WO2021022788A1 - 一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法 - Google Patents

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杨易可
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Definitions

  • Figure 6 is an HPLC chart of crude 5-fluorouracil refined with n-butanol and water-chromatogram of Example 2.7;
  • HPLC HPLC
  • Example 3-2 Lyophilized powder of 5-fluorouracil composition
  • 5-fluorouracil accounts for 1 to 5% of the total weight of oral milk
  • other auxiliary materials account for 20 to 40% of the total weight of oral milk
  • purified water accounts for 60 to 80% of the total weight of oral milk
  • the auxiliary materials are soybean lecithin, One or more of vegetable oil, sodium hydroxide, ethyl paraben, and orange flavor, in which 5-fluorouracil is purified according to the method of Example 2.12.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5-氟尿嘧啶的精制方法，包括以下步骤，将5-氟尿嘧啶溶解在有机溶剂优选DMSO中，加热搅拌至溶解；滤液自然冷却至析出晶体；过滤，滤饼用极性溶剂洗涤以及抽干减压干燥的过程。采用这种新型的精制方法，可将5-氟尿嘧啶中杂质的含量降低至0.01％以下，产品纯度99.98％以上，精制收率高于70％。另外本发明的精制方法工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产。

Description

一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种5-氟尿嘧啶有关物质的精制方法及其组合物。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-Fu，化学名称：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，化合物I所示)由Duschinsky等人于1957年首次制得，1962年在美国上市，是一种重要的抗肿瘤药物，其作为抗代谢类抗肿瘤药物，可用于多种癌症的治疗，是临床一线化疗用药。5-氟尿嘧啶有着很好的临床治疗肿瘤的效果，目前备受各大制药公司的瞩目，而5-氟尿嘧啶精品的质量也是影响氟尿嘧啶原料药的关键。
Figure PCTCN2020071350-appb-000001
5-氟尿嘧啶不仅是一个重要的抗肿瘤药物，还是制备卡培他滨等抗肿瘤药物的关键中间体，因此5-氟尿嘧啶原料药具有广阔的市场前景。
目前，合成5-氟尿嘧啶有以下几种途径：
直接氟化法：70年代元素氟与有机化合物的反应被广泛研究后，直接氟化制备5-氟的方法也应运而生。该法主要以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等为原料，以惰性气体(N 2，He)稀释的F 2或活泼型的含氟化合物(SF 6，CF 3OF，FOSO 2F，C 19XeF 6，CsSO 4F等)为氟源，在酸性溶剂中反应生成相应的中间体，经后处理得到5-Fu。该方法虽然简单，但因氟气价格较贵，或者使用到腐蚀性或者毒性较大的氟源，该方法没有在国内较为广泛的使用。
缩合环化法：此法是最早合成5-氟尿嘧啶的方法，也是目前国内大多数生 产氟尿嘧啶的厂家所采用的合成方法。该方法有多种路线，经过不断优化，较为成熟的路线如下所示：
Figure PCTCN2020071350-appb-000002
以氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的甲苯溶液中与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，此中间体不经分离直接与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，然后在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶。该路线具有原料相对于价廉易得、反应条件简单温和、无需柱层析等众多优点，故为国内大多企业所采用，在国内得到普遍应用。其它方法则从含氮杂环，特别是嘧啶环的衍生物出发，原料难得，不适合工业生产。
上述方法制备而得的5-氟尿嘧啶原料药中有多个杂质，其理化性质与成品非常接近，除去这些杂质比较困难，所以各国对与5-氟尿嘧啶原料药的质量标准采用的均为较低的标准，如：中国药典2015版，第715页，对于5-氟尿嘧啶中相关物质的规定为单个杂质含量少于0.5％，总杂质少于0.75％；European Pharmacopeia 9.2中，对于5-氟尿嘧啶相关物质的规定为单个杂质少于0.1％，总杂质少于0.5％。经过详尽的文献检索，我们发现大多数文献是对与氟尿嘧啶合成路线的论述，而关于其精制方法却鲜有报道，如专利申请CN10796399A中报道，纯度达到了99.82％，但是产品中仍然包含有0.18％的杂质；尤其是二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮(以下简称杂质B)和5-甲氧基尿嘧啶(以下简称杂质D)这两种杂质难以除去，杂质B和杂质D的结构分别如下：
