CN109608398A - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents

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CN109608398A CN201910033369.5A CN201910033369A CN109608398A CN 109608398 A CN109608398 A CN 109608398A CN 201910033369 A CN201910033369 A CN 201910033369A CN 109608398 A CN109608398 A CN 109608398A
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崔海龙
王晓雪
马莉艳
石勇志
杨婷
张炜
何燕
闫浩利
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明涉及一种依达拉奉的制备方法，属于杂环化合物的制备技术领域。本发明的依达拉奉的制备方法，将摩尔比为1:1.019～1.080的苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中于25～30℃反应1～4h，然后除去溶剂，得到油状物；将得到的油状物与乙酸混合均匀，在105～115℃进行回流反应6～10h，然后除去未反应的乙酸，再加入醇类溶剂混合均匀，固液分离，即得。本发明的依达拉奉的制备方法，通过控制反应条件进行分步反应，不仅使反应过程更容易控制也大大减少了产物中杂质的含量，尤其是能减少苯肼残余以及其衍生物杂质的含量，大大降低了产物的基因毒性，提高了依达拉奉用药的安全性。

Description

一种依达拉奉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种依达拉奉的制备方法，属于杂环化合物的制备技术领域。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式如下所示：
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，可以清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤。因此，临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
目前，依达拉奉的主要通过苯肼和乙酰乙酸乙酯反应合成得到。该方法虽然工艺简单，但产物中残留的苯肼以及副产物苯肼衍生物即使在浓度很低时仍然能够对人体的遗传物质造成损伤，可能诱发基因突变并导致产生肿瘤，属于基因毒性物质，需要严格控制其在产物中含量。如申请公布号为CN107216289A的中国发明专利申请中公开了一种依达拉奉的制备方法，该制备方法在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10～25℃的温度环境下，搅拌0.5h，向其中边搅拌边缓慢加入乙酰乙酸乙酯，苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8～1.4，加完后继续搅拌1～2h，过滤后加滤饼质量2BV～4BV的无水乙醇，45～55℃加热溶解，在2～8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0～5℃的无水乙醇洗涤，50～65℃真空干燥3～5h，得依达拉奉成品。该依达拉奉的制备方法，工艺简单、反应温度低并且产品纯度高，但是由于苯肼及其衍生物在乙醇中的溶解度很大使得产物中苯肼及其衍生物难以去除，从而在依达拉奉产品中的含量较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种依达拉奉的制备方法，能够降低产物中苯肼及其衍生物的含量。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)将摩尔比为1:1.019～1.080的苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中于25～30℃反应1～4h，然后除去溶剂，得到油状物；
2)将步骤1)得到的油状物与乙酸混合均匀，在105～115℃进行回流反应6～10h，然后除去未反应的乙酸，再加入醇类溶剂混合均匀，固液分离，即得。
本发明的依达拉奉的制备方法，通过控制反应条件进行分步反应，不仅使反应过程更容易控制也大大减少了产物中杂质的含量，尤其是能减少苯肼残余以及其衍生物杂质的含量，大大降低了产物的基因毒性，提高了依达拉奉用药的安全性。本发明的依达拉奉的制备方法原料简单，合成路线短，合成工艺稳定、可靠，能够稳定地制备出符合要求的依达拉奉产品，并且制得的依达拉奉产品纯度高、杂质含量低、基因毒性低，制成的注射剂安全可靠。
