CN113444004B - 3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及医药化工的技术领域，具体涉及一种3,5‑二溴邻氨基苯甲醛生产工艺。本申请包括以下步骤：将铁粉和盐酸混合后，加入萃取剂和邻硝基二溴苄，反应完毕调节pH＝7‑9后过滤，分液得邻氨基二溴苄萃取反应液；在前述反应液加入硫酸搅拌后，分液得邻氨基二溴苄硫酸反应液；在前述硫酸反应液加入氢溴酸，滴加溴原和/或氧化剂，控制单溴≤0.2％，加入氯仿得3,5‑二溴邻氨基二溴苄有机溶液；在前述有机溶液中加入二甲胺水溶液、碳酸氢钠，反应完毕后分液得3,5‑二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液；将前述氯仿反应液浓缩精制脱色得3,5‑二溴邻氨基苯甲醛。本申请的方法可用于工业上合成3,5‑二溴邻氨基苯甲醛，且能够对邻硝基苯甲醛生产过程中产生的硝基废料进行废物利用。

Description

3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺
技术领域
本申请涉及医药化工的技术领域，更具体地说，它涉及一种3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺。
背景技术
3,5-二溴邻氨基苯甲醛，又名2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，分子量为278.93，熔点为136-139℃，分子式为C7H5Br2NO，其结构式为：
Figure BDA0003137888210000011
3,5-二溴邻氨基苯甲醛是一种应用广泛的医药中间体，在药物合成中有广泛的应用，它主要作为合成盐酸氨溴索的重要中间体，盐酸氨溴索是世界上许多国家批准使用的一种良好的祛痰新药，其市场用量大、前景广阔。
国内文献报道的盐酸氨溴索的合成途径有很多，其中收率稳定，且适合工业化大批量生产的路线是，以3,5-二溴邻氨基苯甲醛为起始原料，先与反式-对氨基环己醇进行缩合氨化反应生成亚胺，再经氢化还原、酸化成盐得到盐酸氨溴索。因此，作为盐酸氨溴索的重要合成原料，3,5-二溴邻氨基苯甲醛的市场用量大、前景同样广阔。
国内对3,5-二溴邻氨基苯甲醛合成的研究主要有，冯丹琪等人发表的《2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成研究》，张卫东发表的《一种3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的合成方法》。
冯丹琪在《2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成研究》中，以邻氨基苯甲醛为原料，经过以下几步反应制得2-氨基-2,5-二溴苯甲醛：
Figure BDA0003137888210000021
张卫东在《一种3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的合成方法》中，使用2-氨基苯甲酸甲酯与三溴化-N-甲基-N-正丁基咪唑溴化反应，溴化产物经萃取、干燥、浓缩后，将其溶于无水乙醇中，加入硼氢化钠还原，然后加水搅拌过滤，滤液浓缩后经乙酸乙酯精制得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醛成品，其反应路线如下所示：
Figure BDA0003137888210000022
然而使用冯丹琪的方法，要使用大量的铁粉进行还原，会产生大量的铁泥渣，对环境污染严重；使用张卫东的方法，其生产工艺复杂，且两种生产原料价格均很昂贵。
在工业上合成邻硝基苯甲醛时，通常采用邻硝基甲苯和溴素进行反应，生成邻硝基一溴苄和邻硝基二溴苄，再加入碳酸钠水溶液对邻硝基一溴苄进行水解，得到邻硝基苯甲醇，再加入稀硝酸对其进行氧化，得到邻硝基苯甲醛。然而这种方法，生产废料中含有大量的邻硝基二溴苄，造成了原料的浪费，而且增加了废料处理的成本，且邻硝基二溴苄也没有得到有效合理的利用。
发明内容
为了得到一种生产成本低廉，节能减排，废物利用，易于操作的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，本申请提供一种从国内邻硝基苯甲醛生产过程中产生的硝基废料中(邻硝基二溴苄HPLC含量45-50％)提取邻硝基二溴苄，进而合成3,5-二溴邻氨基苯甲醛的生产工艺
本申请提供的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，采用如下的技术方案：
3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，所述工艺包括以下步骤：
S1、将活性铁粉和盐酸混合搅拌后，加入萃取剂和邻硝基二溴苄，在70-90℃的温度下反应完毕，调节反应液pH＝7-9后过滤，将滤液静置分层分出邻氨基二溴苄萃取反应液；
S2、将邻氨基二溴苄萃取反应液置于5-10℃的环境中，加入10-30％的硫酸溶液搅拌10-30min后，静置分层分出邻氨基二溴苄硫酸反应液；
