MX2012001240A - Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico con agonistas del derivado de bencimidazol de ppargamma. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico con agonistas del derivado de bencimidazol de ppargamma.Info
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Abstract
Modalidades de la invención para el tratamiento de dolor neuropático en mamíferos. Las modalidades de la invención incluyen métodos para tratar dolor neuropático con derivados de bencimidazol con actividad de agonistas PPARgamma, así como métodos para preparar medicamentos utilizados en tales tratamientos para dolor en mamíferos.
Description
METODO PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPATICO CON AGONISTAS DEL DERIVADO DE BENCIMIDAZOL DE PPARGAMMA
Campo de la Invención
Las modalidades de la invención se refieren al tratamiento del dolor, incluyendo dolor neuropático, en mamíferos .
Antecedentes de la Invención
Dolor Neuropático
' El dolor es el síntoma más común por el cual los pacientes buscan ayudan médica, y pueden clasificarse ya sea como agudo o crónico. El dolor agudo se precipita por daño inmediato al tejido (por ejemplo, quemaduras o una cortadura), y usualmente está auto-limitado. Esta forma de dolor es un mecanismo de defensa natural en respuesta al daño inmediato del tejido, evitando además el uso de la parte corporal dañada, y la eliminación del estímulo doloroso. Es tratable con terapéuticos para el dolor tradicionales, incluyendo fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) y opiáceos. En contraste, el dolor crónico está presente durante un periodo extendido, por ejemplo, durante 3 o más meses, persistiendo después de un daño que ha sido resuelto, y puede conducir a cambios significativos en la vida del paciente (por ejemplo, habilidad funcional y calidad de vida) (Foley, Pain, In: Cecil Textbook of Medicine, pp.
Ref.:227400 100-107, Bennett and Plum eds . , 20a ed. , 1996).
El dolor debilitante crónico representa un dilema médico significativo. El dolor puede clasificarse ya sea como "nociceptivo" o "neuropático" . El "dolor nociceptivo" resulta de la activación de las fibras nerviosas sensibles al dolor, ya sea somático o visceral. El dolor nociceptivo generalmente es una respuesta al daño tisular directo. El término "dolor neuropático" se refiere al dolor que se debe al daño o aumento del sistema nervioso central o periférico. En contraste con el dolor inmediato causado por daño tisular, el dolor neuropático puede desarrollarse en días o meses después de un daño traumático. Además, aunque el dolor causado por daño tisular usualmente está limitado en duración a los periodos de la reparación del tejido, el dolor neuropático frecuentemente dura más tiempo o es crónico. Además, el dolor neuropático puede ocurrir espontáneamente o como resultado de la estimulación que normalmente no es dolorosa. El dolor neuropático es común en las siguientes afecciones: neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, causalgia, neuropatía diabética, dolor de la espalda baja crónica, dolor de cabeza y cuello con implicación neuropática, dolor inexistente de las extremidades, dolor facial atípico, neuropatía cancerígena (Berger y otros, 2004, J. Pain 5:143-149).
Desafortunadamente, el dolor neuropático por lo general es resistente a terapias de fármaco disponibles; un sello distintivo del dolor neuropático es la inflexibilidad . Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales típicos (NSAID) , tales como aspirina, indometecina, e ibuprofeno no alivian el dolor neuropático. El dolor neuropático observado en modelos de animales que pronostican el resultado clínico humano no responde a los NSAID. Los tratamientos para dolor neuropático incluyen opiáceos, anti-epilépticos , antagonistas de NMDA, Lidocaína tópica, Capsaicina tópica y antidepresivos tricíclicos. Las terapias actuales tienen una eficacia limitada y pueden tener serios efectos secundarios tales como un potencial de abuso, cambios cognitivos, sedación, y náusea. Muchos pacientes que sufren de dolor neuropático tienen una tolerancia limitada a los efectos secundarios. Por consiguiente, existe la necesidad de terapias adicionales para el dolor neuropático.
Trayectoria de Señalización de PPAR gamma y sus Moduladores
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR: ß/d e ?) son una subfamilia de factores de transcripción de hormona nuclear inducibles por ligando, cuyos papeles están en el intervalo de procedimientos fisiológicos y estados de enfermedad. PPARy se expresa ampliamente, particularmente en tejidos importantes para la acción de insulina tales como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. En el tratamiento de diabetes, la activación de PPARy mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a insulina, a través de la activación de genes involucrados en el control de la producción, transporte y utilización de glucosa.
PPAROÍ se localiza en tejidos del corazón, el hígado y los músculos, en donde juega un papel importante en el metabolismo lípido mediante el control de los genes relacionados con el metabolismo de ácidos grasos libres celulares y el tráfico del colesterol . La activación de PPARa disminuye los triglicéridos séricos (TG) y aumenta los niveles de lipoproteína (HDL) -colesterol de alta densidad en el suero. La hipertrigliceridemia y el bajo HDL y el colesterol en el suero son característicos de ambas la dislipidemia diabética y el síndrome de resistencia a insulina .
PPARy se ha identificado como un objetivo potencial para terapéuticos para el dolor neuropático, pero el mecanismo del tratamiento para el dolor neuropático a través de la modulación de PPARy aún no ha sido elucidada y no se entiende. La Solicitud de Patente PCT previamente publicada del Inventor WO 2008/063842 enseña agonistas PPARy como agentes terapéuticos para tratar dolor neuropático. Otras publicaciones sugieren el antagonismo de PPARy para terapia de dolor neuropático. En la Solicitud de Patente PC Publicada WO2006085686 , Remedy for Neurogenic Pain, Tanabe & Tsutomu, Tokyo Medical & Dental University state: "...se pretende proporcionar un remedio para dolor neurogénico que contiene, como ingrediente activo, un antagonista PPARgamma (tal como 2-cloro-5-nitro-N-fenilbenzamida) ... una composición médica para tratar dolor neurogénico que contiene, como ingrediente activo, un antagonista PPAR ..." . Tanabe y Tsutomu demostraron que G 9662, un antagonista PPARy demuestra actividad en el modelo de dolor neurogénico. Por consiguiente no es claro si el agonismo o el antagonismo de PPARy dan como resultado efectos terapéuticos en dolor neuropático.
