JP4221383B2

JP4221383B2 - 神経因性疼痛治療剤

Info

Publication number: JP4221383B2
Application number: JP2005033900A
Authority: JP
Inventors: 勉田邊
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2005-02-10
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2025-02-10
Also published as: JPWO2006085686A1; WO2006085686A1; JP2007332031A

Description

本発明は、神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治療剤、そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。

神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、機能障害などを原因として生じる痛みであり、モルヒネなどのオピオイド受容体作動薬が十分に奏効しない難治性疼痛である。神経因性疼痛を伴う疾患としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、術後や外傷後の遷延痛など、痛覚過敏やアロディニアの症状を呈する疾患を挙げることができる。

従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド受容体作動薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤs）などが知られている。しかし、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤（特に麻薬性鎮痛薬など）は特に効果が小さいことが知られている。そして、麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな特徴とされ、場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なっている。

神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。これまで、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激などの神経外科学的治療、三環系抗うつ薬、バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔内投与などが知られている。しかし、これらの治療法には、十分な効果が得られなかったり、副作用を伴うという問題がある。また、外用剤として、カプサイシンクリームが、神経末端から放出される発痛物質サブスタンスPを枯渇させ、疼痛を軽減させることにより、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後の疼痛症候群に効果があるという報告もある。しかし、カプサイシンによる灼熱痛を伴うという問題もあるなど、有用性や安全性の面で問題がある。このように、神経因性疼痛は難治性の疾患であり、未だ有効な治療法は確立されていない。

一方、ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ＰＰＡＲ）は核内受容体スーパーファミリーの一つであり、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロダイマーを形成して、転写調節因子として働く。これまでに、ＰＰＡＲγの特異的阻害剤としては、Ｘ症候群の治療のためのＰＰＡＲ-アルファおよびＰＰＡＲ-ガンマのアンタゴニスト（特表2000−503643：特許文献１）、骨粗鬆症等の予防剤や治療剤を目的としたＰＰＡＲモジュレータ（アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストあるいは部分的アンタゴニスト）（特表2002−332266：特許文献２）、核内アリール化化合物（特表2002−539185：特許文献３）等が知られている。しかし、これらの公報には、ＰＰＡＲ拮抗薬が、神経因性疼痛に有効であることは記載も示唆もされていない。
特表2000−503643 特表2002−332266 特表2002−539185

上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状であり、そのような薬剤の開発が望まれている。このような状況において、本発明の目的は、神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経因性疼痛治療剤を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、難治性神経因性疼痛モデルにおいて２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＧＷ9662）を代表とするＰＰＡＲγ選択性拮抗薬が高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。

（１）ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ＰＰＡＲ）拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２）前記ＰＰＡＲ拮抗薬がＰＰＡＲγ選択性拮抗薬である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（３）前記ＰＰＡＲγ選択性拮抗薬が２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＧＷ9662）、２―クロロ―５―ニトロ―Ｎ―４―ピリディニルベンズアミド（T0070907）、２−[（５，５，８，８―テトラメチル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチル）カルボニル]ベンゾイックアシッド（LG100641）、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル（BADGE）、４―（５Ｈ―２，３―（２，５―ジメチル―２，５―ヘキサノ）―５―メチル―８―ニトロジベンゾ[ｂ、ｅ][１，４]ジアゼピン―１１―ｙｌ）ベンゾイックアシッド（HX531）、PD068235及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（４）前記選択性ＰＰＡＲγ拮抗薬が２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（３）記載の神経因性疼痛治療剤。

（５）神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
（６）ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
（７）ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
（８）神経因性疼痛治療剤の製造のためのペルオキシソーム増殖因子応答性受容体拮抗薬の使用。

本発明の神経因性疼痛治療剤は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。

以下、本発明を詳細に説明する。
ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ＰＰＡＲ）は核内受容体スーパーファミリーの一つであり、脂質の貯蔵と異化の調節等に関与していることが知られている。また、ＰＰＡＲにはα、β、γの3つのサブタイプが存在し、脂肪酸とその代謝物に結合し、細胞内でのリガンドの輸送、代謝、緩衝に関与する遺伝子の発現を制御することが明らかになっている。その中において、ＰＰＡＲγはアジポサイトの遺伝子発現と分化をつかさどる極めて重要なファクターとされているが、アジポサイト生成能以外にも、グルコースや脂質代謝の中心的遺伝子発現に関わっており、ＰＰＡＲγアゴニストはすでに、効果的な糖尿病治療剤として、あるいはアテローム性動脈硬化や癌の治療にも使われるなど、ＰＰＡＲγは、もっとも研究が進んでいるサブタイプである。ＰＰＡＲγ活性を中程度に低下させる薬剤が抗肥満、抗糖尿病作用を有することも示されている。
このような用途において、ＰＰＡＲγ選択性拮抗薬として２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＧＷ9662）が知られているが、驚くべきことに、本発明者は、ＰＰＡＲγ選択性拮抗薬であるＧＷ9662が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出したものである。これまでに神経因性疼痛モデルにおいてＰＰＡＲ拮抗薬による疼痛抑制効果を検討した報告は一切なく、このような事実は、本発明の独創性を示す証左となる。
本発明は、このような知見に基づいてなされたもので、ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ＰＰＡＲ）拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、ＰＰＡＲ拮抗薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、ＰＰＡＲ拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法を提供する。