为了使反应更容易控制、提高工艺的稳定性，优选的，步骤1)中，将苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应是将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中进行反应。
优选的，所述苯肼溶液为苯肼的乙醇溶液。采用乙醇作为苯肼溶液的溶剂，相较于甲醇和甲苯等有机溶剂能够减少步骤2)中回流反应杂质的生成，进一步提高产品的纯度和依达拉奉的收率。
优选的，将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中是将乙酰乙酸乙酯滴加到苯肼溶液中。采用滴加的方式将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中可以减少杂质的产生。
优选的，步骤1)中，在加入乙酰乙酸乙酯的过程中，保持反应体系的温度不超过40℃。控制反应体系温度不大于40℃可以避免因温度过高而导致杂质增加。
为了在进一步减少杂质的同时提高依达拉奉的收率，优选的，步骤2)中，加入醇类溶剂混合均匀后，降温至0～5℃，搅拌1～3h，然后再进行固液分离。
为了进一步减少反应产物中的杂质，优选的，步骤2)还包括将固液分离得到的固体进行纯化处理；所述纯化处理包括：将固液分离得到的固体加入45～50℃的醇类溶剂中保温至固体完全溶解，降温至0～5℃析出晶体，固液分离。
为了更进一步减少反应产物中的杂质，优选的，步骤2)还包括在纯化处理后，将纯化处理得到的固体进行再次纯化；所述再次纯化包括将纯化处理得到的固体在乙酸乙酯中溶解后在75～80℃回流，然后降温至0～5℃析晶，然后固液分离。
为了进一步减小反应产物中的杂质，优选的，本发明的依达拉奉的制备方法还包括步骤3)：将步骤2)制得的固体在乙酸乙酯中溶解，然后加入活性炭，再在75～80℃进行回流，趁热固液分离，将液体降温至0～5℃进行析晶，然后固液分离，将得到的固体进行洗涤、干燥。
具体实施方式
本发明提供的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)将摩尔比为1:1.019～1.080的苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中于25～30℃反应1～4h，然后除去溶剂，得到油状物；
2)将步骤1)得到的油状物与乙酸混合均匀，在75～77℃进行回流反应6～10h，然后除去未反应的乙酸，再加入醇类溶剂混合均匀，固液分离，即得。
本发明的依达拉奉的制备方法涉及的化学反应为：
通过对工艺研究发现，乙酰乙酸乙酯过量较多时，产生的杂质较多，控制苯肼与乙酰乙酸乙酯的投料比为1:1.019～1.080时杂质较少而且也符合经济生产的要求。
优选的，步骤1)和步骤2)中的反应过程中均采用惰性气体对反应体系进行保护。
优选的，步骤1)中，将苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应是将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中进行反应。
优选的，所述苯肼溶液为苯肼的乙醇溶液。
优选的，将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中是将乙酰乙酸乙酯滴加到苯肼溶液中。
优选的，步骤1)中，在加入乙酰乙酸乙酯的过程中，保持反应体系的温度不超过40℃。通过控制保持体系的温度不超过40℃能够进一步提高产物的纯度，减少杂质的产生。
优选的，步骤2)中，加入醇类溶剂混合均匀包括：加入醇类溶剂后在室温下搅拌至有大量固体析出，然后继续搅拌2～6h。
所述有机溶剂为醇类溶剂。
优选的，步骤2)中，加入醇类溶剂混合均匀后，降温至0～5℃，搅拌1～3h，然后再进行固液分离。
优选的，步骤2)还包括将固液分离得到的固体采用0～5℃的醇类溶剂进行洗涤，然后在40～50℃干燥10～15h。如果干燥不当有可能会导致杂质增加或者残留溶剂过高，在选定的温度范围内进行干燥既能保证残留溶剂合格又能保证产品的杂质不增加。
本发明的采用的惰性气体可以选择不与反应体系中各物质反应的气体。优选的，所述惰性气体为氮气。
优选的，步骤2)中采用减压蒸馏的方法去除未反应的乙酸。
优选的，步骤2)还包括将固液分离得到的固体进行纯化处理。
优选的，所述纯化处理包括：将固液分离得到的固体加入45～50℃的醇类溶剂中保温至固体完全溶解，降温至0～5℃析出晶体，固液分离。
进一步优选的，所述纯化处理还包括将固液分离得到的固体采用0～5℃的醇类溶剂进洗涤。
进一步优选的，所述纯化处理的次数为2次。第二次纯化处理还包括将采用醇类溶剂洗涤后的固体在10～50℃干燥10～15h。
优选的，步骤2)还包括在纯化处理后，将纯化处理得到的固体进行再次纯化；所述再次纯化包括将纯化处理得到的固体在乙酸乙酯中溶解后在75～80℃回流，然后降温至0～5℃析晶，然后固液分离。
优选的，再次纯化过程中，回流的时间为0.5～2h。
优选的，步骤2)还包括将纯化处理得到的固体采用0～5℃的醇类溶剂洗涤后进行再次纯化。