Además entre los agonistas PPARy específicamente enseñados por la Solicitud de Patente PCT Publicada O 2008/063842 (Tesaglitazar, Muraglitazar, Peliglitazar, Farglitazar, Reglitazar, Naveglitazar, Oxeglitazar, Edaglitazone , Imiglitazar y Sipoglitazar) , los ensayos en modelos de animales adicionales han revelado una diversidad de resultados. Por ejemplo, ni Muraglitazar ni Tesaglitazar demostraron cualquier diferencia estadísticamente significativa de un control de vehículo en el modelo de animal con dolor neuropático de Bennett descrito a continuación. Ver Figura 1 para los resultados. Por consiguiente, no se puede pronosticar si cualquier agonista o antagonista particular reducirá o no reducirá el dolor neuropático.
Las Solicitudes PCT Publicadas WO 97/24334 y WO 00/29383 de Noritsugu Yamasaki y otros, y las Patentes de E. U. A. relacionadas 6,166,219, 6,352,985, 6,703,410 y la Patente EP 0882718 Bl enseñan derivados de bencimidazol que tienen actividad agonista hipoglucémica o de PPARy. Cada una de estas patentes y las solicitudes de patente se incorporan aquí por referencia. Yamasaki y otros enseñan derivados de bencimidazol agonistas de PPARy de la Fórmula I :
en donde
Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilsulfonilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloarilo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo haloaril -alquiloxi inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilalquenilo, un grupo cianoarilo, y un grupo heterocíclico, o a través de un grupo heterocíclico;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano, un grupo halocarbonilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico;
R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri -alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro;
R.26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo;
Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior;
A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno;
R4 ' representa un grupo hidrocarburo o un grupo hidrocarburo halogenado; y
n significa un número entero de 0 a 3 ;
en donde
el grupo arilsufonilo se selecciona de un grupo bencensulfonilo, un grupo toluensulfonilo, y un grupo naftalensulfonilo ;
el término "inferior" indica que el grupo tiene de
1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique específicamente lo contrario;
el grupo arilo se selecciona de un grupo fenilo y un grupo naftilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo;
el grupo halo-alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno;
el grupo heterocíclico se selecciona de un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquiriolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo 1H- 1 , 2 , 3 -triazolilo , un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo, cuyos grupos pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior; y
el grupo cicloalquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Yamasaki y otros además enseñan derivados de bencimidazol agonistas de PPARy de la Fórmula II:
en donde :
R27 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilsulfonilo o un grupo aril-alquilo inferior; en donde la fracción anular aromática en el grupo aril -alquilo inferior puede estar sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un
grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfonilo-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril -alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino , y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno;
R28 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, o un grupo carboxilo;
R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro;
R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo;
Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior;
A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; y
R2g representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Yamasaki y otros además enseñan derivados de bencimidazol agonistas de PPARy de la Fórmula II, en donde todos los grupos se dan como anteriormente, excepto:
R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril -alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno;
Y representa un grupo carbonilo; y
A representa un solo enlace.
Yamasaki y otros además enseñan derivados de bencimidazol agonistas de PPARy de la Fórmula II, en donde todos los grupos se dan como anteriormente, excepto:
R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo arilo;
R2s representa un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior;
R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o un grupo arilo;
Y representa un grupo carbonilo; y
A representa un solo enlace.
Todos los grupos químicos recitados en la presente se definen de acuerdo con la descripción de Yamasaki y otros en EP 0882718 Bl .
Los derivados de bencimidazol agonistas de PPARy particulares enseñados por y otros incluyen 3- (2,4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida, 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2 -ciclopropil-1- (2-fluorobencil) -bencimidazol , 6 -bencensulfonilcarbamoil-1- (2,4-diclorobencil) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- ( 2 , 4 -difluorobencil ) -2 -metilbencimidazol, 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- [ (3-fluorobifenil-4-il) metil] -2 -metilbencimidazol , 1- (2, 4-diclorobencil ) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , 1- (4-bifenilmetil) -2-etil-6- (l-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Yamasaki y otros también enseñan métodos para hacer los derivados de bencimidazol agonistas de PPARy, anteriores, formulándolos en composiciones farmacéuticas y administrándolos en dosis de 0.1 a 100 mg/kg, de una a cuatro veces por día.
El derivado de bencimidazol 3- (2 , 4 -diclorobencil ) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol-5-carboxamida completo un ensayo clínico de la Fase I para Astellas Pharma Inc., y entró en el ensayo clínico de la Fase II para diabetes de tipo 2 (ver clinicaltrials.gov, identificador de ensayo NCT00036192 ) . "Aunque [3 -( 2 , 4 -diclorobencil) -2 -metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol-5-carboxamida] avanzó a los ensayos clínicos de la Fase II, su desarrollo recientemente se descontinuó cuando no se demostró ninguna ventaja [para diabetes de tipo 2] en ensayos clínicos",
Meinke, Peter T. , y otros, "Nuclear Hormone Receptor Modulators for the Treatment of Diabetes and Dyslipidemia" , Annual Reports in Medicinal Chemistry (2006) 141:99-126, p. 109.
Breve Descripción de la Invención
El dolor neuropático en mamíferos se trata a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor gamma (PPARy) activado por el proliferador de peroxisoma, en donde el agonista es un compuesto de la Fórmula I o de la Fórmula II.
