RU2571277C2 - Композиции геля с бримонидином и способы применения - Google Patents

Композиции геля с бримонидином и способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2571277C2
RU2571277C2 RU2013123042/15A RU2013123042A RU2571277C2 RU 2571277 C2 RU2571277 C2 RU 2571277C2 RU 2013123042/15 A RU2013123042/15 A RU 2013123042/15A RU 2013123042 A RU2013123042 A RU 2013123042A RU 2571277 C2 RU2571277 C2 RU 2571277C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mass fraction
gel composition
topical
carbomer
skin
Prior art date
Application number
RU2013123042/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013123042A (ru
Inventor
Жан-Кристоф БЮЖЕ
ФУРКАД Карин НАДО
Сириль МЕНЬЕ
Original Assignee
Галдерма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44789371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2571277(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR1058612A external-priority patent/FR2966366B1/fr
Application filed by Галдерма С.А. filed Critical Галдерма С.А.
Publication of RU2013123042A publication Critical patent/RU2013123042A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2571277C2 publication Critical patent/RU2571277C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/29—Titanium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8147—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof, e.g. crotonic acid, (meth)acrylic acid; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/592—Mixtures of compounds complementing their respective functions
    • A61K2800/5922—At least two compounds being classified in the same subclass of A61K8/18
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/594—Mixtures of polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции геля для местного применения, содержащей от 0,05 до 0,20 % мас. метилпарабена в качестве консерванта; один или более дополнительных консервантов; от 0,80 до 1,50 % мас. карбомера; от 9,0 до 13,0 % мас. общего содержания многоатомных спиртов, в частности пропиленгликоль и глицерин; активный ингредиент, содержащий агонист альфа-адренергических рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, в частности бримонидин тартрат, и очищенную воду, в которой общее количество всех ингредиентов равно 100%, pH композиции составляет от 4,5 до 7,5, и где при концентрации метилпарабена более 0,15 % мас. концентрация карбомера составляет менее 1,25 % мас., и способу лечения или предотвращения заболевания кожи у пациента. Группа изобретений обеспечивает создание улучшенной композиции геля для местного применения, которая по существу не содержит кристаллов метилпарабена и обладает микробиологической чистотой. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с §119(е) раздела 35 Кодекса законов США на основании предварительной заявки на патент США №61/405388, поданной 21 октября 2010 года, которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники
Парабены представляют собой сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты. В первую очередь они применяются в силу своих бактерицидных и фунгицидных свойств. Примеры парабенов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен и их соли. Благодаря своей низкой стоимости, длительному опыту безопасного использования и неэффективности природных альтернативных соединений парабены широко используются в качестве консервантов в косметической и фармацевтической промышленности. См. Darbre и др. 24 J. Appl. Toxicol. 5-13 (2004) и включенные ссылки.
Карбомер является родовым обозначением Карбопола®, охраняемого товарным знаком продукта компании Лубризол. Карбомер и Карбопол® используются равнозначно в настоящей заявке и относятся к синтетическому полимеру акриловой кислоты, сшитому с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Он может быть гомополимером акриловой кислоты, сшитым с аллиловым эфиром пентаэритритолем, аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пропилена. Карбомеры использовались в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Для них представлен длительный опыт безопасного и эффективного использования в составе местно применяемых гелей, кремов, лосьонов и мазей, что подтверждено масштабными токсикологическими исследованиями. У них были обнаружены очень низкие показатели раздражения, и была показана гипоаллергенность при повторном применении. Карбомеры или сополимеры карбомера использовались в местно применяемых препаратах, к примеру, для загущения, эмульгирования или суспендирования.
Бримонидин является избирательным альфа-2 адренергическим агонистом. Он применялся либо в монотерапии, либо в смежной терапии для понижения внутриглазного давления (IOP) при лечении глаукомы и глазной гипертензии (OHT) с момента одобрения в 1996 году. Также было обнаружено, что бримонидин эффективен при лечении различных заболеваний кожи, таких как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, см. к примеру панентные заявки США №10/853585 DeJovin и др.; №10/626037 Sherer; №12/193098 Theobald и др.; телеангиэктазия, см. к примеру патент США №2006/0264515. Были описаны композиции местно применяемого геля, содержащие бримонидин, карбомер и парабен(ы) для лечения заболеваний кожи, см. к примеру панентные заявки США №10/853585 DeJovin и др.; №12/193098 Theobald и др. и т.д.
