KR20010080444A - 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 - Google Patents

3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR20010080444A
KR20010080444A KR1020017006041A KR20017006041A KR20010080444A KR 20010080444 A KR20010080444 A KR 20010080444A KR 1020017006041 A KR1020017006041 A KR 1020017006041A KR 20017006041 A KR20017006041 A KR 20017006041A KR 20010080444 A KR20010080444 A KR 20010080444A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
benzimidazole
dichlorobenzyl
carboxamide
pentylsulfonyl
Prior art date
Application number
KR1020017006041A
Other languages
English (en)
Inventor
요시유끼 무라이
노리쯔꾸 야마사끼
다까후미 이모또
마사히로 니시가와
구니히꼬 미찌쯔
Original Assignee
후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
고지마 아끼로, 오가와 다이스께
다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지야마 아키라, 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤, 고지마 아끼로, 오가와 다이스께, 다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 후지야마 아키라
Publication of KR20010080444A publication Critical patent/KR20010080444A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 혈당 강하 활성 또는 PDE5 저해 작용을 갖는 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드는 분말 X선 회절값에 의해 판별 가능한 3종류의 결정형을 갖는다. 가장 결정학적으로 안정한 결정형은 의약품의 원약으로서 유용하다. 다른 결정형은 보다 큰 결정을 형성하고, 매우 쉽게 여과에 의해 단리할 수 있으며, 결정화에 의해 효율적으로 정제할 수 있는 점으로부터 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 정제에 유용하다.

Description

3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-Ｎ-(펜틸술포닐)-3Ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형{Crystalline Forms of 3-(2,4-Dichlorobenzyl)-2-methyl-N-(pentylsulfonyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide}
결정 다형체가 존재하는 화합물을 의약품으로서 이용할 경우, 그의 물리 화학적 및 생물학적 성질이 일정한 것을 보증하기 위해서는 특정한 결정형의 원약을 제조하는 것이 요구되는 경우가 많다. 또한, 원약을 제조하는 과정에 있어서도 수율 및 정제 효과를 일정하게 유지하기 위해서는 결정화 조작에 있어서 특정한 결정형을 석출시키는 것이 종종 중요하게 여겨졌다.
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드는 혈당 강하 활성 또는 PDE5 저해 작용을 갖는 벤즈이미다졸 화합물로서, 국제 공개 번호 WO97/24334호 공보(실시예 251 참조)에 기재되어 있다. 그러나, 이 화합물에 결정 다형체가 존재하는 것에 대해서는 이제까지 알려져 있지 않았으며, 또한 특정한 결정형을 갖는 실질적으로 결정학적으로 순수한 결정은 얻지 못하였었다.
본 발명은 혈당 강하 활성 또는 PDE5 저해 작용을 갖는 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 화합물(I)의 결정형 A의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 화합물(I)의 결정형 B의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 3은 화합물(I)의 결정형 A의 IR 스펙트럼(KBr 디스크법)이다.
도 4는 화합물(I)의 결정형 B의 IR 스펙트럼(KBr 디스크법)이다.
도 5는 화합물(I)의 결정형 A의 열중량 측정/시차 열분석의 TG-DTA 곡선이다.
도 6은 화합물(I)의 결정형 B의 열중량 측정/시차 열분석의 TG-DTA 곡선이다.