Una modalidad de la invención es una composición para el tratamiento de dolor neuropático que comprende por lo menos un agonista de PPARy o una de sus sales, éster, hidrato, solvato, profármaco o polimorfo, incorporado en un adyuvante, excipiente, diluyente o composición portadora farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista es un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II.
Una modalidad de la invención es un método para tratar dolor neuropático en un mamífero en la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy o una de sus sales, éster, hidrato, solvato, profármaco o polimorfo, en donde el agonista es un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II.
Una modalidad de la invención es un método para tratar dolor neuropático en un mamífero en la necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 3- (2 , 4 -diclorobencil ) -2-metil-N-(pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida, 6-bencensulfonilcarbamoil -1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- ( 1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2 -ciclopropil-1- (2-fluorobencil) -bencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2,4-diclorobencil ) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2, 4-difluorobencil) -2-metilbencimidazol , 6- ( 1-butansulfonilcarbamoil ) -1- [ (3-fluorobifenil-4 - il ) metil] -2 -metilbencimidazol , l-(2,4-diclorobencil ) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 1- (4 -bifenilmetil ) -2-etil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol y sus sales, hidratos, solvatos, ésteres, profármacos y polimorfos.
Otra modalidad de la invención comprende composiciones utilizadas para tratar dolor neuropático que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 3- (2, 4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida, 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2-clorobencil) -2-
metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -2-metilbencimidazol, 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- ( 1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-ciclopropil-l- (2-fluorobencil) -bencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2 , 4-diclorobencil) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2, 4 -difluorobencil ) -2-metilbencimidazol , 6 - ( 1-butansulfonilcarbamoil) - 1- [ ( 3 -fluorobifenil-4-il) metil] -2-metilbencimidazol , 1- (2,4-diclorobencil) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 1- (4 -bifenilmetil ) -2-etil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol y sus sales, hidratos, solvatos, ásteres, profármacos y polimorfos, incorporados en un adyuvante, excipiente, diluyente o composición portadora farmacéuticamente aceptable.
Para aplicar los derivados de bencimidazol de acuerdo con la presente invención, pueden formularse en composiciones farmacéuticas de formas ordinarias, que comprenden, como ingrediente activo, cualquiera de los derivados junto con portadores farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos sólidos o líquidos orgánicos o inorgánicos, y que son adecuados para administración oral, administración parenteral, o aplicación externa. Las composiciones farmacéuticas pueden ser de cualquier forma sólida de tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, etc., o
pueden ser cualquier forma líquida de soluciones, suspensiones, jarabes, emulsiones, limonadas, etc.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas además pueden contener un auxiliar farmacéutico, un estabilizante, un agente de humectación, y también cualquier aditivo ordinario de, por ejemplo, lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnesio, tierra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuate, aceite de olivo, mantequilla de cacao, etilenglicol , etc.
La cantidad del derivado antes mencionado de la presente invención a ser utilizado deberá variar, dependiendo de la edad y la condición de los pacientes, el tipo y la condición de las enfermedades o trastornos, y el tipo del derivado a ser utilizado. En general para administración oral, la dosis del derivado puede ser de 0.01 a 1 mg/kg; y para inyección intramuscular o inyección intravenosa, puede ser de 1 a 100 yg/kg. Tal dosis unitaria unitaria puede aplicarse a un paciente de una a cuatro veces al día.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1 - Eficacia de los agonistas PPARy Muraglitizar y Tesaglitizar en un modelo de animal de Bennett para dolor neuropático. Los compuestos agonistas PPAR y carbamazepina de control positivo se dosificaron oralmente a 100 mg/kg, y el comportamiento del dolor se midió una hora después con la prueba de alodinia en frío, como el tiempo de latencia para la eliminación de la pata afectada de la placa fría. El análisis estadístico de los datos en bruto se realizó a través del análisis de variación (ANOVA) , cuyo umbral de significancia se estableció a p < 0.05. La actividad analgésica se determine como un aumento estadísticamente significativo en el tiempo de latencia para el retiro de la pata en animales tratados según comparado con animales tratados con vehículo. Las comparaciones para las diferencias estadísticamente significativas en tiempos de latencia se hicieron entre animales tratados con el compuesto agonista PPAR y controles de vehículo, entre animales tratados con carbamazepina y controles de vehículo, y entre animales tratados con el compuesto agonista PPAR y animales tratados con carbamazepina, del mismo experimento. Todas las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos comparados se indican por corchetes, con * = p < 0.05, t ** = p < 0.001.
Figura 2 - Efecto de carbamazepina (+ control) y 3- (2 , 4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol-5-carboxamida ( "Atx" en la Figura) en la latencia para levantar la pata de la placa fría en diferentes puntos en el tiempo después de la administración de 100 mg/kg de PO en el modelo Bennett. El análisis estadístico de los datos como en la Figura 1; * = p, 0.05 y ~ = p<0.1 comparado con el control de vehículo.
Figura 3 - Efecto de carbamazepina (+ control) y 3-(2 , 4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol-5-carboxamida ( "Atx" en la Figura) en la latencia para levantar la pata de la placa fría 60 minutos después de la inyección del compuesto, en ratas con el modelo Bennett del dolor neuropático. Los datos representan media ± SEM. El análisis estadístico de los datos como para la Figura 1; * = p<0.05. Observar que los animales tratados con ATx mostraron actividad analgésica que es signi icativamente mayor que el vehículo solo, y ninguna diferencia significativa de carbamazepina.
Figura 4 - Respuesta de la dosis de 3- (2,4-diclorobencil ) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida ("Atx" en la Figura) y carbamazepina (+ control) en latencia para levantar la pata de la placa frío en ratas con modelo de dolor neuropático Bennett. Los tiempos de latencia de la pata se midieron a 1 hora después de la administración de los compuestos a diferentes dosis PO. Análisis estadístico de los datos como la Figura 1; * = p<0.05.