S3、将邻氨基二溴苄硫酸反应液置于5-10℃的环境中，在搅拌状态下加入氢溴酸后，逐滴滴加溴原和/或氧化剂，控制单溴含量≤0.2％，加入氯仿得3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液；
S4、在3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液中加入二甲胺水溶液、碳酸氢钠，置于10-40℃的环境中搅拌至反应完毕，静置分层分出3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液；
S5、将3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液浓缩，加入精制溶剂中溶清后，再加入脱色剂搅拌脱色后过滤，将滤液降温结晶后，滤出结晶物得3,5-二溴邻氨基苯甲醛。
通过采用上述技术方案，在S1中，邻硝基二溴苄在活性铁粉的催化作用下反应成邻氨基二溴苄，调节反应液pH以除去过量的盐酸，萃取剂对邻氨基二溴苄进行萃取；在S2中，硫酸溶液起到催化水解剂的作用，得到硫酸反应液；在S3中，在硫酸反应液中加入溴原和/或氧化剂进行溴化反应，并加入氯仿进行萃取，得到3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液；在S4中，在前述有机溶液中加入二甲胺水溶液、碳酸氢钠进行反应，得到3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液；在S5中，对前述氯仿反应液进行浓缩脱色精制后，即得到3,5-二溴邻氨基苯甲醛。
优选的，所述S1中，萃取剂为甲苯、纯苯、二甲苯和二氯乙烷中的一种或多种组合物。
优选的，所述S1中，在反应液中加入5％碳酸钠水溶液，以调节反应液pH。
优选的，所述S2中，静置分层分出萃取母液，经回收后可于S1中回用。
优选的，所述S3中，溴原为溴素、氢溴酸和溴酸钠中的一种，氧化剂为双氧水。
优选的，所述S3中，逐滴滴加溴素和双氧水，且滴加过程中，先逐滴滴加溴素，后逐滴滴加双氧水。
优选的，所述S3中，控制反应温度不超过25℃。
优选的，所述S3中，加入氯仿后持续搅拌30min，得3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液。
优选的，所述S5中，脱色剂为活性炭。
优选的，所述S5中，所述S5中，精制溶剂为丙酮、乙醇和氯仿中的一种。
优选的，S1中所述邻硝基二溴苄可采用市售的成品，也可以是来源于邻硝基苯甲醛生产过程中产生的硝基废料，且所述硝基废料中邻硝基二溴苄HPLC含量45-50％。
本申请至少具有以下有益效果：
1、本发明中的3,5-二溴邻氨基苯甲醛采用邻硝基二溴苄作为起始原料，得到了一种新的3,5-二溴邻氨基苯甲醛的合成工艺；
2、本发明中所采用的邻氨基二溴苄可以从邻硝基苯甲醛生产过程中产生的硝基废料中提取而得，促进了对硝基废料的再利用，实现了邻硝基二溴苄的高价值转化，同时解决了现有技术中3,5-二溴邻氨基苯甲醛合成原料昂贵的问题。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
本实施例1中，将邻硝基二溴苄制备成邻氨基二溴苄萃取反应液，包括以下步骤：
在反应瓶中加入100ml水、0.4005mol活性铁粉和0.0097mol盐酸溶液，常温搅拌30min后，加入50g甲苯和0.1695mol邻硝基二溴苄，加热回流至HPLC检测邻硝基二溴苄反应完毕后(用时3h)，在反应瓶中加入5％的碳酸钠水溶液调pH＝7-9，在60-75℃的温度下过滤得到滤液，将滤液置于分液漏斗中静置分液，分出邻氨基二溴苄甲苯反应液90.5g，HPLC检测纯度为95％。
实施例2
本实施例2中，将邻硝基二溴苄制备成邻氨基二溴苄萃取反应液，包括以下步骤：
在反应瓶中加入100ml水、0.4205mol活性铁粉和0.0097mol盐酸溶液，常温搅拌30min后，加入50g甲苯和0.1695mol邻硝基二溴苄，加热回流至HPLC检测邻硝基二溴苄反应完毕后(用时2h)，在反应瓶中加入5％的碳酸钠水溶液调pH＝7-9，在60-75℃的温度下过滤得到滤液，将滤液置于分液漏斗中静置分液，分出邻氨基二溴苄甲苯反应液91.5g，HPLC检测纯度为96.2％。
实施例3
本实施例3中，将邻硝基二溴苄制备成邻氨基二溴苄萃取反应液，包括以下步骤：
在反应瓶中加入100ml水、0.4205mol活性铁粉和0.0097mol盐酸溶液，70-80℃搅拌30min后降温至常温，加入50g甲苯和0.1695mol邻硝基二溴苄，加热回流至HPLC检测邻硝基二溴苄反应完毕后(用时2h)，在反应瓶中加入5％的碳酸钠水溶液调pH＝7-9，在60-75℃的温度下过滤得到滤液，将滤液置于分液漏斗中静置分液，分出邻氨基二溴苄甲苯反应液92.1g，HPLC检测纯度为96.8％。
实施例4
将实施例2中制备的内含0.1610mol邻氨基二溴苄甲苯反应液置于5-10℃之中，搅拌并加入15％硫酸溶液100ml，搅拌15min后置于分液漏斗中静置，分出邻氨基二溴苄硫酸反应液，将邻氨基二溴苄硫酸反应液置于5℃中搅拌，并加入20ml浓度48％的氢溴酸后，滴加0.6259mol溴素，控制滴加时间180min，控制反应温度小于25℃，使用HPLC检测单溴含量≤0.2％时，停止滴加溴素。搅拌30min后加入100g氯仿进行萃取，得到3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液165.2g，HPLC含量96％。
