JP5673973B2 - 痛みを緩和するための新規な方法および組成物 - Google Patents
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Description
α-アドレナリン作動性アゴニストおよびアンタゴニストの調製
本実施例では、最小限のα-2Aアゴニスト活性を有するα-アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、最小限のα-2Aアゴニスト活性を有するα-2Bアゴニストなどを含む様々なα-アドレナリン作動性アゴニストの合成、および選択的α-2Aアンタゴニストの合成が記載される。
H NMR(300 MHz,CDCl3 w/TMS): δ7.46-7.50(m,1H),7.16-7.19(m,1H),6.83-6.90(m,1H),4.43(s,2H),4.31(t,2H,J=8.5Hz),3.79(t,2H,J=8.8 Hz)。
α-アドレナリン作動性アゴニストを使用したα2-A受容体ノックアウトマウスにおける痛みの末梢での処置
本実施例では、α-アドレナリン作動性アゴニストが、α-2A受容体活性化の不存在下で末梢投与されたとき、効果的な鎮痛剤であることが明らかにされる。
非特異的なα-アドレナリン作動性アゴニストが、スルプロストン感作された痛みのマウスモデルを使用してα-2A受容体欠損(「ノックアウト」)マウス(Hein他、上掲、1999)においてアッセイされた。このマウスモデルでは、本質的には、Minami他、Pain 57:217-223(1994)に記載されるように、異疼痛が、選択的プロスタグランジンE2受容体アゴニストを意識のあるマウスにクモ膜下投与することによって誘発される。このモデルにおいて、はけで側腹をなでることに対する痛み応答が、スルプロストンの脊髄投与および薬物またはコントロールビヒクルのクモ膜下投与または腹腔内投与の15分後から開始して35分間の期間にわたって8回スコア化される。スルプロストンは、16点の測定尺度で12点〜13点の「痛み」のスコアを誘発する。
非選択的α-2アンタゴニストのラウオルシンが、α-2Aノックアウトマウスにおいて、パラ-アミノ-クロニジン(PAC)によりもたらされる末梢痛覚消失に影響を及ぼすその能力についてアッセイされた。スルプロストンで感作されたα-2Aノックアウトマウスが、腹腔内注射によって100μg/kgで送達されたPACで処置された。上記に記載されるように、PACはα-2Aノックアウトマウスにおいて著しい痛覚消失を誘導した。しかしながら、図3に示されるように、PACの鎮痛作用はラウオルシン(0.3μg/kg)の腹腔内注射によって阻止された。これらの結果は、末梢のα-2受容体がα-2Aノックアウトマウスにおいて痛覚消失を媒介することを示している。
遺伝子的に変化していない動物におけるα-アドレナリン作動性アゴニストの末梢投与による痛みの緩和
本実施例では、α-アドレナリン作動性アゴニストが、野生型α-アドレナリン受容体を有する動物において、運動活動または筋肉活動における20%未満の減少を伴う著しい鎮痛作用を生じさせるために末梢投与され得ることが明らかにされる。
Chungラット神経結紮モデルは、末梢の神経障害性の痛みの十分に受け入れられているモデルである。Chungモデルにおいて、左脊髄神経のL-5およびL-6の部分的結紮は、影響を受ける左足に、軽い接触に対する長く持続する過敏性をもたらす。この過敏性は、灼熱痛の神経障害性状態のヒトが経験する痛みと類似している(KimおよびChung、Pain、50:355-363(1992))。
最小限のα-2Aアゴニスト活性を有する、構造クラスが異なるα-アドレナリン作動性アゴニストが末梢投与され、Chungラットモデルにおいて痛みを緩和させる能力についてアッセイされた。表2には、チオン系化合物3、イミダゾロン系化合物4、チアゾール系化合物5、オキサゾール系化合物6、チオウレア系化合物7、およびオキサゾール系化合物14を用いて得られた結果が示される。これらの化合物はそれぞれが、構造的に異なっているが、最小限のα-2Aアゴニスト活性を有するα2-B/C選択的α-アドレナリン作動性アゴニストである。一例として、化合物14は、最小限のα-2Aアゴニスト活性を有し、それにもかかわらず、著しいα-1アゴニスト活性を有するα-2B選択的アゴニストである。
