CN112341340B - 一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，本发明以1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷为原料，在乙腈、吡啶对甲苯磺酸盐以及酸作用下反应合成1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷，然后在有机弱酸中进行回流反应水解得到1‑氨基‑3,5‑二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到纯度大于99％的产品。本发明一方面通过加入吡啶对甲苯磺酸盐，避免了使用大量浓硫酸带来的操作风险，缩短了反应的时间，降低了反应温度；另一方面通过将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷在醇类水中精制浓缩后再在有机弱酸中进行酰胺的水解，提高了反应进行度，降低了反应的温度以及高温强碱反应对设备的高要求，有机弱酸可通过回收重复利用，更加环保，降低生产成本，反应收率高，产品纯度好。

Description

一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法
技术领域
本发明属于医疗技术领域，特别涉及一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法。
背景技术
阿尔兹海默症(alzheimer＇s disease，AD)是以记忆障碍、精神症状和行为障碍为核心的全脑功能衰退的一种疾病，这种神经退行性疾病是老年人常见的疾病之一。盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)，化学名称为3，5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐，由德国Merz公司研制，于1982年首次在德国上市并陆续在其他国家上市，是第一个在治疗阿尔兹海默型痴呆(Alzheimers disease，AD)和血管型痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
目前，制备盐酸美金刚的方法有乙腈法、甲酰胺法、尿素法等。CN111072491A公开采用甲酰胺法制备盐酸美金刚，此制备方法在反应过程中会产生大量的酸性气体(NO2)后处理过程中需要大量的碱进行中和；CN1594277A和CN02134628.3公开采用尿素法制备盐酸美金刚，此制备方法在溴取代尿素中的氢时，反应难度较大从而导致反应时间较长，并且在醇解过程中效率较低从而导致反应需要较高的温度(150℃-160℃)；专利US3391142、文献(盐酸美金刚胺的合成工艺改进，安徽医药，2013，01，24-25)均在乙腈和大量浓硫酸作用下进行乙酰氨基化反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后在高温碱性条件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到盐酸美金刚。此制备方法一方面在乙酰氨基化过程中使用大量浓硫酸量会导致生产过程中放热剧烈风险较大，且反应时间较长，副反应较多，收率较低，另外后处理过程中会产生大量高浓度的废酸水，处理难度大，对环境不友好；另一方面在1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷水解过程中采用高温强碱水解对设备要求高，溶剂回收难度大。
本发明所解决的问题是：1)通过采用吡啶对甲苯磺酸盐，降低了生产操作过程中使用大量浓硫酸所带来的风险；2)通过将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在醇类水中精制浓缩后再在有机弱酸中进行水解，不仅提高了反应的进行度，还降低了反应的温度，降低了高温强碱反应对设备的高要求，同时用有机酸后期回收利用更方便，减少了溶剂的回收难度，更加绿色环保。
发明内容
本发明提供了一种盐酸美金刚的制备方法，一方面在乙酰氨基化过程中通过采用吡啶对甲苯磺酸盐有效的避免了使用大量浓硫酸所带来操作的风险，同时缩短了反应时间；另一方面在1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷水解过程中采用有机弱酸水解，通过对酸种类的筛选，有效的解决了强碱所带来设备要求；降低了反应温度，使反应进行的更温和，同时采用有机酸后期回收利用更方便，降低了生产成本。
本发明所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：
一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷、乙腈，在一定温度条件下加入吡啶对甲苯磺酸盐与酸的混合催化剂，控温搅拌反应，向上述反应液中滴加一定体积的水，降温析出固体；
2)将上述固体热熔于一定比例醇类水中，活性炭脱色，过滤，所得滤液减压浓缩体积至1/5-1/3，后向浓缩液中加入有机弱酸进行回流反应，反应后反应液减压蒸馏至一定体积，再加入一定量纯化水，采用二氯甲烷进行萃取，得到的有机相进行减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到产品。
步骤1)中酸为对甲苯磺酸、浓硫酸或冰醋酸中的一种或几种。
步骤1)中1-溴3,5-二甲基金刚烷、酸和吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1.0：0.1-2.0:0.5-5.0。
步骤2)中醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，醇与水的体积比为0.6-1.5:1.0。
步骤2)中有机弱酸为冰醋酸、正丁酸或十二烷基苯磺酸中的一种或几种。
步骤2)中有机弱酸与1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为5.0-10.0:1.0。
步骤2)中反应液减压蒸馏体积至1/5-1/2。
具体实施方式
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1盐酸美金刚的制备
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.5g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体657.9g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/5体积，向上述浓缩液中加入冰醋酸6579.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/5体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚588.46g，纯度99.92％，收率88.44％。
实施例2盐酸美金刚的制备
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入387.25g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体625.0g。
向上述固体中中加入4.5L60％甲醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％甲醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/3体积，向上述浓缩液中加入冰醋酸3125.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/2体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯,滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚549.3g，纯度99.90％，收率82.54％。
实施例3盐酸美金刚的制备
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加1062.14g对甲苯磺酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体650.0g。
向上述固体中加入4.5L50％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL50％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至4/15体积，向上述浓缩液中加入正丁酸4875.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/3体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚569.8g，纯度99.92％，收率85.63％。
实施例4盐酸美金刚的制备
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入1937.60g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加370.39g冰醋酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体632.8g。