В настоящем изобретении кристаллические частицы метилпарабена неожиданно были обнаружены в некоторых композициях местно применяемого геля с бримонидином и в композициях плацебо с карбомером и метилпарабеном.
Существует необходимость в композиции местно применяемого геля с карбомером и метилпарабеном, в которой по существу отсутствуют кристаллические частицы парабена и которая отвечает необходимым антимикробным требованиям на протяжении длительного срока хранения. Такие композиции и соответствующие способы и продукты описаны в настоящей патентной заявке.
Краткое описание изобретения
В одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции геля для местного применения, содержащей:
от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и
от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;
где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и
где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).
В другом общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции геля для местного применения, содержащей:
от 0,01 до 5% (по массовой доле) бримонидина;
от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и
от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;
где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и
где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к композиции геля для местного применения, содержащей:
от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;
от 0,05 до 0,15% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина; и
очищенной воды;
где значение рН композиции геля для местного применения доводится до 5-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия.
В другом общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предотвращения заболеваний кожи у пациента. Данный способ включает местное нанесение на участок кожи пациента композиции геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где участок кожи подвержен или склонен к заболеванию кожи.
Другие аспекты, свойства и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в дальнейшем описании, включая детальное описание изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления и прикрепленную формулу изобретения.
Детальное описание изобретения
Различные публикации, статьи и патенты указаны или раскрыты в уровне техники и по всему описанию; каждая из этих ссылок включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Обсуждение документов, актов, материалов, приборов, статей или им подобных, которые включены в настоящее описание, сделано для раскрытия контекста настоящего изобретения. Такое обсуждение не является допущением того, что какие-либо или все указанные источники образуют часть предшествующего уровня техники в отношении любых описанных или заявленных изобретений.
Если не указано иначе, все используемые в настоящей заявке технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно под ними подразумевают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В ином случае конкретные используемые здесь термины принимают значение, указанное в описании. Все цитируемые в настоящей заявке патенты, опубликованные патентные заявки или статьи включены посредством ссылки в настоящую заявку как описанные в настоящей заявке во всей полноте. Необходимо отметить, что используемые в настоящей заявке и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа относятся и к формам множественного числа до тех пор, пока контекст явно не указывает на обратное.
В контексте настоящей заявки термин «эритема или связанный с ней симптом» подразумевает любой тип или классификацию покраснения кожи, вызванный гиперемией или закупоркой капилляров в нижних слоях кожи, и любой связанный с ней симптом. Термин «эритема или связанный с ней симптом» включает покраснение кожи или высыпание любого происхождения. К примеру, оно может быть вызвано повреждением кожи, оперативным или другим вмешательством на коже, инфекцией, воспалением, эмоциями, физической нагрузкой, теплом (инфракрасная эритема), холодом, светочувствительностью, радиотерапией, аллергией, заболеваниями с приступами приливов, лекарственными средствами и т.д. Примеры «эритемы или связанного с ней симптома» включают в себя без ограничения светочувствительность, полиморфную эритему и узловую эритему, а также связанные с ними симптомы. Светочувствительность вызывается реакцией на солнечный свет, которая часто возникает, когда некоторые факторы, такие как инфекции или лекарственные средства, повышают чувствительность к ультрафиолетовому излучению. Однако светочувствительность может возникать и безо всякого повышения чувствительности к ультрафиолетовому излучению. Для полиморфной эритемы характерно появление бугорков или других поражений на коже, которые обычно вызваны реакцией на лекарственные средства, инфекциями или болезнью. Большинство полиформных эритем связано с инфекциями вируса простого герпеса или микоплазмы. Узловая эритема - форма эритемы, которая сопровождается болезненными узелками обычно на ногах ниже колена, и может быть вызвана некоторыми лекарственными средствами или заболеваниями.
