KR100435078B1 - 심바스타틴의 정제방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 심바스타틴 결정의 정제방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 심바스타틴의 일반적 합성방법에 의해 수득된 조 심바스타틴에는 여타 불순물이 포함되어 있고 또한 이들 불순물의 제거가 용이하지 않아 제품의 품질을 저하시키는 요인으로 작용하는데, 본 발명에서는 조 심바스타틴에 포함된 불순물의 특성에 적합한 일련의 정제과정을 수행하므로 써 유효성분의 손실을 최소화하면서도 불순물을 효과적으로 제거하여 고품질의 심바스타틴을 고수율로 회수하는 일련의 정제방법에 관한 것이다.

Description

심바스타틴의 정제방법{An efficiency purification of simvastatin}
본 발명은 심바스타틴 결정의 정제방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 심바스타틴의 일반적 합성방법에 의해 수득된 조 심바스타틴에는 여타 불순물이 포함되어 있고 또한 이들 불순물의 제거가 용이하지 않아 제품의 품질을 저하시키는 요인으로 작용하는데, 본 발명에서는 조 심바스타틴에 포함된 불순물의 특성에 적합한 일련의 정제과정을 수행하므로써 유효성분의 손실을 최소화하면서도 불순물을 효과적으로 제거하여 고품질의 심바스타틴을 고수율로 회수하는 일련의 정제방법에관한 것이다.
심바스타틴(Simvastatin)은 다음 화학식 1로 표시되며, HMG-Co A 환원효소 저해활성이 우수하다하여 고지혈증 치료제로서 잘 알려져 있다.
심바스타틴의 일반적인 제조방법에서는, 로바스타틴(Lovastatin)을 출발물질로 사용하고 이를 가수분해 반응, 락톤화 반응, 락톤환부분의 알콜 보호반응, 아실화반응 및 탈보호 반응을 수행하여 합성하고 있다. 또한, 상기한 제조방법을 수행함에 있어 각 공정상의 특징을 부각시킨 개선된 제조방법들이 많이 알려져 있다[미국특허 제4,444,784호, 대한민국 공개특허 제2000-15179호].
상기한 바대로 심바스타틴의 제조방법과 관련한 많은 문헌이 공지되어 있고, 이러한 제조방법상의 차이로 인하여 조 심바스타틴에 포함될 수 있는 불순물의 종류 및 그 함량에서 차이가 있겠으나, 일반적으로 심바스타틴의 조 생성물중에 포함되는 불순물으로는 다음 화학식 2a, 2b 및 2c가 대표적이다.
상기 화학식 2a로 표시되는 불순물은 락톤환이 개환되어 생성된 것이고, 상기 화학식 2b로 표시되는 불순물은 3-히드록시락톤과 유리산과의 에스테르 반응으로 생성된 이량체이며, 상기 화학식 2c로 표시되는 불순물은 3-히드록시락톤의 3-히드록시가 여과된 안히드로심바스타틴이다. 특히나, 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체는 아주 정밀하고 정교한 재결정 기술을 사용하여도 심바스타틴에서 제거하기가 힘들다는 것이 입증된 바도 있다.
이에, 대한민국 특허 제133,599호에서는 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체의 함량을 0.2% 미만으로 줄이는 방법을 제시하고 있지만, 이 발명은 심바스타틴의 합성과정중에 이량체의 생성을 제어하는 방법으로서 조 심바스타틴으로부터의 이량체를 분리 제거하는 본 발명의 정제방법의 기술구성과는 전혀 무관하다. 더우기, 대한민국 특허 제133,599호에서는 락톤화 반응시 1.2 ∼ 1.5 당량의 과량의 강산을 사용하게 되고, 반응종결 후에는 강산을 중화하기 위한 별도의 공정이 추가되어야 하는 바, 강산의 취급상의 어려움 및 환경적 오염 및 공정상의 번거러움 등을 고려한다면 공업적 대량생산에 적용하는데는 한계가 있다.
고순도의 심바스타틴을 수득하는 방법으로서 심바스타틴의 합성방법을 제어하여 불순물의 함량을 최소화하는 것도 주요하지만, 공업적 대량생산에 적용함에 있어서는 제조방법에 무관하게 생성된 조 심바스타틴내에 포함되는 불순물을 효과적으로 정제하여 분리하는 방법을 개발하는 것이 보다 더 효과적이라할 수 있다.