Descripción Detallada de la Invención
Las modalidades de la invención proporcionan métodos para tratar dolor neuropático a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista PPARy de la Fórmula I o Fórmula II.
De acuerdo con las modalidades de la invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II que agoniza PPARy se administra a un sujeto para tratar dolor neuropático. En una modalidad de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II que ejerce actividad agonista en PPARy se administra a un sujeto para tratar dolor en un sujeto con neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía diabética, dolor de espalda baja crónico, o neuropatía cancerígena. En otra modalidad de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II que agoniza PPARy se administra a un sujeto para tratar dolor en un sujeto con neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, dolor de espalda baja crónico, o neuropatía cancerígena. En otra modalidad de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II que agoniza PPARy se administra a un sujeto para tratar dolor neuropático, en donde el sujeto no tiene neuropatía diabética. Un compuesto útil para llevar a cabo la modalidad del método terapéutico de la invención se formula ventajosamente en una composición farmacéutica en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en la composición farmacéutica depende de la dosis deseada y la ruta de administración. En una modalidad, los intervalos de dosis adecuados de los ingredientes activos están de aproximadamente 1 ug/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal tomados a intervalos necesarios (por ejemplo, diariamente, cada 12 horas, etc.). En otra modalidad, un intervalo de dosificación adecuado del ingrediente activo es de aproximadamente 2 ug/kg a aproximadamente 200 ug/kg del peso corporal tomados a intervalos necesarios. En otra modalidad, un intervalo de dosificación adecuada del ingrediente activo es de aproximadamente 20 ug/kg a aproximadamente 125 g/kg del peso corporal tomados a intervalos necesarios.
En una modalidad del método para tratar dolor neuropático, la dosis y la administración son de tal forma que PPARy solamente se inhibe parcialmente para sí evitar cualquier efecto perjudicial inaceptable.
Un compuesto terapéuticamente efectivo puede ser provisto al sujeto en una formulación estándar que incluye uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, lubricantes, diluyentes, saborizantes , colorantes, reguladores de pH y disgregantes. La formulación puede producirse en forma de dosificación unitaria para administración a través de ruta oral, parenteral, transmucosal , intranasal, rectal, vaginal o transdérmica . Las rutas parenterales incluyen administración intravenosa, intra-arterial , intramuscular, intradérmica subcutánea, intraperitoneal , intraventricular, intrahecal, e intracraneal .
La composición farmacéutica puede agregarse a un fluido fisiológico retenido tal como sangre o fluido sinovial. En una modalidad, por ejemplo, para activar el sistema nervioso periférico (SNP) , la composición farmacéutica tiene una habilidad restringida para cruzar la barrera hemato-encefálica y puede administrarse utilizando técnicas conocidas en la técnica.
En otra modalidad el método para tratar dolor neuropático, el agonista de PPARy se suministra en una vesícula, particularmente un liposoma. En una modalidad, el agonista de PPARy se distribuye tópicamente (por ejemplo, en una crema) en sitio del dolor (o trastorno relacionado) para evitar los efectos sistémicos de la actividad agonista de PPARy en células o tejidos no objetivo.
En otra modalidad el método para tratar dolor neuropático, el agente terapeútico se suministra en una forma de liberación controlada. Por ejemplo, un agente terapéutico puede administrarse utilizando infusión intravenosa con un bombeo continuo o en una matriz de polímero tal como ácido poliláctico/glutámico (PLGA) , o en un gránulo que contiene una mezcla de colesterol y el ingrediente activo, o a través de implante subcutáneo o a través de un parche transdérmico.
Los ejemplos específicos de los métodos para tratar dolor neuropático de acuerdo con la invención incluyen la administración de cantidades terapéuticamente efectivas de un agonista PPARy de la Fórmula II seleccionado del grupo que consiste de: 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2-etilbencimidazol , 5-bencensulfonilcarbamoil-1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 5- (4-clorobencensulfonil-carbamoil) -1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 1- (2-clorobencil) -2-metil-5- (2-naftalensulfonilcarbamoil) -bencimidazol , 1- (2-clorobencil) -6-metansulfonilcarbamoil-2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 1- (2-clorobencil) -2-metil-6 -( 1-octansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 1 - ( 2 -clorobencil ) -2-metil-6- (2-propansulfonilcarbamoil) bencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- (2,4-diclorobencil ) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil -4 - ilmetil ) -6- ( 1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-trifluorometilbencimidazol , 5-bencensulfonilcarbamoil -1- (bifenil-4-ilmetil) -2 -trifluorometilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil -2 -ciclopropil-1- (2 -fluorobencil) bencimidazol, Nbencensulfonil-3 - [1- (2 -clorobencil) -2-metilbencimidazol-6-il] acrilamida, N bencensulfonil -2- [1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol-6-il] acetamida, 1- (2 -clorobencil) -2-metil-6- (2 naftalensulfonilcarbamoil) bencimidazol, 1- (2-clorobencil) -2 metil-6 -( 1-naftalensulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 6- (4 clorobencensulfonilcarbamoil) -1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 6- ( 3 -clorobencensulfonilcarbamoil ) -1- (2 clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 5-bencensulfonilcarbamoil 2 -bencil - 1- (2 -clorobencil) bencimidazol , ' 6 bencensulfonilcarbamoil-2-bencil-l- (2-clorobencil) bencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1
(bifenil-4-ilmetil) -2 -metilbencimidazol , 1- (2-clorobencil) -2 metil-6-trifluorometansulfonilcarbamoilbencimidazol , 6 bencensulfonilcarbamoil- 1- ( 2 , 4 -diclorobencil ) -2-metilbencimidazol, 1- (2-clorobencil) -6- (4 metboxibencensulfonilcarbamoil ) -2-metilbencimidazol, 1- (2 clorobencil) -2-metil-6- (a-toluensulfonilcarbamoil) bencimidazol , 1- (2-clorobencil) -6