ＰＰＡＲには、３種（α−、β−、γ−）のサブタイプが知られており、本明細書中の「ＰＰＡＲγ選択性拮抗薬」は、ＰＰＡＲγに対して選択的に拮抗作用を有する物質、すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβに対するより、ＰＰＡＲγに対してより強い拮抗作用を有する物質を意味する。ＰＰＡＲγに対する拮抗作用は、公知の手法、例えば、J. Biol. Chem., Vol. 277, Issue 22, 19649-19657, May 31, 2002に記載の方法によって確認することができる。
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分（例えば、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド）と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。

本発明において好ましく用いられるＰＰＡＲ拮抗薬は、γサブタイプ選択性拮抗薬であり、好ましく用いられるＰＰＡＲγ選択性拮抗薬としては、例えば、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＧＷ9662）、２―クロロ―５―ニトロ―Ｎ―４―ピリディニルベンズアミド（T0070907）、PD068235、２−[（５，５，８，８―テトラメチル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチル）カルボニル]ベンゾイックアシッド（LG100641）、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル（BADGE）、４―（５Ｈ―２，３―（２，５―ジメチル―２，５―ヘキサノ）―５―メチル―８―ニトロジベンゾ[ｂ、ｅ][１，４]ジアゼピン―１１―ｙｌ）ベンゾイックアシッド（HX531）及びそれらの薬学的に許容し得る塩等が挙げられる。上記したＰＰＡＲ拮抗薬は、いずれも公知であり、例えば、メルクインデックス（The Merck Index, 13^th Edition（2001）、各種文献、薬理学の参考書（例えば、The pharmacological basis of therapeutics 9^th Edition, McGraw Hill）等に記載されている。上記した化合物の中で最も好ましいＰＰＡＲγ選択性拮抗薬は、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミドであり、SIGMA-RBIカタログ（細胞シグナリング・神経科学研究page416-420 （2004-2005））等に記載されている。

なお、本明細書中、「ＰＰＡＲ拮抗薬を有効成分として含有する」という用語は、ＰＰＡＲ拮抗薬として公知の化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る形態（例えば、その塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、プロドラッグ等）での使用を全て包含する意味で用いられる。

したがって、本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であってもよい。このような「塩」は、酸塩と塩基塩を含む。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。

本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、神経因性疼痛の治療に有効である。そのような神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛、幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれる。本発明の神経因性疼痛治療剤は、特に、痛覚過敏、アロディニアの治療に有効である。

本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分であるＰＰＡＲ拮抗薬は単独で配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明の有効成分であるＰＰＡＲ拮抗薬は、例えば、製剤中、０．１〜９９．９重量％含有することができる。

製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐH調整剤、安定化剤等を用いることが出来る。

経口投与に適する製剤の例としては、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。

非経口投与に適する製剤としては、例えば注射剤、坐剤等を挙げることが出来る。非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤を等張にする。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。

本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的、併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適切な投与量を選択することが可能である。本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり500から25000mg程度、好ましくは900から9000mgである。注射剤として投与する場合の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から5000mg程度、好ましくは180から1800mgである。これらの１日投与量は複数回（例えば、２回から４回）に分けて投与されても良い。

実施例
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

（使用した実験材料及び一般的実験方法）
（１）モデル動物
実験動物として、６週齢の雄性ラット（体重172.5〜207.9g）に、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
（２）群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer（37400、ウゴバジル社）、熱刺激テストは、足底熱刺激装置（Planter test 7370、ウゴバジル社）を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。

（３）被験物質の調製
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整（0.06,0.6及び6.0mg/ml液）は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
（４）投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。

（機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（309.7〜431.5g）を1群5匹使用。２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＧＷ9662）投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図１に示す。図中、「＊＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.01で優位差があること、「＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.05で優位差があることを示す（以下同様）。
図１に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が5.4gを示したのに対し、ＧＷ9662を投与した群では（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.3g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.0g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.3gを示した。このように、ＧＷ9662の投与は、3mg及び30mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。

（熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（351.8〜463.0g）を1群5匹使用。ＧＷ9662投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.3秒を示したのに対し、ＧＷ9662を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.9秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.7秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.1秒を示した。このように、ＧＷ9662の投与は、30mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
（考察）
上記実施例によって、ＰＰＡＲ拮抗薬が神経因性疼痛の治療に有効であることが明らかとなった。

以上述べたように、本発明のＰＰＡＲ拮抗薬を含有する神経因性疼痛治療剤は、種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。

図１は、実施例１の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＧＷ9662を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。図２は、実施例２の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＧＷ9662を腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。

Claims

２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項１又は２に記載の神経因性疼痛治療剤。
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。