따라서, 본 발명은 심바스타틴의 합성방법과 관계없이 조 심바스타틴내에 포함된 특정의 불순물을 효과적으로 분리 제거할 수 있도록 정제공정을 특이성 있게 구성한 진보된 심바스타틴의 정제 회수방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1는 실시예 1에서 사용된 조 심바스타틴의 HPLC 분석결과이다.
도 2는 실시예 1에 따른 방법에서 얻어진 제1결정의 HPLC 분석결과이다.
도 3은 실시예 1에 따른 방법에서 얻어진 제2결정의 HPLC 분석결과이다.
도 4는 실시예 1에 따른 방법에서 얻어진 최종 심바스타틴 결정의 HPLC 분석결과이다.
본 발명은 조 심바스타틴을 정제하는 방법에 있어서,
a) 상기 조 심바스타틴을 녹이는 용매에 용해시켜 농축하고, 농축액에 심바스타틴 씨앗(seed)을 첨가하여 일부 결정을 생성시킨 후에, 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하여 제1결정을 얻는 과정;
b) 상기 제1결정을 알킬 아세테이트에 현탁한 후, 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하여 제2결정을 얻는 과정;
c) 상기 제2결정을 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸에테르 및 디메톡시프로판 중에서 선택된 용매에 용해시킨 후에 정제수를 첨가하여 정제된 고순도의 심바스타틴 결정을 얻는 과정이 포함되는 정제방법을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 일반적 합성방법에 의해 수득된 조 심바스타틴에 포함된 불순물을 효과적으로 제거할 수 있도록 정제공정을 특이성 있게 구성하여 고순도의 심바스타틴 결정을 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 정제공정에 적용되는 조 심바스타틴은 일반적인 심바스타틴의 합성방법에 의해 얻어진 것이라면 모두 적용이 가능하다. 특히, 조 심바스타틴내에 불순물로서 다음 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물, 다음 화학식 2b로 표시되는 이량체, 다음 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 또는 이들이 함께 함유되어 있는 경우, 이들 불순물의 제거효과는 아주 탁월하다.
일반적인 심바스타틴의 제조방법에 따르면, 상기 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물은 3.0% 이상, 보다 정확하게는 3.0 ∼ 5.0% 포함될 수 있고, 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체는 0.6% 이상, 보다 정확하게는 0.6 ∼ 1.0% 포함될 수 있고, 상기 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴이 1.0% 이상, 보다 정확하게는 1.0 ∼ 2.0% 포함될 수 있다. 상기한 불순물들은 각각 단독으로 포함될 수도 있지만, 경우에 따라서는 2종 또는 3종이 함께 포함될 수도 있다. 또한, 제조방법의 다양화에 따라 트리페닐포스핀옥시드가 불순물로서 2% 이상, 보다 정확하게는2.0 ∼ 3.0% 포함될 수도 있는 바, 이 역시 본 발명의 정제공정에 의거하여 효과적으로 제거될 수 있다.
다음에서는 본 발명에 따른 정제방법을 그 과정별로 구체적으로 설명하고자 한다.
먼저, 제1결정을 얻는 과정을 설명하면 다음과 같다. 조 심바스타틴을 녹이는 유기용매에 용해시킨 후 내부온도를 0 ∼ 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 15 ℃로 조절하여 농축시킨다. 이때, 조 심바스타틴을 녹이는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트 등이 적용될 수 있다. 그리고, 농축된 액상의 화합물에 소량의 심바스타틴으로 씨앗화(seeding)하여 일부를 결정화시킨 후, 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하여 완전히 결정화시킨다. 그리고, 결정화된 용액을 -10 ∼ 30 ℃에서 30분 ∼ 3시간 동안 교반하여 준 후에 여과하여 제1결정을 얻는다.
상기한 제1결정의 수득과정에서는 씨앗화 공정을 수행한데 주요 특징이 있다. 씨앗화 하지 않고 직접 여과하는 경우 여과 효율을 좋게 하기 위하여 용액의 온도를 올려주어야 하는데, 온도 상승은 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체의 함량을 증가시키는 요인으로 작용하므로 바람직하지 못하다. 또한, 핵산 또는 시클로핵산의 비극성 용매를 첨가하여 결정화 할 때도 씨앗화를 하지 않으면 결정화 후에 여과에 상당히 문제점이 생겨 산업화가 불가능하게 된다. 본 발명의 방법에 따라 씨앗화 과정을 수행하여 제1결정을 얻은 결과, 상기 화학식 2a로 표시되는 락톤개열물을 현저하게 제거하였고, 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체 및 상기 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴도 유의성 있게 제거할 수 있었으며, 결정화와 여과의 문제를 해결하여 산업화가 가능하다.