Figure PCTCN2020071350-appb-000003
Figure PCTCN2020071350-appb-000004
许多药物候选物，因不需要的杂质对人体代谢的无法预料的影响或毒性而在试验中失败，因此在研发早期，即原料药阶段消除这类杂质是非常重要的。
随着我国对药品研发中杂质研究要求的日益严格和明确，尤其是对药品副产物、降解产物等的研究以进入了一个全新阶段的今天，药品在临床使用中是否会产生不良反应日益重要。当然，我们还清楚的知道，在实际临床领域中，药品在临床使用过程中产生的不良反应，除了与药品主成分的药理活性有关外，还与药品中存在的有关物质有关系。因此对5-氟尿嘧啶中有关物质的纯化成为研究重点。
针对现有技术存在的不足，本专利申请提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制5-氟尿嘧啶的方法。
发明内容
本发明的第一个方面，提供了一种5-氟尿嘧啶原料或原料药，它含有重量百分含量占99.9％以上的5-氟尿嘧啶及重量百分含量0.05％以下的杂质，所述杂质选自5-甲氧基尿嘧啶、二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮；
优选的，所述5-甲氧基尿嘧啶重量百分含量为0.05％以下，优选的0.02％以下，进一步优选的0.01％以下；
和/或，所述二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮重量百分含量为0.05％以下，优选的0.02％以下，进一步优选的0.01％以下；
其中5-甲氧基尿嘧啶的结构为
Figure PCTCN2020071350-appb-000005
二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮的结构为
Figure PCTCN2020071350-appb-000006
进一步地，由上述原料或原料药制备而成的组合物。
本发明的第二个方面：提供一种高纯度5-氟尿嘧啶的精制方法，其包括以下步骤：
(i)第一步加热溶解，将5-氟尿嘧啶溶解在有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
(ii)第二步冷却析晶，滤液自然冷却至析出晶体；
(iii)第三步过滤干燥，过滤，滤饼用水洗涤，抽干减压干燥。
优选的，步骤(i)中所述的有机溶剂为二甲亚砜。
优选的，步骤(i)中所述5-氟尿嘧啶与所述二甲亚砜的质量比为1:2～6，
进一步优选为，1:2.75～5.5，更进一步优选为1:3.3；
优选的，步骤(i)中所述的加热溶清温度为45℃～80℃；
优选的，步骤(ii)中所述的冷却析晶温度为5-15℃，析晶时间为5～12小时；
进一步地，所述的精制方法，除去的杂质包括：
5-甲氧基尿嘧啶和/或二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮；
进一步地，其中5-氟尿嘧啶是通过以下路线合成的：
Figure PCTCN2020071350-appb-000007
其中第一方面所述的原料或原料药由该精制方法提供。
本发明的第三个方面，提供了一种5-氟尿嘧啶原料药或组合物，其中5-氟尿嘧啶是通过第二个方面的方法一合成方法和方法二精制方法制备而得到的。
所述方法一合成方法包括以下步骤：
(1)缩合反应：氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的有机溶剂中与甲酸乙酯 缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐；
(2)环合反应：步骤(1)中得到的氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶；
(3)水解反应：步骤(2)中得到的2-甲氧基-5-氟尿嘧啶在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶；
所述方法二的精制方法包括以下步骤：
(i)第一步加热溶解，将5-氟尿嘧啶溶解在有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
(ii)第二步冷却析晶，滤液自然冷却至析出晶体；
(iii)第三步过滤干燥，过滤，滤饼用水洗涤，抽干减压干燥。
优选的，步骤(i)中所述的有机溶剂为二甲亚砜。
优选的，步骤(i)中所述5-氟尿嘧啶与所述二甲亚砜的质量比为1:2～6，
优选为，1:2.75～5.5，进一步优选为1:3.3；
优选的，步骤(i)中所述的加热溶清温度为45℃～80℃；
优选的，步骤(ii)中所述的冷却析晶温度为5-15℃，析晶时间为5～12小时。
本发明有益效果如下：采用这种新型的纯化方法，生产工艺中的杂质被有效的除去，在保证收率高于70％的情况下，使得5-氟尿嘧啶的纯度高于99.98％，能够将杂质5-甲氧基尿嘧啶(杂质D)的含量控制在0.01％以下，单杂在0.01％以下。与现有已公开的技术相比，本发明提供的纯化方法，产品收率高，纯化次数少，脱色效果好，更主要的是单杂可以被完全除去或在0.01％以下，其杂质的含量低于中国药典标准，更低于欧洲药典标准，该纯化5-氟尿嘧啶的技术处于世界领先标准。
附图说明
图1为粗品5-氟尿嘧啶的HPLC图-实施例1的色谱图；
图2为粗品5-氟尿嘧啶使用甲醇和水精制后的HPLC图-实施例2.1的色谱 图；
图3为粗品5-氟尿嘧啶使用96％乙醇和水精制后的HPLC图-实施例2.2的色谱图；
图4为粗品5-氟尿嘧啶使用异丙醇和水精制后的HPLC图-实施例2.5的色谱图；
图5为粗品5-氟尿嘧啶使用丙酮和水精制后的HPLC图-实施例2.6的色谱图；
图6为粗品5-氟尿嘧啶使用正丁醇和水精制后的HPLC图-实施例2.7的色谱图；
图7为实施例2.10的色谱图；
图8为实施例2.11的色谱图；
图9为实施例2.12的色谱图；
具体实施方式
术语定义：
药物组合物：是含有5-氟尿嘧啶作为活性成分，适于给与受试者的形式的制剂。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，该描述是为了更好的理解本发明，但是并不限制本发明。
