CN104326984A - 一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法。首先将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，在氮气保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应；反应后，反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热回流反应，趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥，干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。利用本发明制备依达拉奉原料，工艺操作简单，反应过程中不加入任何溶剂，所得产品纯度较高，高达99.9%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法。
背景技术
依达拉奉（Edaravone），化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其结构式如下：
。
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，即自由基清除剂。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
依达拉奉作用机理研究表明，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸（NAA）含量较使用甘油的对照组明显升高。N-乙酰门冬氨酸是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。
目前，根据相关的文献报道，在制备依达拉奉原料的工艺技术中，该反应多在甲醇、乙醇或水等质子溶剂中进行，或者是直接以醋酸等酸作为溶剂来进行反应，并且反应需要在溶剂回流的情况下进行，一般温度较高，反应较为剧烈，且反应时间较长，需要数小时不等，过高的反应温度和过长的反应时间，不仅不利于工业化大生产的操作、不利于生产安全，更是影响了产品的质量，易产生较多的杂质（加入的溶剂残留等），所得产品纯度较低，不利于产品质量的控制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：为了克服现有依达拉奉原料制备方法中反应时间较长、杂质多、产品纯度低等缺陷，本发明提供一种新的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法。利用本发明技术方案制备依达拉奉原料，工艺操作简单，反应过程中不加入任何溶剂，所得产品纯度较高，高达99.9%以上。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，所述合成方法为：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.04～1.10:1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至95～100℃条件下进行环合反应1～1.5小时；
反应结束后，在70～80℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，加热至75～85℃进行回流反应0.5～1小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温12～20小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥，干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。
根据上述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，所述苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.07:1。
根据上述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，所述注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的7～10倍，所述乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的1～3倍，所述活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.05～0.2倍。
根据上述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，所述真空干燥时真空度为0.06～0.1MPa，干燥温度为55～65℃，干燥时间为5～10小时。
根据上述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，所述冷乙醇的温度为0～4℃。
本发明的积极有益效果：
1、利用本发明方法合成依达拉奉原料，其反应条件温和、反应快速、操作简便安全，将环合重结晶一步完成，并且节能环保、成本极低，且反应完全、所得产品纯度高、溶液的澄清度与颜色合格、溶解度好、热源符合注射原料的要求，整个过程氮气保护不添加其它有机溶剂或抗氧剂，有机或无机残留符合药典规定，不存在抗氧剂的残留问题等，一次结晶即可得到符合药用注射级标准的依达拉奉原料，适合于工业化生产。
2、本发明整个工艺除乙醇外未添加其它有机溶剂，有机残留容易控制；且本发明环合工艺无任何溶剂添加，明显不同于现有依达拉奉原料的制备过程。
3、本发明合成工艺中未添加现有技术中采用的酸类或二硫酸钠类、亚硫酸氢钠等，因而不存在酸类和抗氧剂残留影响产品质量而导致产品不安全性增加的问题。
4、本发明将环合反应和重结晶工艺合二为一，大大节约了经济成本和时间成本，其经济成本约是市场价格的四分之一，节约时间成本无法估量。
5、本发明工艺合成的原料杂质极少，产品优质，所得产品纯度＞99.9%，完全符合欧盟等先进国家已知杂质不超过0.1%、总杂不超过0.2%的要求。
6、本发明产品结晶时管道密闭转移至精制罐，直接生产出符合注射级的原料依达拉奉。
7、依达拉奉在合成及存放过程中易产生主要杂质二聚物、羟二聚物和三聚物。在HPLC图谱中相对保留时间按依达拉奉计依次是二聚物约1.32倍、羟二聚物约3.21倍、三聚物约4.91倍。
本发明产品含量和杂质（有关物质）测定方法如下：
按照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录V D）进行试验。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.05mol/L磷酸二氢铵溶液（50:50）（20%磷酸调pH=3.5）为流动相；流速1.0ml/min，检测波长245nm，理论塔板数以依达拉奉峰计不低于3000。所得本发明产品检测结果如表1（HPLC面积归一化法）。
。
附图说明：
图1 本发明实施例1所得产品的高效液相色谱图；
图2 本发明实施例2所得产品的高效液相色谱图；
图3 本发明实施例3所得产品的高效液相色谱图；
图4 本发明实施例4所得产品的高效液相色谱图。
具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.07：1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至97℃条件下进行环合反应1.2小时；
反应结束后，在75℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的8倍，乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的2倍，活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.1倍；然后加热至80℃进行回流反应0.5小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温16小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用0～4℃的冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥（真空度为0.08MPa，干燥温度为60℃，干燥时间为8小时），干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。收率为95.82%，熔点mp为127.3～127.8℃，纯度为99.97%。
实施例2：
本发明高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.10：1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至98℃条件下进行环合反应1.5小时；
反应结束后，在80℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的10倍，乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的1倍，活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.08倍；然后加热至85℃进行回流反应0.8小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温12小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用0～4℃的冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥（真空度为0.06MPa，干燥温度为65℃，干燥时间为5小时），干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。收率为95.35%，熔点mp为127.5～127.9℃，纯度为99.98%。
实施例3：
本发明高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.06：1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至95℃条件下进行环合反应1小时；
反应结束后，在70℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的7倍，乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的3倍，活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.15倍；然后加热至75℃进行回流反应1.0小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温18小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用0～4℃的冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥（真空度为0.1MPa，干燥温度为55℃，干燥时间为10小时），干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。收率为96.05%，熔点mp为127.4～127.7℃，纯度为99.94%。
实施例4：
本发明高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.04：1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至100℃条件下进行环合反应1小时；
反应结束后，在75℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的9倍，乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的1.8倍，活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2倍；然后加热至80℃进行回流反应0.5小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温20小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用0～4℃的冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥（真空度为0.07MPa，干燥温度为60℃，干燥时间为8小时），干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。收率为95.8%，熔点mp为127.4～127.8℃，纯度为99.90%。
Claims (5)
1.一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
首先在氮气的保护下将原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反应容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.04～1.10:1，然后在氮气的保护下、无溶剂条件下加热进行环合反应，加热至95～100℃条件下进行环合反应1～1.5小时；
反应结束后，在70～80℃条件下，向所得反应产物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭进行加热，加热至75～85℃进行回流反应0.5～1小时，回流反应后趁热过滤除去活性炭，所得滤液倒入结晶罐中，搅拌缓慢降温至≤50℃，在此条件下保温12～20小时进行结晶，结晶后进行过滤，所得滤饼采用冷乙醇进行洗涤，洗涤后进行真空干燥，干燥后得到产物高纯度药用注射级依达拉奉原料。
2.根据权利要求1所述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，其特征在于：所述苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之间加入量的摩尔比为1.07:1。
3.根据权利要求1所述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，其特征在于：所述注射用水加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的7～10倍，所述乙醇加入的体积量为乙酰乙酸乙酯质量的1～3倍，所述活性炭加入的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.05～0.2倍。
4.根据权利要求1所述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，其特征在于：所述真空干燥时真空度为0.06～0.1MPa，干燥温度为55～65℃，干燥时间为5～10小时。
5.根据权利要求1所述的高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法，其特征在于：所述冷乙醇的温度为0～4℃。
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