다음으로, 제2결정을 얻는 과정을 설명하면 다음과 같다. 상기에서 얻어진 제1결정을 알킬 아세테이트 예를 들면 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트에 현탁시킨 후에 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하고 온도를 0 ∼ 40 ℃로 유지시켜 준다. 이때, 용액의 온도가 0 ℃ 미만이면 결정화가 불완전하여 여과가 되지 않아 산업화에 문제가 되며, 온도가 40 ℃를 초과하여 상승하면 이량체의 량이 증가하게 되어 품질의 저하를 초래하게 된다. 그런 다음, 용액의 온도를 0 ∼ 5 ℃ 범위로 낮게 유지시킨 상태로 30분 ∼ 2시간에 걸쳐 방치한 후, 동 온도범위에서 30분 ∼ 4시간 동안 교반한 후 여과하여 제2결정을 얻는다.
상기한 제2결정화 과정 결과, 트리페닐포스핀옥시드를 현저히 제거할 수 있었고, 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체와 상기 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 등의 불순물을 현저히 제거할 수 있어 심바스타틴의 품질 향상을 도모할 수 있었다.
다음으로 마지막 결정화 과정으로서, 최종 심바스타틴 결정을 얻는 과정을 설명하면 다음과 같다. 상기에서 얻어진 제2결정을 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸에테르, 디메톡시프로판의 용매로 완전히 용해시킨 후 활성탄을 첨가하여 15 ∼ 30 ℃에서 30분 ∼ 2시간 보다 바람직하게는 20 ∼ 25 ℃에서 30분 ∼ 1시간 동안 교반하여 여과한다. 상기한 활성탄을 사용한 여과공정은 선택적으로 수행할 수 있으며, 이 공정을 통하여 제품의 색도를 높일 수 있었고, 또 이상에서 예시한 불순물이외에 일부 중금속 등의 불순물을 효과적으로 제거하는 효과를 얻을 수 있다. 그리고, 여과액에 정제수를 10 ∼ 30 ℃ 온도를 유지하면서 30분 ∼ 3시간에 걸쳐 서서히 첨가하고 동온도에서 1 ∼ 3시간 동안 교반후 여과하므로써 정제된 심바스타틴을 제조한다.
이상에서 설명한 본 발명의 정제공정을 수행함에 있어 결정을 용해시키는 용매 및 결정을 생성시키는 용매의 선택에도 본 발명의 특징이 있다. 특히, 본 발명에 따른 정제방법에서는 알콜용매를 전혀 사용하지 않는 바, 알콜용매를 사용하게 되면 이상에서 예시한 불순물이외에도 제3의 불순물로서 알킬에스테르가 생성될 수 있으므로 알콜용매의 사용을 배제한 것이다. 또한, 결정화 용매로서 제1 및 제2결정 생성과정에서는 핵산 또는 시클로핵산을 선택 사용하고 있고, 최종 결정 생성과정에서는 정제수를 선택 사용하고 있는 바, 이로써 결정 생성과정에서의 엉김을 방지하고 일부 수용성 무기염을 제거할 수 있어 역가의 상승과 순도를 증가시킬 뿐 아니라 섞임을 쉽게 하여 산업화를 용이하게 하였다.
이상의 일련의 정제과정을 수행하게 되면, 최종적으로 얻게 되는 심바스타틴 결정은 불순물로서 다음 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물 0.1% 이하, 다음 화학식 2b로 표시되는 이량체 0.4% 이하, 다음 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 0.4% 이하로 크게 낮출 수 있게 된다. 보다 구체적으로는 심바스타틴 결정내의 불순물로서 상기 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물 0.05 ∼ 0.1%, 상기 화학식 2b로 표시되는 이량체 0.2 ∼ 0.4%, 상기 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 0.1 ∼ 0.4% 이하로 크게 낮출 수 있게 된다.
또한, 본 발명에 따른 정제방법은 일련의 정제공정을 수행함으로써 야기되는 심바스타틴의 손실을 최소화하는 효과를 얻을 수 있다. 실제로 본 발명의 일련의 정제과정을 수행한 결과, 최종적으로 얻게 되는 심바스타틴 결정의 수율은 조 심바스타틴의 순도 대비하여 99% 이상으로 매우 높음을 확인할 수 있었다.