본 발명은 의약품으로서 유용하고, 실질적으로 결정학적으로 순수한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그의 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 여러 결정화 조건을 검토하였다. 그 결과, 이 화합물에 3종의 결정형이 존재하는 것을 발견하였다. 본 명세서에서, 이 3종의 결정형을 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C로서 나타내었다. 또한, 결정형 A 및 결정형 B는 각각 다른 결정형에 대하여 이점을 갖는 것을 발견하였다. 즉, 결정형 A는 보다 작은 결정을 형성하지만, 결정형 B 및 결정형 C보다도 결정학적으로 안정되고, 실질적으로 결정학적으로 순수한 결정을 취득하기 쉽기 때문에 제제화하여 의약품으로서 일정한 품질을 유지하는 데 있어서 유리하다. 한편, 결정형 B는 결정형 A보다 결정학적으로 불안정하지만, 결정형 A보다 큰 결정을 형성하고, 매우 쉽게 여과에 의해 단리할 수 있어 결정화에 의해 효율적으로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 적합한 결정화 방법을 사용함으로써 각각의 결정형이 실질적으로 순수한 결정학적 형상으로 공업적으로 안정하게 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
(1) CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 하기와 같은 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 갖는 실질적으로 결정학적으로 순수한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형,
각 2θ(°): 약 4.7, 약 9.5, 약 10.5, 약 15.6, 약 18.4,
(2) CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 하기와 같은 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 갖는 실질적으로 결정학적으로 순수한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형,
각 2θ(°): 약 4.4, 약 8.9, 약 13.4에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (1)의 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물, 및 (2)의 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드를 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매로부터 석출시키는 것을 포함하는 (1)의 결정형의 제조 방법, 및 염기의 존재하에서 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매에 용해한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 용액에 산을 첨가함으로써 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정을 석출시키는 것을 포함하는 (2)의 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 "실질적으로 결정학적으로 순수한"이란, 분석상 다른 결정형을 확인할 수 없는 것을 의미한다. 이 경우, 분석이란 후술하는 분말 X선 회절, 적외선 흡수 분광법(IR) 및 열중량 측정/시차 열분석(TG/DTA) 중 한가지 이상을 의미한다.
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드(이하 "화합물(I)"이라고 생략하기도 함)의 결정형 A는, CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서 하기와 같은 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 가지는 것을 특징으로 한다.
각 2θ(°): 약 4.7, 약 9.5, 약 10.5, 약 15.6, 약 18.4.
구체적으로는 예를 들면 하기의 회절값을 나타낸다.
화합물(I)의 결정형 B는 CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 하기와 같은 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 가지는 것을 특징으로 한다.
각 2θ(°): 약 4.4, 약 8.9, 약 13.4.
구체적으로는 예를 들면 하기의 회절값을 나타낸다.
또한, 화합물(I)의 결정형 C는 CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 하기와 같은 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 갖는다.
상기한 분말 X선 회절값(2θ)은 하기의 장치 및 조건으로 측정하였다.
장치: RINT-1500 (리가꾸 덴끼 고교 가부시끼 가이샤)
특성 X선: CuKα선(모노크로미터 사용)
관 전류/관 전압: 40 kV/30 mA
검출기: 비례 계수관
주사 속도: 2θ=3°내지 40°
슬릿계: 발산 슬릿; 1°, 산란 슬릿; 1°, 수광 슬릿; 0.3 mm
화합물(I)의 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C는 IR 스펙트럼에 의해서도 판별할 수 있다. 각 결정형의 적외선 흡수 분광법(KBr 디스크(disk)법)으로 측정한 IR 스펙트럼에 있어서 흡수 패턴이 현저히 다른 피크를 대비시켜 하기에 나타내었다.
상기의 IR 스펙트럼은 하기의 장치 및 조건으로 측정하였다.
장치: 1650 FT-IR (가부시끼 가이샤 파킨 엘머 재팬)
측정 방법: KBr 디스크법
디스크: 3 mmφ
또한, 누졸(Nujol)법으로 측정한 각 결정형 및 종래법(WO97/24334)에 기초하여 제조, 정제한 화합물(I)의 IR 데이터를 하기에 나타낸다.
결정형 A(cm-1) 결정형 B(cm-1) 결정형 C(cm-1) 화합물(I)(cm-1)
1673 1693 1689 1682
또한, 화합물(I)의 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C는 하기와 같이 열중량측정/시차 열분석(TG/DTA)에 의해서도 판별할 수 있다.
결정형 A: 외삽 개시 온도 약 211 ℃에서 용융 흡열 극대.
결정형 B: 외삽 개시 온도 약 186 ℃에서 전이 흡열 극대와 외삽 개시 온도 약 211 ℃에서 용융 흡열 극대.