实施例1：5-氟尿嘧啶的合成
5-氟尿嘧啶的合成按照文献中已知的常规方法进行合成；其具体的合成步骤和路线如下所示：
缩合反应：
干燥的反应釜中，夹套进冷盐水，降温至内温25℃以下，投入甲苯700kg。开投料孔投入固体甲醇钠224kg，关闭投料孔，开搅拌，开放空阀。向甲酸乙 酯计量槽内抽入甲酸乙酯420kg，反应锅夹套进冷盐水，冷却至内温10～15℃，缓慢滴加甲酸乙酯，控制内温10～20℃，约3-4小时滴完。向氟乙酸甲酯计量槽内抽入氟乙酸甲酯200kg，用冷盐水冷至内温8～15℃，滴加氟乙酸甲酯，滴加过程中保持内温不能超过25℃。滴加完毕后控制内温40℃左右反应约20小时，直至反应结束。
环合反应：
上述反应液，冷却至内温20℃，搅拌下依次缓慢加入甲醇钠甲醇溶液390kg和O-甲基异脲硫酸盐400kg，继续搅拌，并保持内温在40度左右约6小时，直至反应结束，将反应液转入溶解分层锅，加水500kg和盐酸60kg稀盐酸，静至后将下层水层转移至一次酸化锅脱溶锅，在搅拌下，缓慢加入盐酸，并保持内温在35℃以下，中和至pH 5～6，减压浓缩直至流出液明显减少，再加入水1000kg和稀盐酸，调节PH至2～3，抽滤得到粗品。将粗产品溶于1000kg水中，搅拌并加热至内温90～100℃，保温30分钟后，冷却至内温40℃，料液泵入离心机，离心后得到黄色环合物5-甲氧基氟尿嘧啶(221.7kg，收率81.63％)
水解反应：
取上述得到的黄色环合物90kg，加入浓盐酸198kg，在温度55℃反应3小时直至反应结束。反应毕，用冷盐水冷却至内温5～15℃，将料液转入离心机，离心，水洗涤至pH5～6，干燥，得到粗品5-氟尿嘧啶(65.24kg，收率80.3％，HPLC纯度98.45％)。
其合成路线如下所示：
Figure PCTCN2020071350-appb-000008
精制过程
实施例2.1
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到甲醇50ml和水50mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到精品5-氟尿嘧啶3.3g，收率66％，HPLC纯度为99.78％。
实施例2.2
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到95％乙醇50mL和水30mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到精品5-氟尿嘧啶3.7g，收率74％，HPLC纯度为99.78％。
实施例2.3
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到乙腈50ml和水30mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到精品5-氟尿嘧啶2.5g，收率50％，HPLC纯度为99.78％。
实施例2.4
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到四氢呋喃50ml和水15mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到2.5g 5-氟尿嘧啶，收率50％，HPLC纯度为99.78％。
实施例2.5
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到异丙醇50ml和水20mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到3.5g 5-氟尿嘧啶，收率70％，HPLC纯度为99.83％。
实施例2.6
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到丙酮50ml和水35mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到2.5g 5-氟尿嘧啶，收率50％，HPLC纯度为99.84％。
实施例2.7
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到正丁醇50ml和水35mL的混合溶液中，升温至55℃～60℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到4g 5-氟尿嘧啶，收率80％，HPLC纯度为99.86％。
实施例2.8
将10g 5-氟尿嘧啶粗品溶于110mL水中，加入活性碳1g，升温至95-105℃，搅拌回流3小时，直至5-氟尿嘧啶固体全部溶解，趁热过滤后，滤液静止，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到8.1g 5-氟尿嘧啶，收率81％，HPLC纯度为99.82％。
实施例2.9
将5g 5-氟尿嘧啶粗品加入到于DMF25mL和水20mL的混合溶液中，升温至95℃～105℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后，再次利用DMF和水重结晶2次，后得到0.625g 5-氟尿嘧啶，收率12.5％，HPLC纯度为99.78％。
实施例2.10
将5g 5-氟尿嘧啶粗品溶解于二甲亚砜25mL中，升温至45℃～50℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到3.6g 5-氟尿嘧啶，收率72％，HPLC纯度为99.99％。
实施例2.11
将10g 5-氟尿嘧啶粗品溶解于二甲亚砜25mL中，升温至45℃～50℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到7.5g 5-氟尿嘧啶，收率75％，HPLC纯度为99.99％。
实施例2.12
将60g 5-氟尿嘧啶粗品溶解于二甲亚砜180mL中，升温至70℃～80℃，搅拌，直至固体全部溶清，停止搅拌，缓慢冷却5℃～15℃之间，静止12h，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后称重，得到47.4g 5-氟尿嘧啶，收率79％，HPLC纯度为100.00％。