한편, 상기한 일련의 정제과정을 수행하면서 각 공정에서 배출되는 여액은 농축한 후, 제1결정생성을 위한 조 심바스타틴에 포함시켜 동일한 방법으로 정제공정을 수행하게 되면 수율을 5 ∼ 10% 정도 상승시켜 총수율의 상승효과를 얻을 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 :
조 심바스타틴(순도 91.28%) 100 g을 메틸렌클로리드 650 ㎖로 용해시킨 후 내부 온도 15 ℃ 정도에서 완전 농축하였다. 완전 농축시 심바스타틴으로 씨앗화하여 결정을 형성시킨 후 20 ℃ 정도에서 강력히 교반하면서 헥산 3000 ㎖을 30분간 주입하고 5 ℃ 주변온도까지 1시간 동안 서서히 냉각시켰다. 동온도(5 ℃ 주변)에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 헥산으로 세척하고 건조하여 제1결정 93.3 g을 얻었다.
상기에서 얻어진 제1결정 93.3 g을 에틸 아세테이트 280 ㎖에 현탁시킨 후에헥산 1400 ㎖를 30분간 적하하고 30 ℃ 온도까지 승온시켰다. 그 후에 5 ℃ 까지 1시간 동안 냉각시키고 동온도에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과 모액은 보관하여 건조하였고, 결정은 헥산으로 세척 및 건조하여 제2결정 83.7 g을 얻었다.
상기에서 얻어진 제2결정 83.7 g을 디메톡시에탄 350 ㎖에 용해시킨 후 활성탄 4.3 g을 투입시킨 후 20 ℃에서 30분간 교반후 여과하였다. 디메톡시에탄 350 ㎖로 세척하고 20 ℃에서 물 1300 ㎖를 1시간 동안 적하하였다. 동온도에서 1 시간 교반한 후 여과하고 물 1700 ㎖로 세척하고 헥산 880 ㎖로 세척 및 건조하여 정제된 고순도의 심바스타틴 결정 82.0 g(순도 99.32%)을 얻었다.
또한, 상기 1차, 2차, 3차 정제과정에서 나온 여액은 모아서 농축한 후에 상기한 일련의 정제과정을 추가로 수행하여, 심바스타틴 결정 5 g(순도 99.13%)을 추가로 회수하였다.
그리고, 상기한 각 결정화 공정 후에 얻어진 결정은 HPLC(Waters, 2690)를 사용하여 그 함량을 분석하였고[도 1 ∼ 도 4 참조], 각 성분 분석 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
구 분 심바스타틴 불 순 물 함 량 수 율
회수량 순도 트리페닐포스핀옥시드 화학식 2a 화학식 2b 화학식 2c g 대비a) 순도대비b)
조 심바스타틴 (100 g) 91.28% 2.56% 3.33% 0.62% 1.46% - -
제1결정 93.3g 96.86% 1.55% 0.39% 0.52% 0.52% 93.3% 99.0%
제2결정 83.7g 99.15% 0.20% 0.04% 0.39% 0.16% 89.0% 91.2%
심바스타틴 82.0g 99.32% 0.05% 0.04% 0.38 0.15% 98.0% 98.2%
a) 100g의 조심바스타틴으로부터 회수된 심바스타틴의 수율.b) 조심바스타틴과 회수된 심바스타틴 결정의 순도를 감안하여 계산된 수율.
상기 표 1에 의하면, 일련의 정제과정을 수행하여 수득된 심바스타틴 결정의 총 수율은 82.0% 이며, 사용된 조 심바스타틴 순도를 감안하여 계산된 총 수율은 89.2%로 매우 높은 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2.
조 심바스타틴 100 g을 테트라히드로퓨란 650 ㎖로 용해시킨 후 내부 온도 15 ℃ 정도에서 완전 농축하였다. 완전 농축시 심바스타틴으로 씨앗화하여 결정을 형성시킨 후 15 ℃에서 강력히 교반하면서 디에틸에테르 3000 ㎖를 30분간 주입하고 5 ℃ 온도까지 1시간 동안 서서히 냉각시켰다. 5 ℃에서 1시간 동안 교반하고 여과 건조하여 제1결정 91 g을 얻었다.