결정형 C: 외삽 개시 온도 약 102 ℃에서 용융 흡열 극대 및 이어서 발열 극대와 외삽 개시 온도 약 211 ℃에서 용융 흡열 극대, 최초의 용융 흡열 극대 부근에서의 1 내지 2 %의 중량 감소.
상기한 열중량 측정/시차 열분석(TG/DTA)은 하기의 장치 및 조건으로 측정하였다.
장치: TG/DTA6300 (세이코 덴시 고교 가부시끼 가이샤)
온도 조건: 30 ℃(0 분)→10 ℃/분→350 ℃
시료 용기: Al 밀봉 용기
분위기: N2, 300 ml/분
샘플링 시간: 0.5초
실질적으로 결정학적으로 순수한 화합물(I)의 결정형 A는 유기 용매, 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매에 화합물(I)을 가열하에 용해하고, 가열하에서 결정 석출을 개시함으로써 안정적으로 제조할 수 있다. 용매로는 아미드류(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 알콜류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 케톤류(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤등) 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 유기 용매를 1종 또는 그 이상 조합할 수도 있다. 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서도 케톤류와 물의 혼합 용매가 보다 바람직하고, 아세톤과 물의 혼합 용매가 한층 더 바람직하다.
유기 용매와 물의 혼합비는 사용하는 용매의 종류 및 조성에 따라 용해도가 변하기 때문에 특별히 한정되지 않는다. 화합물(I)의 용해시에는 충분한 용해도를 얻기 위해서 유기 용매의 비율이 높은 것이 유리하며, 중량비로서 유기 용매:물이 100:0 내지 50:50인 것이 바람직하고, 100:0 내지 70:30인 것이 더욱 바람직하다. 화합물(I)의 석출 종료시에는 충분한 수득량을 얻기 위해서 유기 용매의 비율을 상대적으로 낮게 하는 것이 유리하며, 중량비로서 유기 용매:물이 95:5 내지 5:95인 것이 바람직하고, 90:10 내지 30:70인 것이 더욱 바람직하다.
가열하에서 결정을 석출시키기 위해서, 화합물(I)의 상기 용매의 용액에 가열하에서 물 등의 빈(貧)용매를 첨가하거나, 유기 용매를 증발시키는 방법이 사용된다. 또한, 화합물(I)이 고온하에 있는 경우에는 냉각하여 결정을 석출시킬 수도 있다.
상기한 방법 모두 결정형 A를 안정적으로 얻기 위해서는 30 ℃ 이상에서 석출을 개시하는 것이 바람직하다. 석출 개시 온도의 상한선은 사용하는 용매의 종류 및 조성에 따라 용해도가 변하기 때문에 한정할 수는 없지만, 30 ℃로부터 사용하는 용매의 비점까지의 범위이며, 동시에 결정형 A의 용해도 이하가 되는 온도일 수 있다. 결정형 A를 더욱 안정적으로 얻기 위해서는 40 ℃ 이상에서 석출을 개시하는 것이 바람직하다. 또한, 석출 개시는 결정핵을 첨가하지 않은 경우에는 결정이 석출되기 시작할 때를, 결정핵을 첨가하는 경우에는 결정핵 이외의 결정이 석출되기 시작할 때를 의미한다.
또한, 화합물(I)의 결정형 A는 화합물(I)의 임의의 결정형을 갖는 결정 및 비정질, 또는 이들의 혼합물과 용매의 현탁물을 가열 상태로 유지하여 현탁 상태에서 결정형의 전이를 일으키게 함으로써 제조할 수도 있다.
이 때의 가열 온도는 전이가 확실하게 일어나게 하기 위하여 충분한 온도일 수 있으며, 특별히 한정되지 않지만 결정형 A를 안정적으로 얻기 위해서는 30 ℃ 이상에서 유지하는 것이 바람직하다. 유지하는 온도의 상한선은 사용하는 용매의 종류 및 조성에 의해 용해도가 변하기 때문에 한정할 수 없지만, 30 ℃로부터 사용하는 용매의 비점까지의 범위이며, 동시에 결정형 A의 용해도 이하가 되는 온도일 수 있다. 결정형 A를 더욱 안정적으로 얻기 위해서는 40 ℃ 이상에서 유지하는 것이 바람직하다.