В одном особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «эритема или связанный с ней симптом» включает эритему, вызванную красными угрями, то есть эритему или связанный с ней симптом у пациента с красными угрями. Красные угри представляют собой воспалительное заболевание, которое поражает, как правило, щеки, нос, подбородок и лоб пациента. Основным симптомом красных угрей является эритема, то есть аномальное покраснение кожи.
Термин «эритема или связанный с ней симптом» включает различные степени или стадии эритемы или связанного с ней симптома от легких до тяжелых.
В контексте настоящего описания участок кожи с проявлением эритемы или склонный к проявлению эритемы может определяться с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области техники, а также может обрабатываться способами согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.
В контексте настоящей заявки термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» относится к видимому необратимому аномальному расширению кровеносных сосудов, таких как артериоли и венулы. Видимый кровеносный сосуд - это кровеносный сосуд, визуально определяемый наблюдателем в виде линии без помощи увеличительных приборов (кроме очков, обычно используемых наблюдателем). В различных случаях телеангиэктатический сосуд может иметь диаметр не менее приблизительно 0,5 мм. Телеангиэктазии могут быть связаны с множеством состояний, синдромов, заболеваний и нарушений. К примеру, лицевая телеангиэктазия может быть связана с возрастом, воздействием солнца и употреблением алкоголя. Другие заболевания, нарушения, состояния и синдромы, связанные с телеангиэктазиями, включают, к примеру, без ограничения склеродерму, наследственную геморрагическую телеангиэктазию (синдром Ослера-Рандю), атаксия-телеангиэктазию, звездчатую гемангиому, врожденную телеангиэктатическую мраморную кожу, синдром Блума, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, болезнь Стерджа-Вебера, пигментную ксеродерму, «пылающий» невус, распространенные ползучие телеангиэктазии (GET), серпигинозную гемангиому, паукообразный невус, КРЕСТ-синдром, базальноклеточную карциному и одностороннюю невоидную телеангиэктазию.
В одном особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает телеангиэктазию, связанную с красными угрями, то есть телеангиэктазию или связанный с ней симптом у пациента с красными угрями.
В другом особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает телеангиэктазию, провоцируемую солнечным светом/фотоповреждением.
Термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает различные степени или стадии телеангиэктазии или связанных с ней симптомов от легких до тяжелых.
В контексте настоящего описания участок кожи с проявлением телеангиэктазии или склонный к проявлению телеангиэктазии может определяться с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области техники, а также может обрабатываться способами согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.
В контексте настоящей заявки термин «бримонидин» относится к соединению (5-бромкиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)амин со структурой формулы (I):
Figure 00000001
и любой фармацевтически приемлемой соли данного соединения, такой как бримонидин тартрат.
Фраза «фармацевтически приемлемая соль(и)» в контексте настоящей заявки обозначает те соли целевого соединения, которые безопасны и эффективны для местного применения у млекопитающих и которые обладают необходимой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислых или основных групп в указанных соединениях. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают без ограничения гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинат, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфанаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Отдельные соединения, используемые в настоящем изобретнии, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие основные соли включают без ограничения соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Обзор по фармацевтически приемлемым солям см. в статье Berge и др., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
В контексте настоящей заявки термин «гидрат» обозначает целевое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое дополнительно включает воду, в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении связанную с ним нековалентными межмолекулярными связями.
Термин «композиция геля для местного применения» или «препарат геля для местного применения» в контексте настоящей заявки обозначает любой препарат или композицию, фармацевтически и/или косметически приемлемую для местной доставки указанного(ых) соединения(ий) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
В контексте настоящей заявки термин «композиция» предназначен для охвата продукта, содержащего указанный ингредиент в указанном количестве, так же, как любого продукта, напрямую или косвенно получаемого в указанном количестве из комбинаций указанного ингредиента.
В контексте настоящей заявки термин «пациент» обозначает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, на котором будут применяться или применялись соединения или местно применяемые препараты согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. Термин «млекопитающее» в контексте настоящей заявки включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, обезьян, людей и т.д., более предпочтительно человека. Предпочтительно пациент нуждается или находится под наблюдением или участвует в исследовании лечения или предупреждения заболевания кожи, такого как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, телеангиэктазия, псориаз, пурпура, эритема угревой сыпи, экзема, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемия, обвисание кожи, образование складок и/или морщин или связанный с ним симптом.