상기에서 얻어진 제1결정 91 g을 이소프로필 아세테이트 350 ㎖에 현탁시킨 후에 디에틸에테르 1400 ㎖를 30분간 적하하고 30 ℃ 까지 승온시켰다. 그 후에 5 ℃까지 1시간 동안 냉각시키고 동온도에서 1시간 교반한 후 여과하였다. 여과 모액은 보관하여 건조하고 결정을 헥산으로 세척 및 건조하여 제2결정 77.35 g을 얻었다.
상기에서 얻어진 제2결정 심바스타틴 77.35 g을 1.4-디옥산 350 ㎖에 용해시킨 후 활성탄 4.3 g을 투입시킨 후 20 ℃에서 30분간 교반후 여과하였다. 1.4-디옥산 88 ㎖로 세척하고 20 ℃에서 물 1300 ㎖를 1시간 동안 적하하였다. 동온도에서 1시간 교반 후 여과하고 물 1700 ㎖로 세척하고 헥산으로 세척하고 건조하여 정제된 고순도의 심바스타틴 75.0 g을 얻었다.
그리고, 상기한 각 결정화 공정 후에 얻어진 결정은 HPLC(Waters, 2690)를 사용하여 그 함량을 분석하였고, 각 성분 분석 결과는 다음 표 2에 나타내었다.
구 분 심바스타틴 불 순 물 함 량 수 율
회수량 순도 트리페닐포스핀옥시드 화학식 2a 화학식 2b 화학식 2c g대비a) 순도대비b)
조 심바스타틴 (100 g) 91.28% 2.56% 3.33% 0.62% 1.46% - -
제1결정 91g 96.21% 1.48% 0.45% 0.59% 0.53% 91.0% 95.9%
제2결정 77.35g 99.01% 0.19% 0.05% 0.35% 0.15% 85.0% 87.4%
심바스타틴 75.0g 99.12% 0.04% 0.04% 0.34% 0.15% 97.0% 97.1%
a) 100g의 조심바스타틴으로부터 회수된 심바스타틴의 수율.b) 조심바스타틴과 회수된 심바스타틴 결정의 순도를 감안하여 계산된 수율.
상기한 바대로, 본 발명에서는 심바스타틴의 합성방법에서 수득된 조 심바스타틴내에 통상적으로 포함되는 불순물들의 특성에 적합하게 특정화된 일련의 결정화 공정을 수행하여 심바스타틴의 손실을 최소화하면서도 불순물을 효율적으로 제거할 수 있어 고순도 제품의 심바스타틴을 수득하는데 유용하다.

Claims (11)

  1. 조 심바스타틴을 정제하는 방법에 있어서,
    a) 상기 조 심바스타틴을 녹이는 용매에 용해시켜 농축하고, 농축액에 심바스타틴 씨앗(seed)을 첨가하여 일부 결정을 생성시킨 후에, 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하여 제1결정을 얻는 과정;
    b) 상기 제1결정을 알킬 아세테이트에 현탁한 후, 핵산 또는 시클로핵산을 첨가하여 제2결정을 얻는 과정;
    c) 상기 제2결정을 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸에테르 및 디메톡시프로판 중에서 선택된 용매에 용해시킨 후에 정제수를 첨가하여 정제된 심바스타틴 결정을 얻는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조 심바스타틴은 불순물로서 다음 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물 또는 다음 화학식 2b로 표시되는 이량체 또는 다음 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 또는 이들이 함께 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 조 심바스타틴은 불순물로서 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물 3% 이상, 또는 화학식 2b로 표시되는 이량체 0.6% 이상, 또는 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 1% 이상, 또는 이들이 함께 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조 심바스타틴은 불순물로서 추가적으로 트리페닐포스핀옥시드가 2% 이상 함유되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 a)조 심바스타틴을 녹이는 용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 및 에틸 아세테이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 a)용해온도가 0 ∼ 40 ℃로 유지되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 b)현탁온도가 0 ∼ 40 ℃로 유지되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 c)정제수는 10 ∼ 30 ℃ 온도로, 30분 ∼ 3시간에 걸쳐 첨가하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 c)제2결정 용액에 증류수를 첨가하기에 앞서서 활성탄을 사용한 여과공정을 추가적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 a), b) 및 c) 과정에서 배출되는 각각의 여액은 모아서 농축하여 a)과정의 조 심바스타틴에 포함시키는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  11. 다음 화학식 2a로 표시되는 락톤환개열물 0.1% 이하, 다음 화학식 2b로 표시되는 이량체 0.4% 이하, 다음 화학식 2c로 표시되는 안히드로심바스타틴 0.4% 이하가 불순물로서 함유되어 있는 심바스타틴.
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