유지 시간은 전이가 확실하게 일어나게 하기 위하여 충분한 시간일 수 있으며, 특별히 한정되지 않지만 결정형 A를 안정적으로 얻기 위해서는 5분 이상이 바람직하고, 1시간 이상이 더욱 바람직하다. 유지 시간의 상한선은 특별히 한정되지 않지만, 경제적인 관점에서 3일 이하가 바람직하고, 1일 이하가 보다 바람직하다.
상기의 결정화 및 전이 방법은 단독으로 행할 수도 있지만, 이들 방법을 조합하여 결정형 A를 얻을 수도 있다. 또한, 이들의 결정화 및 전이 방법에 있어서 화합물(I)의 다른 결정형이 석출될 가능성을 줄이기 위해서는 소량의 결정형 A의결정핵을 예를 들면 석출 개시전에 첨가하는 것이 유효하다.
수득량을 높이기 위해서는 결정 석출 후에 물 등의 빈용매 첨가 및 냉각을 추가로 행함으로써 이미 석출된 결정형 A를 결정핵으로 하여 결정을 성장시킬 수 있다. 결정화 후에는 통상의 방법, 예를 들면 원심 분리, 여과 등에 의해 여액을 제거하고 감압 건조 및 열풍 건조 등 통상의 건조 방법으로 건조하여 원하는 결정형 A를 얻을 수 있다.
실질적으로 결정학적으로 순수한 화합물(I)의 결정형 B는, 화합물(I)과 염기와의 염 용액에 산을 첨가함으로써 유리된 화합물(I)의 결정을 석출시킴으로써 안정적으로 제조할 수 있다.
화합물(I)과 염을 형성하는 염기로는 무기 염기(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 트리에틸아민, 이미다졸 등)을 사용할 수 있다. 또한, 이들을 혼합하여 사용할 수도 있다.
화합물(I)의 염기와의 염은 미리 단리되지 않을 수도 있다. 결정화를 행하는 용매계에서의 유리된 화합물(I)의 현탁물에 그것이 용해될 만큼의 염기를 첨가하는 것, 및 화합물(I)을 얻기 위한 염기에 의한 결합 반응의 반응액에 있어서 축합 반응에 사용한 염기를 화합물(I)과의 염을 형성하기 위한 염기로서 사용함으로써, 화합물(I)의 염기와의 염 용액을 제조할 수 있다.
염기의 양은 당해 염기의 존재하에서 화합물(I)이 사용하는 용매에 용해되는양일 수 있으며, 특별히 한정되지 않지만 통상 염기의 총량으로서 화합물(I)과 등량의 1/2 내지 등량의 10배, 더욱 바람직하게는 등량 내지 등량의 4배가 사용된다.
중화에 사용되는 산으로는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 등)을 사용할 수 있다. 이들을 혼합하여 사용할 수도 있다.
산의 양은, 화합물(I)의 용해에 사용한 염기가 사용하는 산에 의해 중화되어 화합물(I)의 유리체를 생성하고, 결정형 B가 석출되는 양일 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 통상은 사용하는 산의 총량으로서 화합물(I)의 용해에 사용된 염 기 총량에 대하여 등량의 0.1배 내지 10배, 더욱 바람직하게는 등량의 0.2배 내지 2배가 사용된다.
용액으로 하기 위해서 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 유기 용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물이 이용된다. 유기 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 용해도 및 조작성 등의 점에서 아미드류(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 알콜류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 케톤류(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 등)이 예시된다. 이들 용매는 단독일 수도, 또는 임의 비율의 혼합물일 수도 있다. 유기 용매로는 알콜류가 바람직하고, 특히 메탄올이 바람직하다. 또한, 무기 염기 및 무기산을 사용한 경우 생성된 염을 제거하기 위해서는 용매로서 물을 포함하는 것이 충분한 용해도를 확보하고 분리를 용이하게 하는 점에서 유리하다.