В одном варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к улучшению состояния, профилактике или купированию заболевания, или нарушения, или не менее одного его различимого симптома. В другом варианте осуществления термин «лечение» или «терапия» относится к улучшению состояния, профилактике или купированию не менее одного измеримого физического параметра, относящегося к целевому заболеванию или нарушению, необязательно различимого у млекопитающего или млекопитающих. В другом варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к ингибированию или замедлению прогрессирования заболевания или нарушения либо физически, к примеру стабилизации различимого симптома, либо физиологически, к примеру стабилизации физического параметра, либо обоих вместе. В другом варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к отсрочке проявления заболевания или нарушения.
В некоторых вариантах осуществления целевые соединения вводятся в качестве превентивной меры. В контексте настоящей заявки «предупреждение» и «предотвращение» относится к уменьшению риска возникновения указанного заболевания или нарушения. В предпочтительном варианте осуществления описанные соединения вводятся в качестве превентивной меры пациенту, предрасположенному к заболеванию или нарушению, даже если симптомы заболевания или нарушения отсутствуют или минимальны.
В варианте осуществления настоящего изобретения кристаллические частицы метилпарабена были обнаружены в препаратах местно применяемого геля с бримонидином, содержащим 0,2% (по массовой доле) или более метилпарабена, особенно в партиях от 300 г до 250 кг. См. Пример 1 далее. Это наблюдение удивительно в виду растворимости метилпарабена. Согласно Паспорту безопасности химического вещества (MSDS) метилпарабена, растворимость метилпарабена в воде составляет приблизительно 0,25% (по массовой доле) при 20°С или приблизительно 0,30% (по массовой доле) при 25°С. Растворимость метилпарабена в пропиленгликоле составляет один к пяти при 25°С, растворимость метилпарабена в теплом глицерине составляет около 1,4%, см. таже MSDS, Chemicals & Laboratory Equipment, Science Lab.com, World Wide Web: sciencelab.com/msds.php?msdsId=9926083. Далее согласно Handbook of Pharmaceutical Excipients (выше) растворимость метилпарабена в пропиленгликоле составляет один к пяти при 25°С.
В контексте растворимости метилпарабена в многоатомных спиртах и воде есть основания ожидать, что 0,30% (по массовой доле) или менее метилпарабена будет оставаться растворенным в композиции геля для местного применения, содержащего от около 4,5 до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта, в котором метилпарабен растворим в значительной степени, от около 4,5 до 6,5% (по массовой доле) второго многоатомного спирта и около 90% (по массовой доле) или менее воды. Обнаружение кристаллических частиц метилпарабена в композиции совершенно неожиданно. Не подтвержденные теоретически кристаллические частицы метилпарабена, обнаруживаемые в композициях местно применяемого геля с бримонидином и плацебо, могут быть обусловлены одной или несколькими причинами, такими как перекристаллизация метилпарабена в процессе производства или перекристаллизация метилпарабена во время хранения вследствие взаимодействия компонентов. Без данного неожиданного наблюдения, сделанного в настоящем изобретении, не было оснований ожидать наличия кристаллов метилпарабена в композициях геля для местного применения и разрабатывать улучшенный препарат местно применяемого геля без кристаллов.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к улучшенной композиции геля для местного применения, которая по существу не содержит кристаллических частиц и обладает микробиологической чистотой на протяжении длительного срока хранения. Улучшенная композиция геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения содержит:
от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и
от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;
где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и
где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество метилпарабена в композиции составляет приблизительно 0,05%, 0,075%, 0,10%, 0,125%, 0,15% или 0,20% (по массовой доле).
Подходящие дополнительные консерванты могут применяться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включая любые консерванты, подходящие для местного применения. Примеры дополнительных консервантов включают без ограничения бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевина или диазолидинилмочевина. Другие примеры дополнительных консервантов могут включать четвертичные соединения аммония, такие как бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цетримид, деквалиний хлорид и цетилпиридиний хлорид; спиртовые соединения, такие как хлоробутанол; антибактериальные сложные эфиры, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты; и другие антимикробные соединения, такие как хлоргексидин, хлорокрезол, бензойная кислота, полимиксин, мупироцин, эритромицин, клиндамицин, гентамицин, полимиксин, бацитрацин, сульфадиазин серебра и т.д.