慢性の痛みの長期間にわたる緩和
本実施例では、最小限のα-2A活性を有するα-アドレナリン作動性アゴニストが慢性痛の表現型の長期間にわたる逆転を媒介し得ることが明らかにされる。
構造が異なるα-アドレナリン作動性アゴニストが、長期間にわたる投薬の後のChungモデルラットにおける慢性の痛みの長期間にわたる緩和を生じさせる能力についてアッセイされた。具体的には、Chungモデル動物に、ビヒクルコントロール、または最小限のα2-A活性を有する下記のα-アドレナリン作動性アゴニストの0.1mg/kg/時間が、7日間、皮下浸透圧ミニポンプを使用して投薬された:化合物8、化合物9、化合物3または化合物4。痛みの緩和が薬物処置の期間を通じて観察された;例えば、図5Aに示されるように、化合物8は異疼痛を90%〜100%緩和し、化合物9は異疼痛を60%〜80%緩和した。注目すべきことに、これらの化合物ならびに化合物3および化合物4の鎮痛作用は、処置が終了した後1ヶ月以上にわたって継続した。処置された動物は、治療を受けたという行動上の徴候を示しており、これは、手術された足をもはやかばうことはなく、また、ケージの底にこの足の平らな部分を置いているという点で、無処置ラットまたはビヒクル処置ラットとは異なっていた。
異疼痛の持続した逆転が、動物における薬物の継続した存在によるものであるかどうかを明らかにするために、ラットを、7日間、0.1mg/kg/時間の化合物8を用いて皮下浸透圧ミニポンプを使用して処置した。化合物8の血漿中濃度が、ポンプ挿入後の3日目、6日目、8日目、10日目および14日目にサンプリングされ、液体クロマトグラフィー−質量分析法/質量分析法(LC-MS/MS)によって測定された。図5に示されるように、最小の薬物レベルが10日目に検出され、薬物は14日目までに血漿中に残存しなくなった。これらの結果は、痛みの緩和が、長期間にわたる投薬の後、血漿中の薬物レベルが認められないときでさえも達成され得ることを示している。
浸透圧ミニポンプによって7日間または経口胃管法によって3日間、化合物8で処置されたChungモデルラットは、異疼痛からの長期間にわたる緩和を一貫して示した。α-2アンタゴニストのラウオルシンが、様々な時点でこの抗異疼痛作用を阻害する能力についてアッセイされた。注目すべきことに、図6Aに示されるように、0.3μg/kgのi.p.で、ラウオルシンは、処置の3日目に注射されたとき、化合物8の鎮痛活性を阻害したが、4日目では阻害しなかった。
急性の痛みを緩和する様々な薬物が、Chungラットにおける長期間にわたる痛み緩和についてアッセイされた。具体的には、抗痙攣薬のガバペンチン(3mg/kg、経口、TID、3日間);抗うつ薬のアミトリプチリン(0.1mg/kg/時間、注入ミニポンプ、7日間);ならびに、α-2A活性を有する2つの非選択的α-アドレナリン作動性アゴニストのブリモニジン(0.04mg/kg/時間、注入ミニポンプ、7日間)および化合物1(0.1mg/kg/時間、注入ミニポンプ、7日間)が、このモデルにおいて触覚異疼痛を強く緩和する用量でChungモデルラットに投与された。全ての場合において、異疼痛が処置の中止前または中止後に完全に再発した。
α-2B/C選択的アゴニストの化合物8が、神経障害性の痛みの別のラット神経傷害モデルであるBennett部分坐骨神経結紮モデルにおいて試験された。このラットモデルは、ヒトにおいて認められる痛み感覚と類似した痛み感覚の障害を伴う末梢単神経障害をもたらす(BennettおよびXie、Pain、33:87-107(1988))。Bennettモデルでは、神経傷害が、締め付ける結紮糸で坐骨神経の周囲をゆるく縛り、これにより、締め付け部から遠位側の神経の変性を引き起こすことによってもたらされる。異疼痛および痛覚過敏が、無意識での痛みに加えて、締め付け傷害によってもたらされる(BennettおよびXie、上掲(1988))。具体的には、冷たさに対する異疼痛、すなわち、冷刺激からの痛み感覚が、変化した痛み感覚の1つの発現である:Bennettモデル動物は、コントロール動物とは対照的に、冷たい表面から、手術された肢の足を頻繁に持ち上げる。
本実施例では、化合物8などの、最小限のα-2活性を有するα-2アドレナリン作動性アゴニストが、慢性的な内臓過敏性のラットモデルにおいて痛みを緩和することが明らかにされる。