결정화에 있어서는 화합물(I)의 결정형 B의 석출 및 취득을 보다 확실하게하기 위해서 소량의 화합물(I)의 결정형 B의 결정핵을 첨가할 수도 있다.
결정화를 행하는 온도는 통상은 사용하는 용매의 비점 이하일 수 있으며, 또한 사용하는 용매계 및 용해도에 따라 다르며 특별히 규정되지 않지만, 화합물(I)의 결정형 B의 결정 석출 후, 화합물(I)의 결정형 A로의 전이가 일어나지 않는 온도일 필요가 있다.
염기의 존재하에서 화합물(I)을 용해하고, 산을 첨가함으로써 결정형 B를 석출시키는 경우에는 결정형 B는 용매와의 현탁 상태에서도 비교적 안정하게 존재하지만, 온도가 지나치게 높아지거나 유지 시간이 지나치게 길어지면 결정형 A로의 전이가 일어난다. 따라서, 결정형 B를 얻기 위해서는 상기 전이가 발생하지 않도록 할 필요가 있다. 결정형 B에서 결정형 A로의 전이가 일어나지 않는 온도 및 분리 종료까지의 유지 시간은 사용하는 용매의 종류 및 조성에 따라 다르며, 또한 온도와 유지 시간의 상호 관계에 따라서도 다르기 때문에 한정되지 않지만, 온도가 낮을 수록, 분리 종료까지의 유지 시간은 짧을 수록 상기 전이가 일어나기 어려워지므로 유리하다. 통상, 온도는 용매의 비점 이하 또는 60 ℃ 이하가 바람직하고, 55 ℃ 이하가 보다 바람직하다. 또한, 통상 분리 종료까지의 유지 시간은, 예를 들면 온도가 50 ℃인 경우에는 5일 이하가 바람직하고, 2일 이하가 더욱 바람직하다.
결정화 후에는 통상의 방법, 예를 들면 원심 분리, 여과 등에 의해 여액을 제거하고 감압 건조 또는 열풍 건조 등의 통상의 건조 방법으로 건조하여 원하는 화합물(I)의 결정형 B를 얻는다.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같이 하여 얻어진 화합물(I)의 결정형 A를 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
화합물(I)은 그 혈당 강하 활성 또는 PDE5 저해 작용에 기초하여 여러가지 질병 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 다낭포성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 당뇨병성 합병증(당뇨병성 골감소증, 골다공증), 자기 면역 질환, 췌장염, 오액질(예를 들면, 암, 결핵, 내분비성 질환 및 에이즈 등의 만성 질환에 있어서의 지방 분해, 근육 변성, 빈혈, 부종, 식욕 부진 등에 의한 진행성 체중 감소)의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 의약 조성물은 화합물(I)의 결정형 A를 경구 투여, 비경구 투여 및 외용 투여(국소 적용)에 적합한 고체형, 반고체형 또는 액체형의 유기 또는 무기 부형제와 같은 의약으로서 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조된다. 의약 조성물은 정제, 과립, 분제, 캡슐제, 당의정, 좌제와 같은 고체형일 수 있으며, 또한 현탁액, 유액, 시럽, 에멀젼, 레몬에이드, 로션제 등과 같은 액체형일 수 있으며, 또한 연고, 겔제일 수도 있다. 필요에 따라 상기 제제 중에 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제 및 기타 젖당, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 백토, 자당, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생 오일, 올리브유, 카카오 오일, 에틸렌글리콜 등과 같은 통상 사용되는 첨가제가 포함될 수도 있다.
