JP4052786B2 - 2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの精製方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の原料として有用な化合物である2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの精製方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの製造方法として、2−クロロ−4−メチルピリジンを塩素化して得られる化合物を水素と水素化触媒の存在下ピペリジニル化する方法(特開平10−231288号公報)、2−クロロ−4−クロロメチルピリジンをピペリジニル化する方法等が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
副生する数%の不純物を除去するにあたり、蒸留精製が可能であるが、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの沸点は119〜120℃/1mmHgと高く、また精製効率も悪いため、工業的に高純度品を大量合成するには困難である。したがって、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンを工業的に製造するにあたり、簡便な精製方法が求められていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは不純物を精製除去する方法を鋭意検討した結果、溶媒中で粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンをシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸で中和し、形成した塩を晶析後、塩基性水溶液で逆中和することにより、精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンが得られることを見いだし、本発明に到達したものである。
【0005】
すなわち本発明は、粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンをシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸で中和して形成した塩を晶析後、塩基水溶液で逆中和することを特徴とする2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの精製方法である。
【0006】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンの精製方法について詳細に説明する。
【0007】
本発明の式[1]で示される2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンは
どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、2−クロロ−4−クロロメチルピリジンをピペリジニル化することによって得られる。
【0008】
本発明で用いられる酸としては、塩の結晶が形成し易いシュウ酸、フマル酸、マレイン酸が好ましい。
【0010】
用いられるシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸の使用量としては、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンに対して0.5モル当量以上使用すればよく、0.5〜5モル当量が好ましく、0.5〜2モル当量がより好ましい。
【0011】
本発明の塩の調製方法は、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンと酸との組み合わせにより適宜決めればよく、通常、再結晶溶媒に2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンと酸を直接加え混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液どうしを混合することにより調製できる。
【0012】
塩形成に用いる溶媒は、粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン、酸またはその塩とは反応しないものであれば特に制限はなく、加熱した時の溶解性、冷却時に析出する結晶の回収率により適宜決めればよい。かかる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1−プロパノール等のアルコール類、水等が挙げられる。その中でも、メタノール、エタノール、イソプロパノールがより好ましい。これらの溶媒は単一もしくは混合して用いることができる。
【0013】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はなく、冷却時に析出する結晶の回収率により適宜決めればよい。通常、粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・酸塩に対して、1容量以上使用すればよく、1〜100容量が好ましく、特に1〜50容量が好ましい。
【0014】
本発明においては、種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率よく結晶を析出させることができる。用いられる種結晶の使用量としては、精製前の塩に対して、1/10〜1/10000重量の添加が好ましく、特に、1/20〜1/1000重量の添加がより好ましい。
【0015】
再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温(25℃)から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、−40〜80℃で結晶を析出させることができる。
【0016】
再結晶により晶析した結晶の純度が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高純度の2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・酸塩を得ることができる。また、濾過後の2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・酸塩は目的の純度に応じて再結晶操作を繰り返すことにより、さらに高純度の結晶を得ることができる。
【0017】
得られた2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・酸塩を塩基水溶液で逆中和抽出するのに用いる有機溶媒は、中和後の2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンを溶解し塩基水溶液と混和しない不活性溶媒であり、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類を好適に用いることができる。
【0018】
塩を中和するのに用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類等を挙げることができる。
【0019】
更に、必要に応じて2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンを抽出した有機溶媒を留去して、高純度の2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンを回収することが可能である。
【0020】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
[実施例1]
攪拌器、還流器を備えた300mLガラス製フラスコに粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン30g(純度97.3%)、マレイン酸18.2g、エタノール120mLを加え、攪拌しながら加温し、内温が還流温度になり、均一に溶解した後、徐々に冷却し、内温が5℃に達したら更に2時間攪拌を行った。晶析し析出した2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩を濾過・乾燥し、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩41.0g(純度99.2%、収率88.3%)を得た。
【0021】
再度、攪拌器、還流器を備えた300mLガラス製フラスコに、得られた2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩41.0g、エタノール123mLを加え、同様に晶析した。析出した2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩を濾過・乾燥し、精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩39.0g(純度99.4%、収率84.0%)を得た。
【0022】
得られた精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・マレイン酸塩39.0g、及び、トルエン117mLを500mLガラス製フラスコに仕込み、攪拌しながら25%炭酸カリウム水溶液147.3gを徐々に滴下し、中和後内容物を分液ロートに移液し、トルエン層を回収する。水層は再度500mLガラス製フラスコに仕込み、トルエン78mLを加え30分攪拌後、分液ロートに移液しトルエン層に再抽出する。回収トルエン層、再抽出トルエン層、水75gを分液ロートに仕込み洗浄を行い、トルエン層を回収した。
【0023】
得られたトルエン層を減圧下濃縮し、精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン27.6g(純度:86%、トルエン14%、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン純度:99.4%、純度換算収率:79.8%/粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン)を得た。[実施例2]
攪拌器、還流器を備えた300mLガラス製フラスコに粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン30g(純度96.8%)、シュウ酸14.2g、エタノール255mL、水45mLを加え、攪拌しながら加温し、内温が還流温度になり、均一に溶解した後、徐々に冷却し、内温が5℃に達したら更に2時間攪拌を行った。晶析し析出した2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩を濾過・乾燥し、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩32.0g(純度98.3%、収率85.5%)を得た。
【0024】
再度、攪拌器、還流器を備えた300mLガラス製フラスコに、得られた2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩32.0g、エタノール163mL、水29mLを加え、同様に晶析した。析出した2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩を濾過・乾燥し、精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩28.0g(純度98.8%、収率87.4%)を得た。
【0025】
得られた精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン・シュウ酸塩28.0g、及び、トルエン90mLを500mLガラス製フラスコに仕込み、攪拌しながら25%炭酸カリウム水溶液113gを徐々に滴下し、中和後内容物を分液ロートに移液し、トルエン層を回収した。水層は再度500mLガラス製フラスコに仕込み、トルエン60mLを加え30分攪拌後、分液ロートに移液しトルエン層に再抽出した。回収トルエン層、再抽出トルエン層、水60gを分液ロートに仕込み洗浄を行い、トルエン層を回収した。
【0026】
得られたトルエン層を減圧下濃縮し、精製2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン22.5g(純度:83%、トルエン17%、2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン純度:98.8%、純度換算収率:63.5%/粗2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジン)を得た。
【0027】
【発明の効果】
医薬、農薬等の原料として有用な化合物である2−クロロ−4−(1−ピペリジニルメチル)ピリジンを工業的に簡便で且つ効率よく精製できる。
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