其中上述提及的HPLC的检测条件可以按照药典中公开的那些或本领域技术人员熟知的条件：
色谱柱：Waters，SPHERISORB ODS-2，4.6×250mm，5μm；
流动相：6.805g/L磷酸二氢钾水溶液(取6.805g磷酸二氢钾加水1000ml溶解，用5M氢氧化钾调节pH至5.7±0.1)；
检测波长：266nm，流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，室温进样，进样量：20ul
采集时间：30min
上述实施例1、实施例2.1～2.12的工艺参数、收率、纯度、杂质B和杂质D的含量如表1所示。
表1 5-氟尿嘧啶精制效果对比数据
Figure PCTCN2020071350-appb-000009
Figure PCTCN2020071350-appb-000010
实施例3-1：5-氟尿嘧啶的注射剂
成分：
5-氟尿嘧啶：200g，按照实施例2.10的方法纯化而得
氢氧化钠：60g
依地酸二钠：0.1g
注射用水加至：10000mL
制备方法：
将组合物总体积50％以上的水放与氟尿嘧啶混合，用氢氧化钠调成10％的溶液后调节上述溶液PH值至大于8，全部溶解后，加入用少量水溶解的依地酸二钠，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅拌，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌 均匀。
实施例3-2：5-氟尿嘧啶组合物冻干粉剂
成分及配比：5-氟尿嘧啶9.26～11.16份，壳聚糖纳米粒4.63～5.58份，注射用水84.35～88.56份，其中5-氟尿嘧啶是按照实施例2.11的方法纯化而来的。
实施例3-3：5-氟尿嘧啶口服乳
成分及配比：5-氟尿嘧啶占口服乳总重量的1～5％，其他辅料占口服乳总重量的20～40％，纯净水占口服乳总重量的60～80％，辅料采用大豆磷脂、植物油、氢氧化钠、羟苯乙酯、橘子香精中的一种或多种，其中5-氟尿嘧啶是按照实施例2.12的方法纯化而来的。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

  1. 一种5-氟尿嘧啶原料或原料药，其特征在于：它含有重量百分含量占99.9％以上的5-氟尿嘧啶及重量百分含量0.05％以下的杂质，所述杂质选自5-甲氧基尿嘧啶、二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮；
    优选的，所述5-甲氧基尿嘧啶重量百分含量为0.05％以下；优选的0.02％以下，进一步优选的0.01％以下；
    和/或，所述二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮重量百分含量为0.05％以下；优选的0.02％以下，进一步优选的0.01％以下；
    其中5-甲氧基尿嘧啶的结构为
    Figure PCTCN2020071350-appb-100001
    二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮的结构为
    Figure PCTCN2020071350-appb-100002
  2. 一种由权利要求1所述的5-氟尿嘧啶原料或原料药制备而成的组合物。
  3. 一种高纯度5-氟尿嘧啶的精制方法，其包括以下步骤：
    (i)第一步加热溶解，将5-氟尿嘧啶溶解在有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
    (ii)第二步冷却析晶，滤液自然冷却至析出晶体；
    (iii)第三步过滤干燥，过滤，滤饼用极性溶剂洗涤，抽干减压干燥。
  4. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(i)中所述的有机溶剂是二甲亚砜。
  5. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(i)中所述的5-氟尿嘧啶与二甲亚砜的质量比为1:2～6，优选为1:2.75～5.5，进一步优选为1:3.3。
  6. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(i)中所述的加热溶解温度为45℃～80℃。
  7. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的冷却析晶温度为5～15℃，析晶时间为5～12小时。
  8. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(iii)中所述的极性溶剂选自水。
  9. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述的精制方法进一步除去的杂质包 括：二氢嘧啶-2,4,5(3H)-三酮和/或5-甲氧基尿嘧啶。
  10. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述的5-氟尿嘧啶是通过方法一合成的，所述方法一包括以下步骤：
    (1)缩合反应：氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的有机溶剂中与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐；
    (2)环合反应：步骤(1)中得到的氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶；
    (3)水解反应：步骤(2)中得到的2-甲氧基-5-氟尿嘧啶在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶。
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