(2 , 5 -dimetilbencensulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol, 1 (2-clorobencil) -2-metil-6- (4 -nitrobencensulfonilcarbamoil ) -bencimidazol, 1- (2-clorobencil) -2-metil-6- [4
(trifluorometil) bencensulfonilcarbamoil] bencimidazol, 6- (2 clorobencensulfonilcarbamoil) -1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-2-bencil-l- (2,4 diclorobencil) bencimidazol, 5-bencensulfonilcarbamoil-2
bencil-1- (2 , 4 -diclorobencil ) bencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-hidroxibencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-mercaptobencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2 -metoxibencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-carboxibencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-metilaminobencimidazol , 2-amino-6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -bencimidazol, 6 -bencensulfonilcarbamoil - 1- (bifenil -4 - ilmetil ) -2-n-propilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2-n-heptilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2-clorometilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil -4 - ilmetil ) -2-metoximetilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2 - i-propilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-metiltiobencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2-etiltiobencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil) -2 -npropiltiobencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-n-hexiltiobencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4-ilmetil)bencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2,4-difluorobencil ) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (bifenil-4-ilmetil) -2-
fenilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-metil-l- (2 nitrobencil) -bencimidazol, 6 -bencensulfonilcarbamoil -2 -metil 1-bencilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-metil-l- (4 nitrobencil) bencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (4 benciloxibencil) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilamino metil-1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , N bencensulfonil -3 - [1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol-6-il] propionamida, 6-bencensulfonilcarbamoil-2-metil-l- [4
(1,2, 3 -tiadiazol-4 - il ) bencil] bencimidazol , 1- (2 -clorobencil) -2-metil-6- (8-quinolinesulfonilcarbamoil) bencimidazol, 6- (4 t-butilbencensulfonilcarbamoil ) -1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-metil-l- [4
(trifluorometil) bencil] bencimidazol , 5 bencensulfonilcarbamoil-2-metilbencimidazol, 1- (bifenil-4 ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metoximetilbencimidazol , 1- (4 -benciloxibencil) -6- (1 butansulfonilcarbamoil) -2-metoximetilbencimidazol , 6- (1 butansulfonilcarbamoil) -1- (2, 4 -diclorobencil ) -2-metoximetilbencimidazol , 1- (2-clorobencil) -2-metil-6- (1 propansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 6 etansulfonilcarbamoil- 1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 6- (propansultam-l-ilcarbonil) -1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (bifenil-4 ilmetil) -2-ciclopropilbencimidazol , 1- (2-clorobencil) -2 metil-6- ( 1-pentansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 1- (2
clorobencil) -2-metil-6- [ (3-metilbutan) sulfonilcarbamoil] -bencimidazol, 1- (2 -clorobencil) -6- (1 hexanesulfonilcarbamoil) -2 -metilbencimidazol , 7- (1 butansulfonilcarbamoil) -1- (2 , 4 -diclorobencil) -2-metilbencimidazol, 1- (2 -clorobencil ) -2-metil-6- [1- [3
(trimetilsilil) propan] sulfonilcarbamoil] -bencimidazol, 4- (1 butansulfonilcarbamoil ) -1- ( 2 , 4 -diclorobencil ) -2-metilbencimidazol , 1- (4 -benciloxibencil) -6- (1 butansulfonilcarbamoil) -2 -metilbencimidazol , 6 - (1 butansulfonilcarbamoil) -1- [ (2 ' -cianobifenil-4 -il) metil] -2-metilbencimidazol , 6- (1-etansulfonilcarbamoil) -1- [ (2 ' fluorobifenil-4-il)metil] -2-metilbencimidazol , 6- (1 butansulfonilcarbamoil ) -1- [ (3 -fluorobifenil-4 -il) metil] -2-metilbencimidazol , 1- ( 2 -clorobencil ) -6- [ (2 -metoxietan) sulfonilcarbamoil] -2-metilbencimidazol, 1- (2-clorobencil) -6 (1-hexanesulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol, 1- (2,4 diclorobencil) -2-metil ( 1-pentansulfonilcarbamoil) -bencimidazol, 1- (bifenil-4-ilmetil) -2-etil-6- [1- [3
(metiltio) propan] sulfonilcarbamoil] bencimidazol , 1- (4 bifenilmetil) -2-etil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , 6 - (1 butansulfonilcarbamoil ) -1- (2 , 4 -diclorobencil ) -2-etilbencimidazol , 1- (4-bifenilmetil) -2-etil-6- [1- (3-metil) butansulfonilcarbamoil] bencimidazol , 5- (1 butansulfonilcarbamoil) -1- (2 , 4 -diclorobencil) -2-
metilbencimidazol , 1- (4-bifenilmetil) -5- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 1- (4-bifenilmetil) -2-etil-6- (2-metoxi- o
etansulfonilcarbamoil) bencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-etil-l- [4- (4-fluorobenciloxi ) bencil] bencimidazol , 6 - (1-butansulfonilcarbamoil ) -1- [4- (3,4-diclorobenciloxi) -bencil] -2 -etilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -1- [sec- (2, 4-diclorofenetil) ] -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- [4- (2-piridil) bencil] -2 -metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -1- (2 , 4 -diclorobencil ) -2,4-dimetilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metil-l- (4 -fenoxibencil) bencimidazol , 6- (butansulfonilcarbamoil ) -2-metil-1- (2-piridilmetil) bencimidazol , 1- [ (4-benzoilamino) bencil] -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metil- [4- (2 -feniletil ) bencil] bencimidazol , 1- [ (4-benzoil ) bencil] -6 - ( 1-butansulfonilcarbamoil ) -2 -metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -2-metil- [ 4- (2-feniletenil)bencil] -bencimidazol, 1- (dibenzofuran-2-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol, 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- ( 2 , 4 -diclorobencil ) -2-hidroxibencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metil-l- (2 -quinolilmetil ) bencimidazol , y 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metil-l- [3- (4 -bromoisoquinolil )
metil] bencimidazol .