优选的，所述再次纯化还包括将固液分离所得的固体采用0～5℃的醇类溶剂进行洗涤。
优选的，所述依达拉奉的制备方法还包括步骤3)：将步骤2)制得的固体在乙酸乙酯中溶解，然后加入活性炭，再在75～80℃进行回流，趁热固液分离，将液体降温至0～5℃进行析晶，然后固液分离，将得到的固体进行洗涤、干燥。
优选的，步骤3)中，所述回流的时间为0.3～0.8h。
优选的，步骤3)还包括将趁热固液分离后的固体用75～80℃的乙酸乙酯淋洗，将得到的淋洗液与固液分离得到的液体合并后再降温至0～5℃进行析晶。
优选的，步骤3)还包括将液体降温前，先将液体在室温下搅拌0.5～2h。
优选的，步骤3)中，所述洗涤采用的洗涤剂为0～5℃的乙酸乙酯。
优选的，步骤3)中，所述干燥的温度为40～50℃，时间为10～15h。
优选的，步骤3)还包括将洗涤、干燥后得到的固体采用醇类溶剂溶解后降温至0～5℃进行析晶，固液分离，然后用0～5℃的醇类溶剂洗涤，干燥处理。将洗涤、干燥后得到的固体采用醇类溶剂溶解时采用的醇类溶剂的温度为25～45℃。所述干燥处理的温度为先在25～35℃干燥0.5～2h，然后在45～60℃干燥10～15h。
本发明所采用的醇类溶剂优选为乙醇。
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。
各实施例中TLC监控反应条件为石油醚/乙酸乙酯＝5/1。
实施例1
本实施例的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)向500L反应釜中加入无水乙醇，在对无水乙醇不断搅拌的同时加入70kg苯肼(约647mol)，通氮气保护，搅拌使其全溶。循环水降温，滴加88.5kg乙酰乙酸乙酯(约680mol)，保持温度不高于40℃，滴加完后，保持温度25℃反应4h，TLC监控反应；减压浓缩蒸除乙醇，得到油状物；
2)向浓缩所得的油状物中加入147kg乙酸，搅拌，通氮气保护，升温到105℃回流，回流反应10h，TLC监控反应，减压蒸除乙酸，得到油状物。
向所得的油状物中加入120kg乙醇，室温搅拌，待大量固体析出后，继续搅拌5h。冷冻液降温到0℃，搅拌2h，过滤，固体用少量冷冻的乙醇(2℃)淋洗。45℃鼓风干燥12h，得到95.8kg橘黄色固体，收率85％。
3)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，升温到50℃，加入步骤2)得到的橘黄色固体，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到5℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(3℃)淋洗，收集滤饼。
4)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，搅拌，升温到50℃，加入步骤3)得到的滤饼，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温5h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到0℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(3℃)淋洗，收集滤饼，45℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体46.7kg，两次乙醇精制收率48.7％。
5)将乙酸乙酯加入到300L反应釜中，搅拌，加入步骤4)所得的淡黄色固体，升温到77℃回流，回流1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，然后循环水降温，再用冷冻液降温到3℃，并搅拌析晶2h，过滤。固体用15L×2冷冻的乙酸乙酯(2℃)淋洗，收集滤饼，得到微红色固体。
6)将乙酸乙酯加入到反应釜中，搅拌，加入步骤5)所得的微红色固体，升温到77℃回流，待固体全溶后，加入活性炭，继续回流0.5h。趁热过滤，用77℃的乙酸乙酯淋洗活性炭。滤液室温搅拌1h，再降温至3℃，并搅拌析晶2h。过滤，用15L×2冷冻的乙酸乙酯(2℃)淋洗滤饼，固体45℃干燥12h，得到24kg类白色固体，两次乙酸乙酯精制收率51.4％。
7)将乙醇加入到20L反应釜中，搅拌加入步骤6)所得的类白色固体，保持温度35℃，搅拌2h。降温到3℃搅拌2h，过滤，固体用5L×2冷冻的乙醇(1℃)淋洗，25℃干燥1h，45℃干燥15h，得到21.3kg白色依达拉奉，收率88.7％，纯度为99.86％，未检出苯肼及其衍生物。
实施例2
本实施例的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)向500L反应釜中加入无水乙醇，在对无水乙醇不断搅拌的同时加入70kg苯肼(约647mol)，通氮气保护，搅拌使其全溶。循环水降温，滴加85.9kg乙酰乙酸乙酯(约660mol)，保持温度不高于40℃，滴加完后，保持温度25℃反应4h，TLC监控反应；减压浓缩蒸除乙醇，得到油状物；
