方法。
6. 【請求項６】 前記結晶化を約−20℃〜約＋25℃の温度において行なう、請
   求項３に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記溶剤混合物がアルコール及び他の溶剤成分を含んで成り
   る、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記溶剤混合物が約１〜70v/v％の量のアルコールを含んで
   なる、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記アルコールがアルコール、芳香族アルコール、又はこれ
   らの混合物から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパ
    ノ-ル、ｎ−プロパノール、イソブタコール、ｎ−ブタノール、tert-ブタノール
    、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記溶剤成分が、エステルもしくはエステル混合物、アセ
    トニトリル、エステルと他の溶剤成分との混合物、アセトニトリルと他の溶剤成
    分との混合物、エステルとアセトニトリルとの混合物、又はエステル類と他の溶
    剤成分との混合物から成る群から選択される、請求項７に記載9の方法。
12. 【請求項１２】 前記エステルが、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソブ
    チル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
    ピル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法
    。
13. 【請求項１３】 前記溶剤成分が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
    ロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、
    シクロヘキサン、アセトン及びブチルメチルメチルケトン、並びにこれらの混合
    物から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記塩基性剤が、脂肪族モノ、ジ−又はトリ−アミン、芳
    香族アミン、水酸化アンモニウム、アンモニアガス、前記いずれかの水溶液、及
    びこれれの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 二量体不純物の含有量が0.08％未満である、請求項１に記
    載の方法により製造されるロバスタチン。
16. 【請求項１６】 二量体不純物の含有量が0.08％未満である、請求項１に記
    載の方法により製造されるシンバスタチン。
17. 【請求項１７】 ロバスタチン又はシンバスタチンから成る群から選択され
    るスタチンの製造方法において、 (a) １〜70％の、メタノール、エタノール、イソプロパノ-ル、ｎ−プロパノ
    ール、イソブタコール、ｎ−ブタノール、tert-ブタノール及びこれらの混合物
    から成る群から選択されるアルコール、並びにジクロロメタン、ジクロロエタン
    、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、石油エーテル、ヘプタン、ヘキ
    サン、シクロヘキサン、アセトン、ブチルメチルメチルケトン、酢酸メチル、酢
    酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル、蟻酸メチル
    、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、及びこれらの混合物から成る群から選択される第
    二の溶剤に、前記すタチンを溶解又は懸濁せしめ； (b) 脂肪族モノ、ジ−又はトリ−アミン、芳香族アミン、水酸化アンモニウム
    、アンモニアガス、前記いずれかの水溶液、及びこれれの混合物から成る群から
    選択される穏和な塩基を添加し； (c) 前記溶液を処理し；そして (d) 前記溶剤混合物から、約−20℃〜約＋25℃における結晶化又は沈殿により
    ロバスタチンまたはシンバスタチンを単離する； ことを含んで成る方法。
18. 【請求項１８】 二量体不純物の含有量が0.08％未満である、請求項１７に
    記載の方法により製造されるロバスタチン。
19. 【請求項１９】 二量体不純物の含有量が0.08％未満である、請求項１７に
    記載の方法により製造されるシンバスタチン。