Protocolo Experimental
Tres modelos de dolor neuropático en ratas han demostrado que se correlacionan bien con el resultado clínico, ambos con respecto al orden de categoría de sustancias activas (Gabapentina, Pregabalina, Amitriptilina, Carbamazepina y bloqueadores de Ca++ de tipo N) e inactivas (SSRI y NSAID) , y también entre dosis terapéuticas experimentales y efectivas. Estos modelos se basan en tres procedimientos quirúrgicos: (i) la ligación del nervio espinal (SNL, por sus siglas en inglés) [Kim, S. y J. Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat . Pain, 1992. 50: p. 355-363.]; (ii) la lesión del nervio ciático parcial (Seltzer) [Seltzer, Z., R. Dubner, y Y. Shir, A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain, 1990. 43: p. 205-218.]; (iii) y la daño de constricción crónica [Bennett, G. y Y. Xie, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain, 1988. 33: p. 87-107]. El modelo de Bennet se utilizó, como se describe a continuación.
Animales: Se utilizaron ratas Sprague Dawley macho, adultas jóvenes (200-250 g) de Harían. Después de la recepción, se asignaron números de identificación únicos a los animales (marcados en la cola) y se alojaron de 2-3 por jaula en jaulas para rata de policarbonato suspendidas con repisas de malla recubiertas con papel filtro. Las ratas se aclimataron durante hasta 7 días antes de la cirugía. Durante el período de aclimatación, las ratas se examinaron en bases regulares, se manejaron y pesaron para asegurar la salud y adecuación adecuada. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12. La temperatura se mantuvo entre 20 y 23° manteniendo una humedad relativa entre 30% y 70%. Se les proveyó comida y agua ad libitu durante todo el estudio. En cada prueba, los animales se asignaron aleatoriamente en los grupos de tratamiento. Cada grupo de tratamiento contuvo al menos diez animales. Todos los animales se sacrificaron después de completar el estudio.
Fármacos: Todos los compuestos se suspendieron en
5% de Tween80, 5% de PEG en salina y se administraron oralmente a un volumen de dosis de 1 ml/kg. En todos los experimentos se utilizó carbamazepina, oral, como un control positivo.
Aparato: El aparato consiste de una placa fría
(Placa Caliente/Fría Ugo Basile) midiendo 25 (w) x 37 (d) x 16 (a) cm con una placa circular de aluminio de 10 cm de espesor. Adicionalmente se colocó un cilindro de Plexiglás transparente midiendo 20 (d) x 25 (a) cm en la parte superior de la placa. Las ratas neuropáticas (7-8 días después de la ligación quirúrgica del nervio ciático) se habituaron al cuarto de prueba durante al menos 1 hora. Las respuestas de la línea base se midieron en el día anterior a la administración del fármaco. Cada animal se ensayó colocándolo en la placa fría (fijada a 4°C) y se registro la latencia del retiro de la pata.
Cirugía: Se realizó el daño del nervio constrictivo crónico del nervio ciático de acuerdo con Bennett y Xie (1988) . Específicamente, las ratas se anestesiaron con isoflurano (2% en aire) . El costado de la pata izquierda se rasuró y esterilizó y la rata se colocó de costado. El borde del hueso pélvico se palpó y se hizo una incisión vertical perpendicular al eje longitudinal de la espina. La primera capa del músculo se cortó para exponer el nervio ciático. Se utilizaron retractores para abrir la incisión, centrando la porción del nervio ciático a ser ligado. El nervio expuesto se separó cuidadosamente de la segunda capa del músculo, removiendo el forro de la fascia. Una vez que se liberó el nervio, sé pasaron cuidadosamente fórceps enganchados por debajo del nervio con el fin de pasar suturas de 4.0 de intestino crómicas con longitudes de 5 cm por debajo del nervio (las suturas se pre-remoj aron en salina para asegurar la suavidad) . Las suturas se colocaron en la parte superior del punto en donde se ramifica el nervio. Cada longitud de la sutura se utilizó para hacer una ligación suelta alrededor del nervio (lo suficientemente apretada para provocar un tirón) . Todas las suturas estuvieron dentro de un intervalo de 0.5 cm entre sí. La incisión se cerró en las capas, utilizando suturas de seda de 4.0, y la piel se cerró utilizando auto- sujetadores estériles. Se aplicó un ungüento antibiótico tópico en la incisión suturada. Todos los sujetos recibieron buprenorfina (0.05 mg/kg en un volumen de 1 ml/kg, i.p.) inmediatamente antes y después de la cirugía. Cada sujeto se monitoreó hasta que despertó y se movió libremente alrededor de la cámara de recuperación. Los animales después de alojaron individualmente durante todo el estudio.
Resultados Experimentales
Los resultados experimentales para un compuesto representativo de la Fórmula I y Fórmula II, 3- (2,4-dicclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol - 5 -carboxamida, como se muestra en las Figuras 1-4.
Todos los grupos químicos mencionados se definen de acuerdo con la descripción de Yamasaki y otros en EP 0882718 Bl.
Cualquiera de los compuestos descritos en la presente puede administrarse como un profármaco para aumentar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o por el contrario alterar las propiedades del compuesto seleccionado. Se conoce un número de ligandos de profármaco.