2)向浓缩所得的油状物中加入147kg乙酸，搅拌，通氮气保护，升温到110℃回流，回流反应6h，TLC监控反应，减压蒸除乙酸，得到油状物。
向所得的油状物中加入160kg乙醇，室温搅拌，待大量固体析出后，继续搅拌2h。冷冻液降温到1℃，搅拌2h，过滤，固体用少量冷冻的乙醇(3℃)淋洗。45℃鼓风干燥12h，得到97.0kg橘黄色固体，收率86％。
3)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，升温到50℃，加入步骤2)得到的橘黄色固体，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到0℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(3℃)淋洗，收集滤饼。
4)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，搅拌，升温到50℃，加入步骤3)得到的滤饼，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温5h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到3℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(2℃)淋洗，收集滤饼，45℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体47.7kg，两次乙醇精制收率49.2％。
5)将乙酸乙酯加入到300L反应釜中，搅拌，加入步骤4)所得的淡黄色固体，升温到77℃回流，回流1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，然后循环水降温，再用冷冻液降温到3℃，并搅拌析晶2h，过滤。固体用15L×2冷冻的乙酸乙酯(2℃)淋洗，收集滤饼，得到微红色固体。
6)将乙酸乙酯加入到反应釜中，搅拌，加入步骤5)所得的微红色固体，升温到77℃回流，待固体全溶后，加入活性炭，继续回流0.5h。趁热过滤，用77℃的乙酸乙酯淋洗活性炭。滤液室温搅拌1h，再降温至5℃，并搅拌析晶2h。过滤，用15L×2冷冻的乙酸乙酯(2℃)淋洗滤饼，固体45℃干燥12h，得到24.5kg类白色固体，两次乙酸乙酯精制收率51.4％。
7)将乙醇加入到20L反应釜中，搅拌加入步骤6)所得的类白色固体，保持温度35℃，搅拌2h。降温到3℃搅拌2h，过滤，固体用5L×2冷冻的乙醇(1℃)淋洗，35℃干燥1h，60℃干燥10h，得到22.0kg白色依达拉奉，收率89.8％，纯度为99.75％，未检出苯肼及其衍生物。
实施例3
本实施例的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)向500L反应釜中加入无水乙醇，在对无水乙醇不断搅拌的同时加入70kg苯肼(约647mol)，通氮气保护，搅拌使其全溶。循环水降温，滴加90.9kg乙酰乙酸乙酯(约699mol)，保持温度不高于40℃，滴加完后，保持温度25℃反应4h，TLC监控反应；减压浓缩蒸除乙醇，得到油状物；
2)向浓缩所得的油状物中加入147kg乙酸，搅拌，通氮气保护，升温到115℃回流，回流反应8h，TLC监控反应，减压蒸除乙酸，得到油状物。
向所得的油状物中加入140kg乙醇，室温搅拌，待大量固体析出后，继续搅拌5h。冷冻液降温到0℃，搅拌2h，过滤，固体用少量冷冻的乙醇(2℃)淋洗。45℃鼓风干燥12h，得到93.5kg橘黄色固体，收率80.7％。
3)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，升温到45℃，加入步骤2)得到的橘黄色固体，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到3℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(0℃)淋洗，收集滤饼。
4)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，搅拌，升温到50℃，加入步骤3)得到的滤饼，保持温度在48℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温5h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到5℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(5℃)淋洗，收集滤饼，45℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体44.5kg，两次乙醇精制收率47.6％。