α-アドレナリン作動性アゴニストの末梢鎮痛活性はα-2B受容体により媒介される
本実施例では、α-アドレナリン作動性アゴニストの末梢鎮痛活性がα-2B受容体の活性化によって媒介され得ることが明らかにされる。
α-2Bおよびα-2B/Cの選択的α-アドレナリン作動性アゴニストの特徴づけ
本実施例では、化合物3、化合物11および化合物4に関連する受容体サブタイプの選択性、経口鎮痛活性、ならびに鎮静作用および心臓血管の副作用の不存在が記載される。
表3に示されるように、化合物3、化合物11および化合物4はそれぞれが、α-2アドレナリン作動性受容体に対して選択的であり、α-1受容体における活性がほとんどないかまたは全くない。さらに、これらの化合物はそれぞれが、インビトロRSATアッセイにおいてα-2A受容体における検出可能な活性を全く示さないα-2B/C選択的化合物である。化合物4はα-2B受容体に対して選択的であり、α-2C受容体よりもα-2B受容体において10倍以上大きい活性を示す。化合物3は、α-2C受容体よりもα-2B受容体において約100倍大きい活性によって特徴付けられるように、α-2B受容体に対して特異的であった。
様々な濃度の化合物3、化合物11および化合物4が、上記に記載されたように、Chungモデルラットに経口投与された。図10Aに示されるように、30μg/kgの経口投与された化合物3は70%〜100%の異疼痛逆転をもたらした。鎮痛作用が、迅速に、すなわち、20分以内に観察された。そのうえ、単回経口用量として投与されたとき、その作用は、投与後2時間までに本質的には消失する痛覚消失を伴う一過性のものであった。図10Bには、経口投与された化合物11もまた、Chungラットモデルにおいて痛みを緩和したことが示される。0.1mg/kgの用量は、痛覚消失を約60%〜90%まで軽減させるために十分であった。再度ではあるが、鎮痛作用は、単回経口投薬の後、投与後2時間までに消失した。図10Cに示されるように、化合物4は、痛みを緩和することにおいて直線の用量応答を示した。30μg/kgの用量は鎮痛効果のために十分であり、0.3mg/kgの化合物4では、異疼痛の約60%〜80%が逆転した。1mg/kgでは、異疼痛はさらに大きい程度に逆転し、痛みの緩和がより長い期間にわたって持続した。しかしながら、痛みの緩和は、最大の用量でさえも4時間後には本質的には全く観察されなかった(図10C)。これらの結果から、最小限のα-2A活性を有するα-アドレナリン作動性アゴニストが、経口投与されたとき、鎮痛剤として作用し得ることが裏付けられる。
化合物3、化合物11および化合物4が、5日間、浸透圧ミニポンプによって投与された。薬物投与が5日目に中断され、その時点でミニポンプが除去された。異疼痛が約1ヶ月の期間にわたってアッセイされた。図11に示されるように、約80%の異疼痛の逆転が、3つの化合物のそれぞれによって達成された。さらに、化合物11および化合物4の鎮痛作用は、4週間の全試験期間を通して本質的に同じレベルで維持された。これらの結果から、化合物3、化合物11および化合物4が、長期間にわたる痛み緩和のための効果的な鎮痛剤であることが示され、さらに、長期間にわたる投薬の後、最小限のα-2A活性を有するα-アドレナリン作動性アゴニストが、慢性の痛みを処置するために使用され得ることが裏付けられる。
化合物3、化合物11および化合物4が、最大の異疼痛逆転をもたらすために必要とされる用量よりも大きい1mg/kgで腹腔内投与された(表2を参照のこと)。鎮静作用が上記のようにアッセイされた。さらに、これらの化合物は、0.5mg/kgの静脈内投与または3mg/kgの経口投与で、サルにおける心臓血管副作用についてアッセイされ、化合物3はラットにおける心臓血管作用についてアッセイされた。3mg/kgの用量のα-2アンタゴニスト活性の欠如が、0.1mg/kgの用量で腹腔内に同時投与されたクロニジンの鎮静作用の逆転を試験すること(「鎮痛作用の逆転」)によって評価された。
化合物3および化合物4のエナンチオマーの鎮痛活性
本実施例では、最小限のα-2Aアゴニスト活性を有するα-アドレナリン作動性アゴニストのエナンチオマーが示差的な鎮痛活性を示し得ることが明らかにされる。
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