El término "medicamento" significa una sustancia utilizada en un método para el tratamiento y/o profilaxis de un sujeto en la necesidad del mismo, en donde la sustancia incluye, pero no se limita a, una composición, una formulación, una forma de dosificación y similar que comprende un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II. Se contempla que el uso de un compuesto de un método de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en la presente puede ser cualquiera de los compuestos contemplados en cualquiera de los aspectos de la invención, ya sea solo o en combinación con otros compuestos de los métodos de presente invención.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente significa una cantidad requerida para reducir los síntomas del dolor neuropático en un individuo. La dosis se ajustará a los requerimientos del individuo en cada caso particular. La dosis puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la afección a tratar, la edad y la condición de la salud general de paciente, otros medicamentos con los cuales se está tratando al paciente, la ruta y forma de administración, y las preferencias y experiencia del prácticamente médico involucrado. Para administración oral, una dosis diaria o de dos veces por día de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10 mg, incluyendo todos los valores entre éstos, tales como 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, y 9.5, por día deberán ser apropiados en monoterapia y/o en terapia de combinación. La modalidad de dos veces por día es de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 7.5 mg dos veces por día. Otra modalidad de dosis de dos veces por día es de entre 1.0 y aproximadamente 6.0 mg dos veces por día. Un experto en la técnica para tratar las afecciones descritas en la presente será capaz, sin experimentación indebida, y en base al conocimiento, experiencia personal, y las descripciones de esta solicitud, de determinar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de los métodos de la presente invención para una afección y paciente dados.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (28)
1. Un método para tratar un dolor neuropático, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica a un mamífero en la necesidad del tratamiento, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista PPARy de la Fórmula I : en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilsulfonilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por uno o dos sust ituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloarilo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo aril -alquiloxi inferior, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo haloaril -alquiloxi inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilalquenilo, un grupo cianoarilo, y un grupo heterocíclico, o a través de un grupo heterocíclico; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano, un grupo halocarbonilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri -alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R2e representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; R41 representa un grupo hidrocarburo o un grupo hidrocarburo halogenado; y n significa un número entero de 0 a 3; en donde el grupo arilsufonilo se selecciona de un grupo bencensulfonilo, un grupo toluensulfonilo, y un grupo naftalensulfonilo; el término "inferior" indica que el grupo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique específicamente lo contrario; el grupo arilo se selecciona de un grupo fenilo y un grupo naftilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; el grupo halo-alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno; el grupo heterocíclico se selecciona de un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquiriolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo 1H- 1 , 2 , 3- triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo, cuyos grupos pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sust ituyentes de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior; y el grupo cicloalquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero es un humano.
3. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agonista de PPARy es 3- (2 , 4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agonista de PPARy es un compuesto de la Fórmula en donde : R27 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilsulfonilo o un grupo arilalquilo inferior; en donde la fracción anular aromática en el grupo aril-alquilo inferior puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfonilo-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril -alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno ; R28 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, o un grupo carboxilo; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo ,- Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; y R29 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfinil -alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
6. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo arilo; R28 representa un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o un grupo arilo; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
7. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agonista de PPARy se selecciona del grupo que consiste de 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-ciclopropil-l- (2-fluorobencil) -bencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2,4-diclorobencil ) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2, 4-difluorobencil) -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- [ (3-fluorobifenil-4-il)metil] -2 -metilbencimidazol , 1- (2,4-diclorobencil) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol, 1- (4 -bifenilmetil ) -2-etil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un método para tratar dolor con neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, causalgia, neuropatía diabética, dolor de espalda baja crónico, dolor de cabeza y cuello con implicación neuropática, dolor de las extremidades fantasma, dolor facial atípico, neuropatía cancerígena o neuropatía cancerígena, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica a un mamífero en la necesidad del tratamiento, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista de PPARY de la Fórmula en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilsulfonilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloarilo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo aril -alquiloxi inferior, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo arilo-alquilo inferior, un grupo haloaril-alquiloxi inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilalquenilo, un grupo cianoarilo, y un grupo heterocíclico, o a través de un grupo heterocíclico; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano, un grupo halocarbonilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi -alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; R4 ' representa un grupo hidrocarburo o un grupo hidrocarburo halogenado; y n significa un número entero de 0 a 3 ; en donde el grupo arilsufonilo se selecciona de un grupo bencensulfonilo, un grupo toluensulfonilo, y un grupo naftalensulfonilo; el término "inferior" indica que el grupo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique específicamente lo contrario; el grupo arilo se selecciona de un grupo fenilo y un grupo naftilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo ; el grupo halo-alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno; el grupo heterocíclico se selecciona de un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquiriolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo 1H- 1 , 2 , 3 -triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo, cuyos grupos pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior; y el grupo cicloalquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. El método para tratar dolor de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el mamífero es un humano .
10. El método para tratar dolor de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agonista de PPARy es 3- (2 , 4 -diclorobencil ) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El método para tratar dolor de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agonista de PPARy es un compuesto de la Fórmula II: en donde : R27 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilsulfonilo o un grupo aril-alquilo inferior; en donde la fracción anular aromática en el grupo aril-alquilo inferior puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfonilo-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de h lógeno ; R28 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, o un grupo carboxilo; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo ; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; y R29 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El método para tratar dolor de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico , un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
13. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo arilo; R28 representa un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o un grupo arilo; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
14. El método para tratar dolor neuropático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agonista de PPARy se selecciona del grupo que consiste de 6-bencensulfonilcarbamoil- 1- (2-clorobencil) -2-metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2-metilbencimidazol, 1- (bifenil-4 -ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-ciclopropil-l- (2-fluorobencil) -bencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2,4-diclorobencil ) -2-metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2, 4-difluorobencil) -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- [ (3-fluorobifenil-4-il) metil] -2 -metilbencimidazol , 1- (2,4-diclorobencil) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , 1- (4 -bifenilmetil ) -2-etil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de la Fórmula I : caracterizada porque Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilsulfonilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloarilo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo araino, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo haloaril-alquiloxi inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilalquenilo, un grupo cianoarilo, y un grupo heterocíclico, o a través de un grupo heterocíclico; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo cianó, un grupo halocarbonilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico; R.25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi -alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; R4 ' representa un grupo hidrocarburo o un grupo hidrocarburo halogenado; y n significa un número entero de 0 a 3 ; en donde el grupo arilsufonilo se selecciona de un grupo bencensulfonilo, un grupo toluensulfonilo, y un grupo naftalensulfonilo; el término "inferior" indica que el grupo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que sé indique específicamente lo contrario; el grupo arilo se selecciona de un grupo fenilo y un grupo naftilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo ; el grupo halo-alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno; el grupo heterocíclico se selecciona de un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquiriolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo 1H-1 , 2 , 3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo, cuyos grupos pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior; y el grupo cicloalquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de dolor neuropático.
16. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es para el tratamiento de dolor neuropático en un humano.
17. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agonista de PPARy es 3- (2,4-diclorobencil) -2-metil-N- (pentilsulfonil) -3H-bencimidazol-5-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARY de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agonista de PPARy es un compuesto de la Fórmula II : en donde : R27 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilsulfonilo o un grupo aril-alquilo inferior; en donde la fracción anular aromática en el grupo aril -alquilo inferior puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfonilo-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno; R28 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, o un grupo carboxilo; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; y R29 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfinil -alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
20 . La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo arilo; R28 representa un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o un grupo arilo; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
21. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agonista de PPARy se selecciona del grupo que consiste de 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil ) -2-metilbencimidazol, 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- ( 1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-ciclopropil-l- (2-fluorobencil) -bencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2,4-diclorobencil ) -2-metilbencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-1- (2, 4-difluorobencil) -2-metilbencimidazol , 6 - ( 1-butansulfonilcarbamoil) - 1- [ ( 3 -fluorobifenil-4-il) metil] -2-metilbencimidazol , l-(2,4-diclorobencil) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil ) bencimidazol , 1- (4 -bifenilmetil ) -2-etil-6- (l-pentansulfonilcarbamoil)bencimidazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de la Fórmula I : caracterizada porque representa un átomo hidrógeno, un grupo arilsulfonilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloarilo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo haloaril -alquiloxi inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilalquenilo, un grupo cianoarilo, y un grupo heterocíclico, o a través de un grupo heterocíclico; representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo inferior; el grupo alquilo inferior puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano, un grupo halocarbonilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico; R 5 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri-alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi -alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y R26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; R4 ' representa un grupo hidrocarburo o un grupo hidrocarburo halogenado; y n significa un número entero de 0 a 3 ; en donde el grupo arilsufonilo se selecciona de un grupo bencensulfonilo, un grupo toluensulfonilo, y un grupo naftalensulfonilo ; el término "inferior" indica que el grupo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique específicamente lo contrario; el grupo arilo se selecciona de un grupo fenilo y un grupo naftilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; el grupo halo-alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno; el grupo heterocíclico se selecciona de un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquiriolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo 1H-1, 2 , 3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo, cuyos grupos pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más sustituyentes de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior; y el grupo cicloalquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de dolor asociado con neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, causalgia, neuropatía diabética, dolor de espalda baja crónico, dolor de cabeza y cuello con implicación neuropática, dolor de las extremidades fantasma, dolor facial atípico o neuropatía cancerígena.
23. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque es para el tratamiento de dolor asociado con neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con SIDA, causalgia, neuropatía diabética, dolor de espalda baja crónico, dolor de cabeza y cuello con implicación neuropática, dolor de las extremidades fantasma, color facial atípico, o neuropatía cancerígena en un humano .
24. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agonista de PPARy es 3- (2,4-diclorobencil ) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-bencimidazol-5-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agonista de PPARY es un compuesto de la Fórmula II : en donde : R27 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilsulfonilo o un grupo aril-alquilo inferior; en donde la fracción anular aromática en el grupo aril-alquilo inferior puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfonilo-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno ; R28 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, o un grupo carboxilo; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo tri -alquilsilil inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo aril-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior; el grupo arilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro; R26 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; siempre que, cuando R25 y 26 ambos sean grupos alquilo inferior, pueden unirse juntos para formar un anillo; Y representa un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior; A representa un solo enlace, o un grupo alquileno inferior o alquenileno; y R29 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
26. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque R.27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cianoarilo, un grupo amino, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo arilsulfinil-alquilo inferior, un grupo arilsulfonilamino, un grupo aril-alquiloxi inferior, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo arilcarbonilo, un grupo arilcarbonilamino, y un grupo aril-alquiloxi inferior sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
27. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque R27 representa un grupo arilo-alquilo inferior cuya porción de arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo arilo; R2s representa un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior; R25 representa un grupo alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o un grupo arilo; Y representa un grupo carbonilo; y A representa un solo enlace.
28. La cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPARy de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agonista de PPARy se selecciona del grupo que consiste de 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2-clorobencil) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil -4 - ilmetil ) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -metilbencimidazol , 1- (bifenil-4-ilmetil) -6- (1-butansulfonilcarbamoil) -2 -etilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil-2-ciclopropil-l- (2 -fluorobencil ) -bencimidazol, 6-bencensulfonilcarbamoil-l- (2 , 4-diclorobencil ) -2 -metilbencimidazol , 6-bencensulfonilcarbamoil -1- (2 , 4 -difluorobencil) -2-metilbencimidazol , 6- (1-butansulfonilcarbamoil) -1- [ (3-fluorobifenil-4-il) metil] -2-metilbencimidazol, 1- (2,4-diclorobencil) -2-metil-6- (1-pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol, 1- (4-bifenilmetil) -2-etil-6 -( 1 -pentansulfonilcarbamoil) bencimidazol , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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