5)将乙酸乙酯加入到300L反应釜中，搅拌，加入步骤4)所得的淡黄色固体，升温到77℃回流，回流1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，然后循环水降温，再用冷冻液降温到3℃，并搅拌析晶2h，过滤。固体用15L×2冷冻的乙酸乙酯(0℃)淋洗，收集滤饼，得到微红色固体。
6)将乙酸乙酯加入到反应釜中，搅拌，加入步骤5)所得的微红色固体，升温到77℃回流，待固体全溶后，加入活性炭，继续回流0.5h。趁热过滤，用77℃的乙酸乙酯淋洗活性炭。滤液室温搅拌1h，再降温至0℃，并搅拌析晶2h。过滤，用15L×2冷冻的乙酸乙酯(5℃)淋洗滤饼，固体45℃干燥12h，得到23kg类白色固体，两次乙酸乙酯精制收率51.7％。
7)将乙醇加入到20L反应釜中，搅拌加入步骤6)所得的类白色固体，保持温度35℃，搅拌2h。降温到3℃搅拌2h，过滤，固体用5L×2冷冻的乙醇(5℃)淋洗，30℃干燥1h，50℃干燥13h，得到20.3kg白色依达拉奉，收率88.3％，纯度为99.90％，未检出苯肼及其衍生物。
实施例4
本实施例的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)向500L反应釜中加入无水乙醇，在对无水乙醇不断搅拌的同时加入70kg苯肼(约647mol)，通氮气保护，搅拌使其全溶。循环水降温，滴加85.9kg乙酰乙酸乙酯(约660mol)，保持温度不高于40℃，滴加完后，保持温度30℃反应1h，TLC监控反应；减压浓缩蒸除乙醇，得到油状物；
2)向浓缩所得的油状物中加入147kg乙酸，搅拌，通氮气保护，升温到109℃回流，回流反应6h，TLC监控反应，减压蒸除乙酸，得到油状物。
向所得的油状物中加入160kg乙醇，室温搅拌，待大量固体析出后，继续搅拌6h。冷冻液降温到5℃，搅拌3h，过滤，固体用少量冷冻的乙醇(0℃)淋洗。50℃鼓风干燥10h，得到97kg橘黄色固体，收率86％。
3)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，升温到50℃，加入步骤2)得到的橘黄色固体，保持温度在50℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到2℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(5℃)淋洗，收集滤饼。
4)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，搅拌，升温到50℃，加入步骤3)得到的滤饼，保持温度在50℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温5h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到5℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(2℃)淋洗，收集滤饼，45℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体47kg，两次乙醇精制收率48.5％。
5)将乙酸乙酯加入到300L反应釜中，搅拌，加入步骤4)所得的淡黄色固体，升温到75℃回流，回流2h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，然后循环水降温，再用冷冻液降温到5℃，并搅拌析晶2h，过滤。固体用15L×2冷冻的乙酸乙酯(5℃)淋洗，收集滤饼，得到微红色固体。
6)将乙酸乙酯加入到反应釜中，搅拌，加入步骤5)所得的微红色固体，升温到75℃回流，待固体全溶后，加入活性炭，继续回流0.8h。趁热过滤，用75℃的乙酸乙酯淋洗活性炭。滤液室温搅拌1h，再降温至4℃，并搅拌析晶2h。过滤，用15L×2冷冻的乙酸乙酯(2℃)淋洗滤饼，固体45℃干燥12h，得到24.5kg类白色固体，两次乙酸乙酯精制收率52.1％。
7)将乙醇加入到20L反应釜中，搅拌加入步骤6)所得的类白色固体，保持温度25℃℃，搅拌2h。降温到0℃搅拌2h，过滤，固体用5L×2冷冻的乙醇(5℃)淋洗，25℃干燥2h，60℃干燥10h，得到21.9kg白色依达拉奉，收率89.4％，纯度为99.92％，未检出苯肼及其衍生物。
实施例5
本实施例的依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
1)向500L反应釜中加入无水乙醇，在对无水乙醇不断搅拌的同时加入70kg苯肼(约647mol)，通氮气保护，搅拌使其全溶。循环水降温，滴加85.9kg乙酰乙酸乙酯(约660mol)，保持温度不高于40℃，滴加完后，保持温度28℃反应2h，TLC监控反应；减压浓缩蒸除乙醇，得到油状物；
2)向浓缩所得的油状物中加入147kg乙酸，搅拌，通氮气保护，升温到107℃回流，回流反应6h，TLC监控反应，减压蒸除乙酸，得到油状物。
向所得的油状物中加入160kg乙醇，室温搅拌，待大量固体析出后，继续搅拌2h。冷冻液降温到1℃，搅拌1h，过滤，固体用少量冷冻的乙醇(5℃)淋洗。40℃鼓风干燥15h，得到95.0kg橘黄色固体，收率84.3％。