화합물(I)의 사용량은 환자의 연령, 조건 및 질환의 종류 및 상태에 따라 변화하지만, 일반적으로는 경구 투여의 경우 1 내지 100 mg/kg, 근육 주사나 정맥 주사인 경우 0.1 내지 10 mg/kg를 하루에 1 내지 4회 투여한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1: 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 제조>
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드(110 g, 0.235 mol)를 메탄올(1100 g)과 물(1100 g)의 혼합 용매에 현탁하여 25 % 수산화나트륨 수용액(38 g)을 첨가하고, 이어서 40 ℃에서 가열하여 용해시켰다. 용해액을 여과하여 불용물을 제거한 후, 여액을 50 ℃로 승온하고 여기에 10 % 염산 수용액(17 g)을 2시간 동안 적하하여 결정을 석출시켰다. 이 슬러리를 50℃에서 1시간 교반, 숙성한 후, 여기에 10 % 염산(68 g)을 4시간 동안 더 적하하여 결정을 성장시켰다. 적하 종료 후, 슬러리를 25 ℃로 냉각하고 결정을 여과하였다. 습결정을 메탄올(550 g), 물(550 g)의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조하여 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B를 얻었다.
수득량 102 g. 이것의 IR 스펙트럼은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 스펙트럼과 일치하였다.
<실시예 2: 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 및 그의 결정형 B의 제조>
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산(34.1 g, 102 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(21.4 g), N,N-디메틸포름아미드(122.7 g)의 혼합물을 35 ℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 여기에 1-펜탄술폰아미드(20.0 g), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(20.1 g)을 첨가하여 40 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 후, N,N-디메틸포름아미드의 일부(62.9 g)를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 메탄올(227.8 g), 물(227.8 g)을 첨가하였다. 이 용액 중에는 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 생성된 이미다졸이 존재하였다. 이 용액을 여과하여 불용물을 제거한 후, 50 ℃로 가열하고 여기에 진한 염산(20.4 g)을 1시간 동안 적하하였다. 적하 후, 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 결정(119 mg)을 결정핵으로서 첨가하고, 2시간 숙성하였다. 숙성 후, 진한 염산(15.5 g)을 2시간 동안 더 적하하였다. 슬러리를 1시간 동안 50 ℃에서 숙성한 후, 30 ℃까지 냉각하고 결정을 여과하였다. 결정을 메탄올(120 g), 물(120 g)의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조하여 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B를 얻었다.
수득량 41.7 g. 이것의 IR 스펙트럼은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 스펙트럼과 일치하였다.
<실시예 3: 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 전이에 의한 결정형 A의 제조>
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B의 결정(5.0 g)을 아세톤(51.2 g), 물(17.1 g)의 혼합 용매에 현탁하고, 이 슬러리를 40 ℃에서 가열 교반하였다. 약 4시간 후, 슬러리 중의 결정은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 A의 IR 스펙트럼과 일치하는 것으로 완전히 전이하였다.
<실시예 4: 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 A의 제조>
3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드(35.0 g)에 아세톤(332.5 g), 물(42.0 g)의 혼합 용매를 첨가하고, 가열 환류하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 열시 여과하여 여액을 다시 가열 환류하고, 여기에 가열 환류하에서 물(238 g)을 1시간 동안 적하하였다. 적하 중에 결정이 석출되기 시작하였다. 적하 종료 후, 슬러리를 25 ℃까지 냉각하고 결정을 여과하였다. 결정을 아세톤(87.2 g), 물(73.2 g)의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조하여 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 A를 얻었다.
수득량 24.2 g. 이것의 IR 스펙트럼은 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 A의 IR 스펙트럼과 일치하였다.
혈당 강하 활성 또는 PDE5 저해 작용을 갖는 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 A는 실질적으로 결정학적으로 안정하고, 의약품의 원약으로서 유용하다. 한편, 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 B는 보다 큰 결정을 형성하고, 매우 쉽게 여과에 의해 단리할 수 있기 때문에 결정화에 의해 효율적으로 정제할 수 있는 점으로부터 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 정제에 유용하다.

Claims (4)

  1. CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 각 2θ(°): 약 4.7, 약 9.5, 약 10.5, 약 15.6, 약18.4와 같은, 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 갖는 실질적으로 결정학적으로 순수한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형.