Предпочтительно дополнительный консервант эффективен при обезвреживании сублетальных доз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, а также дрожжей.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения один или более дополнительных консервантов включает феноксиэтанол, и количество феноксиэтанола в композиции равно или превышает 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45% или 0,5% (по массовой доле).
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения карбомер представляет собой синтетический полимер акриловой кислоты, сшитый с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Он может быть гомополимером акриловой кислоты, сшитым с аллиловым эфиром пентаэритритолем, аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пропилена. Примеры карбомеров, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения карбомер 910, 934Р, 940, 941, 1342, Карбопол® 974 (карбомер 947Р) и Карбопол® 980 (карбомер 980).
Предпочтительным карбомером является карбомер 934Р, карбомер 974Р или карбомер 980.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество карбомера в композиции составляет приблизительно 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45% или 1,5% (по массовой доле).
Препараты геля с многоатомными спиртами, содержащие различные растворенные в них ингредиенты, используются для снижения раздражения при нанесении на кожу пациента, обеспечивая биодоступность активного агента препарата. See Ofher III et al., «Gels and Jellies,» pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. by Swarbrick et all., pab by Marcel Dekker, Inc., 2002); or Pena, «Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing», pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations, (ed. By Osborne et al., pub by Marcel Dekker, Inc., 1990). Многоатомные спирты в препаратах геля могут выполнять одну или несколько функций, таких как функции растворяющих агентов, увлажнителей, смягчителей, влагозадерживающих веществ, проникающих через кожу агентов и т.д. Подходящие многоатомные спирты, которые могут использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль 200-600, и глицерол.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения общее содержание многоатомных спиртов в композиции составляет приблизительно от 9,0% до 13% (по массовой доле), к примеру приблизительно 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5% или 13,0% (по массовой доле).
В варианте осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит по меньшей мере первый многоатомный спирт, в котором метилпарабен растворим в значительной степени.
Предпочтительно композиция геля для местного применения содержит первый многоатомный спирт и второй многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль и глицерин соответственно.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество каждого из первых и вторых многоатомных спиртов в композиции независимо равно приблизительно от 4,5% до 6,5% (по массовой доле), к примеру 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% или 6,5% (по массовой доле).
В предпочтительном варианте осуществления композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения дополнительно содержит растворимую в воде форму диоксида титана (TiO2), предпочтительно в количестве, достаточном для маскировки цвета бримонидина или другого окрашенного ингредиента в препарате, не вызывая при этом раздражения кожи. TiO2 может вызывать слабое раздражение и покраснение глаз, поэтому необходимо избегать контакта с глазами композиции для местного применения, содержащей TiO2. Диоксид титана придает белизну композиции для местного применения и помогает увеличить плотность и уменьшить прозрачность композиции. Диоксид титана поглощает, отражает или рассеивает свет (включая ультрафиолетовое излучение в свете), что помогает предохранить продукт от порчи. Диоксид титана может также использоваться в качестве солнечного экрана для защиты пациента от вредного воздействия ультрафиолетового излучения, которое составляет часть солнечного света.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество водорастворимой формы диоксида титана в композиции равно приблизительно 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725% или 0,08% (по массовой доле).
В другом общем аспекте препарат геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения дополнительно содержит активный фармацевтический ингредиент, такой как агонист альфа-адренергических рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, который эффективно предотвращает или лечит кожные заболевания.
Агонисты альфа-адренергических рецепторов хорошо известны в данной области техники. В предпочтительном варианте осуществления агонист альфа-адренергических рецепторов может быть агонистом альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. Агонисты альфа-адренергических рецепторов, включенные в настоящее изобретение, могут проявлять или не проявлять избирательность в отношении альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. К примеру, некоторые могут считаться агонистами как альфа-1, так и альфа-2 адренергических рецепторов. Более предпочтительно, если альфа-адренергический агонист может быть избирательным агонистом альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов.