3)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，升温到50℃，加入步骤2)得到的橘黄色固体，保持温度在45℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到4℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(3℃)淋洗，收集滤饼。
4)将无水乙醇加入到1000L反应釜中，搅拌，升温到50℃，加入步骤3)得到的滤饼，保持温度在45℃搅拌1h，固体全溶。停止加热，自然降温5h，待固体析出后用循环水降温，然后用冷冻液降温到2℃，并搅拌析晶2h。过滤，固体用15L×2冷冻乙醇(0℃)淋洗，收集滤饼，45℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体45.9kg，两次乙醇精制收率48.3％。
5)将乙酸乙酯加入到300L反应釜中，搅拌，加入步骤4)所得的淡黄色固体，升温到80℃回流，回流0.5h，固体全溶。停止加热，自然降温3h，然后循环水降温，再用冷冻液降温到0℃，并搅拌析晶2h，过滤。固体用15L×2冷冻的乙酸乙酯(0℃)淋洗，收集滤饼，得到微红色固体。
6)将乙酸乙酯加入到反应釜中，搅拌，加入步骤5)所得的微红色固体，升温到80℃回流，待固体全溶后，加入活性炭，继续回流0.3h。趁热过滤，用80℃的乙酸乙酯淋洗活性炭。滤液室温搅拌1h，再降温至2℃，并搅拌析晶2h。过滤，用15L×2冷冻的乙酸乙酯(0℃)淋洗滤饼，固体45℃干燥12h，得到23kg类白色固体，两次乙酸乙酯精制收率50.1％。
7)将乙醇加入到20L反应釜中，搅拌加入步骤6)所得的类白色固体，保持温度45℃，搅拌2h。降温到5℃搅拌2h，过滤，固体用5L×2冷冻的乙醇(0℃)淋洗，35℃干燥0.5h，45℃干燥15h，得到20.5kg白色依达拉奉，收率89.1％，纯度为99.95％，未检出苯肼及其衍生物。

Claims (9)

1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将摩尔比为1:1.019～1.080的苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中于25～30℃反应1～4h，然后除去溶剂，得到油状物；
2)将步骤1)得到的油状物与乙酸混合均匀，在105～115℃进行回流反应6～10h，然后除去未反应的乙酸，再加入醇类溶剂混合均匀，固液分离，即得。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：步骤1)中，将苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应是将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中进行反应。
3.根据权利要求2所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：所述苯肼溶液为苯肼的乙醇溶液。
4.根据权利要求2所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：将乙酰乙酸乙酯加入苯肼溶液中是将乙酰乙酸乙酯滴加到苯肼溶液中。
5.根据权利要求2所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：步骤1)中，在加入乙酰乙酸乙酯的过程中，保持反应体系的温度不超过40℃。
6.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：步骤2)中，加入醇类溶剂混合均匀后，降温至0～5℃，搅拌1～3h，然后再进行固液分离。
7.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：步骤2)还包括将固液分离得到的固体进行纯化处理；所述纯化处理包括：将固液分离得到的固体加入45～50℃的醇类溶剂中保温至固体完全溶解，降温至0～5℃析出晶体，固液分离。
8.根据权利要求7所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：步骤2)还包括在纯化处理后，将纯化处理得到的固体进行再次纯化；所述再次纯化包括将纯化处理得到的固体在乙酸乙酯中溶解后在75～80℃回流，然后降温至0～5℃析晶，然后固液分离。
9.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：还包括步骤3)：将步骤2)制得的固体在乙酸乙酯中溶解，然后加入活性炭，再在75～80℃进行回流，趁热固液分离，将液体降温至0～5℃进行析晶，然后固液分离，将得到的固体进行洗涤、干燥。
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