向上述固体中加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至4/15体积，向上述浓缩液中加入冰醋酸6579.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/3体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚578.80g，纯度99.92％，收率86.96％。
实施例5盐酸美金刚的制备
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入1937.60g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加370.39g冰醋酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体632.8g。
向上述固体中加入4.5L60％异丙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％异丙醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/5体积，向上述浓缩液中加入十二烷基苯磺酸3164.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/5体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚576.50g，纯度99.92％，收率86.62％。
对比例1
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，向混合体系滴加6044.00g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体653.2g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/5体积，向上述浓缩液中加入冰醋酸6532.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/3体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚573.59g，纯度99.92％，收率86.20％。
对比例2
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体235.9g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/5体积，向上述浓缩液中加入冰醋酸2359.0g,升温至100-120℃，反应20h，减压蒸馏至1/2体积，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚207.21g，纯度94.75％，收率31.14％。
对比例3
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体655.6g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，得滤液，向上述滤液中加入冰醋酸6556.0g,升温至100-120℃，反应20h后加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚427.34g，纯度99.7％，收率64.21％。
对比例4
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体655.6g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至2/15体积，向上述滤液中加入冰醋酸6556.0g,升温至100-120℃，反应20h后加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚476.18g，纯度99.7％，收率71.55％。
对比例5
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体648.7g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至3/5体积，向上述滤液中加入冰醋酸6487.0g,升温至100-120℃，反应20h后加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚511.19g，纯度99.7％，收率76.81％。
对比例6
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体655.2g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至3/5体积，向上述滤液中加入草酸6552.0g,升温至100-120℃，反应20h后加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚500.61g，纯度99.7％，收率75.22％。
对比例7
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后得固体645.7g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至3/5体积，向上述滤液中加入浓盐酸6457.0g,升温至100-120℃，反应20h后加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1172.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚399.32g，纯度99.5％，收率60.00％。
对比例8
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，加入3872.50g吡啶对甲苯磺酸盐，向混合体系滴加30.22g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度30-50℃反应2小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，析晶，过滤后将所得固体654.8g。
向上述固体中加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500ml40％乙醇水洗涤，滤液减压浓缩至1/5体积，向上述浓缩液中加入乙二醇4484.30g,氢氧化钠944.06g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入12.20kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2278g.0*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加717.0g10％盐酸乙酸乙酯，滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚536.95g，纯度99.35％，收率80.69％。
以上实施例，详细地说明了盐酸美金刚的合成制备方法。上述实例有效的说明了，所筛选的最佳条件有效的降低了浓硫酸的用量；采用醇类水精制浓缩后用有机酸代替无机碱进行酰胺键的水解，提高了反应的进行度，降低了反应温度，减少了对设备的损害，溶媒回收更加简便，收率得到提升，纯度得到提高。
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (4)

1.一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷、乙腈，在一定温度条件下加入吡啶对甲苯磺酸盐与酸的混合催化剂，控温搅拌反应，向上述反应液中滴加一定体积的水，降温析出固体；所述酸为对甲苯磺酸、浓硫酸或冰醋酸中的一种或几种；
2)将上述固体热熔于一定比例醇类水中，活性炭脱色，过滤，所得滤液减压浓缩体积至1/5-1/3，后向浓缩液中加入有机弱酸进行回流反应，反应后反应液减压蒸馏至一定体积，再加入一定量纯化水，采用二氯甲烷进行萃取，得到的有机相进行减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到产品；所述醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，醇与水的体积比为0.6-1.5:1.0；所述有机弱酸为冰醋酸、正丁酸或十二烷基苯磺酸中的一种或几种；
合成路线如下：
Figure FDA0003869099720000011
2.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，其特征在于，所述步骤1)中1-溴3,5-二甲基金刚烷、酸和吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1.0：0.1-2.0:0.5-5.0。
3.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，其特征在于，所述步骤2)中有机弱酸与1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为5.0-10.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法，其特征在于，所述步骤2)中反应液减压蒸馏体积至1/5-1/2。
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