实施例5
将实施例2中制备的0.1610mol邻氨基二溴苄甲苯反应液置于5-10℃，搅拌并加入15％硫酸溶液100ml，搅拌15min后置于分液漏斗中静置，分出邻氨基二溴苄硫酸反应液，将邻氨基二溴苄硫酸反应液置于5℃中搅拌，并加入20ml浓度48％的氢溴酸后，滴加0.3129mol溴素，控制滴加时间90min，控制反应温度小于25℃，溴素滴加完毕后，滴加0.1043mol双氧水，控制滴加时间90min，使用HPLC检测单溴含量≤0.2％时，停止滴加双氧水。搅拌30min后加入100g氯仿进行萃取，得到3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液165.6g，HPLC含量96％。
实施例6
将实施例2中制备的0.1610mol邻氨基二溴苄甲苯反应液置于5-10℃，搅拌并加入15％硫酸溶液100ml，搅拌15min后置于分液漏斗中静置，分出邻氨基二溴苄硫酸反应液，将邻氨基二溴苄硫酸反应液置于5℃中搅拌，并加入55ml浓度48％的氢溴酸后，滴加0.2092mol双氧水，控制滴加时间200min，控制反应温度小于25℃，使用HPLC检测单溴含量≤0.2％时，停止滴加双氧水。搅拌30min后在10℃下过滤，得到3.5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液165.2,HPLC含量96％。
实施例7
将实施例6中165.2g的3,5-二溴邻氨基二溴苄加入反应瓶中，并在反应瓶中加入100ml水、0.1462mol碳酸氢钠和0.0888mol二甲胺，在10-40℃的温度下搅拌反应至HPLC检测3,5-二溴邻氨基二溴苄反应完毕后，静置分层分出3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液后，置于真空环境中浓缩过滤，得3,5-二溴邻氨基苯甲醛粗品，在粗品中投入50ml丙酮加热溶清，加入活性炭脱色过滤后得0.13048mol3,5-二溴邻氨基苯甲醛，收率约85％，HPLC含量99.5％，熔点136.2-138.6℃。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：
S1、将活性铁粉和盐酸混合搅拌后，加入萃取剂和邻硝基二溴苄，在70-90℃的温度下反应完毕，调节反应液pH＝7-9后过滤，将滤液静置分层分出邻氨基二溴苄萃取反应液；
S2、将邻氨基二溴苄萃取反应液置于5-10℃的环境中，加入10-30％的硫酸溶液搅拌10-30min后，静置分层分出邻氨基二溴苄硫酸反应液；
S3、将邻氨基二溴苄硫酸反应液置于5-10℃的环境中，在搅拌状态下加入氢溴酸后，逐滴滴加溴原和/或氧化剂，控制单溴含量≤0.2％，加入氯仿得3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液；所述S3中，溴原为溴素、氢溴酸和溴酸钠中的一种，氧化剂为双氧水；
S4、在3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液中加入二甲胺水溶液、碳酸氢钠，置于10-40℃的环境中搅拌至反应完毕，静置分层分出3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液；
S5、将3,5-二溴邻氨基苯甲醛氯仿反应液浓缩，加入精制溶剂中溶清后，再加入脱色剂搅拌脱色后过滤，将滤液降温结晶后，滤出结晶物得3,5-二溴邻氨基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S1中，萃取剂为甲苯、纯苯、二甲苯和二氯乙烷中的一种或多种组合物。
3.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S1中，在反应液中加入5％碳酸钠水溶液，以调节反应液pH。
4.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S2中，静置分层分出萃取母液，经回收后可于S1中回用。
5.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S3中，逐滴滴加溴素和双氧水，且滴加过程中，先逐滴滴加溴素，后逐滴滴加双氧水。
6.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S3中，控制反应温度不超过25℃。
7.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S3中，加入氯仿后持续搅拌30min，得3,5-二溴邻氨基二溴苄有机溶液。
8.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S5中，脱色剂为活性炭。
9.根据权利要求1所述的3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺，其特征在于：所述S5中，精制溶剂为丙酮、乙醇和氯仿中的一种。
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