  2. CuKα선을 특성 X선으로 하는 분말 X선 회절에 있어서, 각 2θ(°): 약 4.4, 약 8.9, 약 13.4와 같은, 오차 범위 ±0.2의 분말 X선 회절값(2θ)을 갖는 실질적으로 결정학적으로 순수한 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형.
  3. 제1항에 기재된 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
  4. 제2항에 기재된 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸술포닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
KR1020017006041A 1998-11-13 1999-11-11 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형 KR20010080444A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32402698 1998-11-13
JP98/324026 1998-11-13
PCT/JP1999/006296 WO2000029383A1 (fr) 1998-11-13 1999-11-11 Formes cristallines du 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010080444A true KR20010080444A (ko) 2001-08-22

Family

ID=18161331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017006041A KR20010080444A (ko) 1998-11-13 1999-11-11 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6703410B1 (ko)
EP (2) EP1132087A4 (ko)
KR (1) KR20010080444A (ko)
CN (1) CN1136196C (ko)
AU (1) AU764594B2 (ko)
BR (1) BR9915315A (ko)
CA (1) CA2350520A1 (ko)
HK (1) HK1040078B (ko)
HU (1) HUP0104029A3 (ko)
RU (1) RU2228931C2 (ko)
WO (2) WO2000028991A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6869950B1 (en) 1998-12-24 2005-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7429588B2 (en) * 2001-03-27 2008-09-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Crystalline isoxazole derivative and medical preparation thereof
JP2005519927A (ja) * 2002-02-07 2005-07-07 ファイザー・インク 多嚢胞性卵巣症候群の処置における、シルデナフィル如きｐｄｅ５インヒビターの使用
AU2003256988A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2008063284A2 (en) * 2006-10-10 2008-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate
MX2012001240A (es) * 2009-07-30 2012-06-12 Aestus Therapeutics Inc Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico con agonistas del derivado de bencimidazol de ppargamma.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54393C2 (uk) 1995-04-21 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPH09165371A (ja) * 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
DK0882718T3 (da) 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
WO1998015530A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'indol
JP3268242B2 (ja) * 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
EP1070705A4 (en) * 1998-04-06 2002-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104029A2 (hu) 2002-05-29
CN1136196C (zh) 2004-01-28
BR9915315A (pt) 2001-08-07
WO2000029383A1 (fr) 2000-05-25
EP1138674A4 (en) 2002-08-21
EP1132087A4 (en) 2002-06-26
WO2000028991A1 (fr) 2000-05-25
AU764594B2 (en) 2003-08-21
US6703410B1 (en) 2004-03-09
HK1040078B (zh) 2004-07-09
HUP0104029A3 (en) 2002-07-29
EP1138674A1 (en) 2001-10-04
CN1330641A (zh) 2002-01-09
RU2228931C2 (ru) 2004-05-20
CA2350520A1 (en) 2000-05-25
AU1178300A (en) 2000-06-05
EP1132087A1 (en) 2001-09-12
HK1040078A1 (en) 2002-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7872020B2 (en) TGF-β inhibitors
EP2272850B1 (en) Process for purifying staurosporine
US7381737B2 (en) Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US20040010151A1 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
EP1509524B1 (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs
KR20010080444A (ko) 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형
EP3299371B1 (en) Hydroxyl purine compounds and use thereof
EP3360858B1 (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
US7777051B2 (en) Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
JP2008523155A (ja) ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用
CN110903291B (zh) 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的盐、盐的晶型及制备方法
EP2045244B1 (en) Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process
AU2006319985A1 (en) Acid addition salt of dihydropyridine derivative
EP1912642B1 (en) A crystalline form of a npy5 antagonist
EP2938617B1 (en) Process for preparing meropenem trihydrate
TW202329952A (zh) 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法
CN115724846A (zh) 异喹啉磺酰衍生物新晶型及其制备方法和用途
MXPA01004794A (en) Crystalline forms of 3-(2, 4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
JP2009523768A (ja) ピロロピリミジン誘導体の固体形態および抗腫瘍剤としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application