CN107216289A - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依达拉奉的制备方法，在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10‑25℃的温度环境下，搅拌0.5h后加入乙酰乙酸乙酯，其后继续搅拌1‑2h,过滤后加滤饼质量的2BV‑4BV的无水乙醇，45‑55℃加热溶解，在2‑8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0‑5℃的无水乙醇洗涤，50‑65℃真空干燥3‑5h，得依达拉奉成品，本制备方法收率高达98.3％，所得产品杂质含量少，纯度高达99.8％，明显优于传统的制备方法，且制备工艺简单，反应温度较低，不含高腐蚀高危的反应原料试剂，反应较为温和，低碳环保，安全方便，适用于工业生产。

Description

一种依达拉奉的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种依达拉奉的制备方法。
背景技术
依达拉奉，化学名为(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)，是由日本Mitsubishi-Tokyo公司研制开发的自由基清除剂，于2001年4月首次在日本上市，商品名Radicut，临床用于改善脑卒中急性期出现的神经症状、日常生活的动作及功能障碍。
2002年5月我国陆续批准依达拉奉制剂进行临床研究，可清除自由基，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。脑梗死急性期给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量减少，阻止脑水肿和脑梗死的进展，缓解神经症状，抑制迟发性神经元死亡。
依达拉奉是在美国专利US4857542中首次描述；US4857542公开了依达拉奉结构，显示出对循环系统紊乱具有有效的预防和治疗，特别作为脂质过氧化抑制剂和脑功能障碍治疗具有很好的效果。US4857542公开了苯肼和乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中回流反应，制得依达拉奉，收率为65％。
WO2006//71730公开了苯肼和乙酰乙酸乙酯在醋酸中，50℃反应，浓缩醋酸再用乙酸乙酯萃取，制备得到依达拉奉，收率为86％。由于醋酸沸点比较高且酸性比较强，采用这样的工艺会造成巨大的能耗浪费及设备腐蚀，不适合于工业化生产。
中国专利CN201110072032公开了在醇类溶剂中，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在40～90℃及酸催化剂作用下反应制备依达拉奉，反应后再加入非醇类溶剂进行冷却析晶，得到依达拉奉粗品最后再精制而得，收率为90％-95％，反应在酸催化剂的作用下，反应温度较高较为剧烈，且反应时间需要数小时，过高的反应温度和过长的反应时间，不仅不利于工业化大生产的操作、不利于生产安全，更是影响到了产品的质量，易产生较多的杂质，不利于药品质量的控制。
中国专利CN201210294571公开了无溶剂的状态下在质子酸的作用下苯肼与乙酰乙酸乙酯进行反应得到依达拉奉，反应温度为20-100℃，收率大约在95％左右，最高达96.8％，产品纯度大于98％，反应时间在2小时以内，该反应在质子酸的反应条件下进行，一方面反应剧烈，另一方面会对设备造成腐蚀，后期产品还存在质子酸残留的问题。
本专利创新点在于找到一种简单且转化率高的依达拉奉合成工艺条件，所得产品质量好，工艺稳定，适合于工业生产。
因此，需要一种新的技术方案解决上述问题。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术中存在的问题，本发明提出了一种具有反应工艺简单，反应温度低，安全性能高，且制备成本低，操作简单安全便捷、产品质量高、低碳环保的依达拉奉的制备方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种依达拉奉的制备方法，在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10-25℃的温度环境下，搅拌0.5h，向其中边搅拌边缓慢加入乙酰乙酸乙酯，苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8-1.4，加完后继续搅拌1-2h,过滤后加滤饼质量的2BV-4BV的无水乙醇，45-55℃加热溶解，在2-8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0-5℃的无水乙醇洗涤，50-65℃真空干燥3-5h，得依达拉奉成品。
更为优选的，过滤后加入的无水乙醇为滤饼质量的3BV。
更为优选的，所述加热溶解的温度为50℃。
更为优选的，所述冷却析晶的温度为4℃。
更为优选的，所述真空干燥是温度为60℃。
更为优选的，所述真空干燥是时间为4h。
有益效果：本发明提供的一种依达拉奉的制备方法，在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10-25℃的温度环境下，搅拌0.5h后加入乙酰乙酸乙酯，其后继续搅拌1-2h,过滤后加滤饼质量的2BV-4BV的无水乙醇，45-55℃加热溶解，在2-8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0-5℃的无水乙醇洗涤，50-65℃真空干燥3-5h，得依达拉奉成品，本制备方法收率高达98.3％，所得产品杂质含量少，纯度高达99.8％，明显优于传统的制备方法，且制备工艺简单，反应温度较低，不含高腐蚀高危的反应原料试剂，反应较为温和，低碳环保，安全方便，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
一种依达拉奉的制备方法，取108.2g苯肼，加入400ml无水乙醇溶解，将苯肼溶液置于5℃的环境下，搅拌0.5h，向其中缓慢加130.2g乙酰乙酸乙酯，边加边搅拌，乙酰乙酸乙酯加完后，继续搅拌2h，过滤，加滤饼质量的2BV的无水乙醇，50℃加热溶解，在4℃下冷却析晶2h，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，60℃真空干燥4h，得依达拉奉170.3g；收率为97.8％，经HPLC测定纯度为99.6％。
实施例2：
一种依达拉奉的制备方法，取324，4g苯肼，加入800ml无水乙醇溶解，将苯肼溶液置于5℃的环境下，搅拌0.5h，向其中缓慢加390.4g乙酰乙酸乙酯，边加边搅拌，乙酰乙酸乙酯加完后，继续搅拌1h，过滤，加滤饼质量的3BV的无水乙醇，50℃加热溶解，在4℃下冷却析晶2h，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，60℃真空干燥4h，得依达拉奉513.7g；收率为98.3％，经HPLC测定纯度为99.8％。
实施例3：
一种依达拉奉的制备方法，取648.8g苯肼，加入1600ml无水乙醇溶解，将苯肼溶液置于5℃的环境下，搅拌0.5h，向其中缓慢加780.8g乙酰乙酸乙酯，边加边搅拌，乙酰乙酸乙酯加完后，继续搅拌2h，过滤，加滤饼质量的4BV的无水乙醇，50℃加热溶解，在4℃下冷却析晶2h，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，60℃真空干燥4h，得依达拉奉1024.3g；收率为98.0％，经HPLC测定纯度为99.5％。
从实施例1-3可以看出，本发明一种依达拉奉的制备方法其收率较高，为98％左右，最高达98.3％，所得产品杂质含量少，纯度高，在99.5-99.8％，明显优于传统的制备方法，且制备工艺简单，反应温度较低，不含高腐蚀高危的反应原料试剂，反应较为温和，低碳环保，安全方便，适用于工业生产。
应当指出，以上具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (6)

1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10-25℃的温度环境下，搅拌0.5h，向其中边搅拌边缓慢加入乙酰乙酸乙酯，苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8-1.4，加完后继续搅拌1-2h,过滤后加滤饼质量的2BV-4BV的无水乙醇，45-55℃加热溶解，在2-8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0-5℃的无水乙醇洗涤，50-65℃真空干燥3-5h，得依达拉奉成品。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：过滤后加入的无水乙醇为滤饼质量的3BV。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：所述加热溶解的温度为50℃。
4.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：所述冷却析晶的温度为4℃。
5.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：所述真空干燥是温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于：所述真空干燥是时间为4h。
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