CN113429366B - 一种盐酸氯丙嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明以2‑氯吩噻嗪与N，N‑二甲基‑3‑氯丙胺为原料，采用N‑甲基吡咯烷酮有机溶剂，在4‑二甲氨基吡啶催化剂的作用下进行反应，生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。本发明无需使用甲苯有毒试剂，采用N‑甲基吡咯烷酮有机溶剂，不仅更环保，而且更有利于氯丙嗪的回收，提高氯丙嗪的收率和纯度。且无需加入大量的氢氧化钠，通过对4‑二甲氨基吡啶的选择，可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵，显著提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。控制盐酸成盐反应的条件，更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯，可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
盐酸氯丙嗪是吩噻类药物中的代表性药物。对中枢神经系统，小剂量有安定作用，大剂量连续使用有抗精神病作用，本品抑制丘脑下体温调节中枢，使体温随环境温度升降，配合其他药物，使体温降至正常体温之下，代谢降低，称人工冬眠。主要用于抗精神病、加强催眠剂、麻醉剂、镇痛剂及抗惊厥剂的作用。
目前盐酸氯丙嗪常用的制备方法是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，但该制备方法所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。其中，在CN201210068205.4一种盐酸氯丙嗪的合成工艺中，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，其提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的制备方法，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，该反应过程复杂，且对试剂研究严格，且其中还使用甲苯有毒试剂，以及大量碱催化剂，在工业化使用中，不仅生产效率低，不符合绿色环保的理念，而且存在较多不可控因素，影响盐酸氯丙嗪的收率和纯度，且该现有技术中未涉及目标产物盐酸氯丙嗪的收率和纯度。
因此，如何进一步研究，得到一种新的盐酸氯丙嗪制备方法，不仅能显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度，是本发明所要解决的技术问题。
发明内容
为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种盐酸氯丙嗪的制备方法，不仅显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
(1)在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水；保持回流2～4小时；
28氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮的质量比1:1.5～2.0；
(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流1～3小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.6～1.0：0.3～0.5。
(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30～50％的水，静置1小时；分去水层后，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌15～30分钟，静置30分钟以上，再分去水层；
(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2～3为终点，静置，分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10～11，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；
(5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。
成盐反应的步骤包括：
a、氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在40～55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5～3.5，搅拌使反应2～3h；氯丙嗪与异丙醇的质量比是1∶3～4。
b、将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1～1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
c、滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间6～8小时得盐酸氯丙嗪。
反应流程式为：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)与现有的盐酸氯丙嗪工艺相比，本发明中无需使用甲苯有毒试剂，而采用N-甲基吡咯烷酮有机溶剂，不仅更环保，而且更有利于氯丙嗪的回收，提高氯丙嗪的收率和纯度。
(2)本发明中无需加入大量的氢氧化钠，通过对4-二甲氨基吡啶的选择，可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵，显著提高盐酸氯丙嗪的收率，以及提高生产效率。
(3)控制盐酸成盐反应的条件，更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯，可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。
具体实施方式
现在结合具体实施对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(1)按质量比1:1.5，在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水，保持回流2小时；
(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流2小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶1.0：0.4。
(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30％水，静置1小时，分去水层后，油层用55℃热水洗涤，搅拌15分钟，静置30分钟以上，再分去水层；
(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2为终点，静置分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；
(5)将氯丙嗪进行成盐反应：
a、按质量比是1∶3将氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5，搅拌使反应2h；
b、将料液抽入脱色锅，加总质量2％活性炭回流脱色1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
c、滤液先用水冷却至40℃以下，保持10min，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度100℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间8小时得盐酸氯丙嗪。
氯丙嗪的收率为99.2％，盐酸氯丙嗪的收率为98.7％，纯度为99.5％。
实施例2
(1)按质量比1:2.0，在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水；保持回流3小时；
(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流2小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.8：0.5。
(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积50％水，静置1小时，分去水层后，油层用55℃热水洗涤，搅拌15分钟，静置30分钟以上，再分去水层；
(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2为终点，静置分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；
(5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。
成盐反应的步骤包括：
a、按质量比1∶4将氯丙嗪溶解于异丙醇中，加入盐酸温度控制在50℃，至混合液pH为2.0，搅拌使反应3h；
b、将料液抽入脱色锅，加总质量2％活性炭回流脱色1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
c、滤液先用水冷却至30℃以下，保持20min，再用冷冻至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间8小时得盐酸氯丙嗪。
氯丙嗪的收率为98.9％，盐酸氯丙嗪的收率为98.3％，纯度为99.6％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将N-甲基吡咯烷酮替换成甲苯，其它操作不变，先得到氯丙嗪，再成盐反应得盐酸氯丙嗪(成盐反应同实施例1)。
氯丙嗪的收率为92.3％，盐酸氯丙嗪的收率为93.7％，纯度为95.5％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：将4-二甲氨基吡啶替换成氢氧化钠和四丁基溴化铵(质量比为1.2∶0.01)，其它操作不变，先得到氯丙嗪，再成盐反应得盐酸氯丙嗪(成盐反应同实施例1)。
氯丙嗪的收率为97.3％，盐酸氯丙嗪的收率为95.7％，纯度为97.2％。
Claims (4)
1.一种盐酸氯丙嗪的制备方法，其特征在于：具体制备步骤为：
（1）在反应锅中投入2-氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除2-氯吩噻嗪中的水，保持回流2~4小时；
（2）在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流，保持回流1～3小时；
（3）反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入水，静置分层后去除水层，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌后静置30分钟以上，再分去水层；
（4）油层搅拌加盐酸酸化，酸化至pH值2～3为终点，静置分层，将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至pH 10~11，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物为氯丙嗪原料；
（5）将氯丙嗪进行成盐反应，得到盐酸氯丙嗪。
2.根据权利要求1所述盐酸氯丙嗪的制备方法，其特征在于：所述2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1：0.6~1.0：0.3~0.5。
3.根据权利要求1所述盐酸氯丙嗪的制备方法，其特征在于：所述成盐反应步骤为：
a、氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，加入盐酸，温度控制在40～55℃，加至混合液 pH为1.5～3.5，搅拌反应2~3h；
b、将反应料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1~1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
c、滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶，用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80~100℃，烘干时间6～8小时得盐酸氯丙嗪。
4.根据权利要求3所述盐酸氯丙嗪的制备方法，其特征在于：氯丙嗪与异丙醇的质量比是1：3~4。
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