Примеры избирательного агониста альфа-1 адренергических рецепторов включают оксиметазолин, фенилэфрин и метоксиамин. Примеры избирательного агониста альфа-2 адренергических рецепторов включают бримонидин, тетрагидрозолин, нафазолин, ксилометазолин, эпинефрин и норэпинефрин.
В варианте осуществления настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент содержит от 0,01 до 5% (по массовой доле) бримонидина. Активный фармацевтический ингредиент необязательно может включать один или более фармацевтически активных ингредиентов в дополнение к бримонидину, включая без ограничения лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний кожи или предшествующей болезни, вызывающей заболевание кожи, антигистамины для контроля зуда, антибиотики, кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, ацетаминофен и т.д.
В предпочтительном варианте осуществления бримонидин представлен бримонидин тартратом.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество бримонидина в композиции геля для местного применения равна приблизительно от 0,05% до 0,1%, от 0,1% до 0,4%, от 0,4% до 0,7%, от 0,7% до 1%, от 1% до 2%, от 2% до 3%, от 3% до 4% или от 4% до 5% (по массовой доле). Предпочтительно количество бримонидин тартрата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 0,6% (по массовой доле).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит:
от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;
от 0,05 до 0,15% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина; и
очищенной воды;
где значение рН композиции геля для местного применения доводится до 5,0-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит более 0,3% (по массовой доле) феноксиэтанола в качестве дополнительного консерванта при условии, что в препарате используется 0,15% (по массовой доле) или менее метилпарабена.
Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые компоненты, такие, как перечисленные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), включенные в настоящую заявку посредством ссылки. Примеры дополнительных компонентов включают без ограничения защитные соединения, сорбенты, антиоксиданты, местные анестетики, буферные агенты, поверхностно-активные соединения, ароматизаторы, отдушки, красители и т.д.
Приемлемые защитные соединения и/или косметические агенты и сорбенты включают без ограничения присыпки, стеарат цинка, коллодий, диметикон, силиконы, карбонат цинка, гель алоэ вера и другие продукты алоэ, масло с витамином Е, аллантоин, петролатум, диоксид титана и оксид цинка.
Подходящие антиоксиданты могут включать без ограничения аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолы и желирующие агенты, такие как ЭДТА и лимонная кислота.
Приемлемые буферные агенты могут включать без ограничения ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, буферы молочной кислоты, натрий-содержащий буфер и боратные буферы.
Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может дополнительно включать местные анестетики и анальгетики, такие как камфора, ментол, лидокаин, дибукаин и прамоксин; фунгициды, такие как циклопирокс, хлороксиленол, триацетин, сулконазол, нистатин, ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, клотримазол, оксиконазол, гризеофульвин, эконазол, кетоконозол и амфотерицин В.
Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может дополнительно включать один или более антисептиков, таких как йод, повидин-йод, бензальконий хлорид, бензойная кислота, нитрофуразин, пероксид бензоила, пероксид водорода, гексахлорофен, фенол, ресорцинол и цетилпиридин хлорид.
Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может быть получена смешиванием ингредиентов композиции способами, известными в данной области техники, к примеру способы, описанные в стандартных референсных публикациях, таких как Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), обе из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Значение рН препаратов геля для местного применения настоящего изобретения находится предпочтительно в рамках физиологически приемлемого значения рН, то есть в рамках приблизительно от 4,5 до 7,5, более предпочтительно приблизительно от 5,0 до 6,5, такого как рН приблизительно 5,1, 5,15, 5,2, 5,25, 5,3, 5,35, 5,4, 5,45, 5,5, 5,55, 5,6, 5,65, 5,7, 5,75, 5,8, 5,85, 5,9, 5,95, 6,1, 6,15, 6,2, 6,25, 6,3, 6,35, 6,4, 6,45 или 6,5. Для стабилизации рН предпочтительно добавляется действующее количество буфера. Кислоты или основания могут использоваться для доведения рН до необходимого значения.
В одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предупреждения заболевания кожи, такого как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, телеангиэктазия, псориаз, пурпура, эритема угревой сыпи, экзема, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемия, обвисание кожи, образование складок и морщин или связанный с ним симптом у пациента с помощью нанесения на поверхность участка кожи пациента композиции геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где участок кожи подвержен или склонен к кожному заболеванию. Соответствующие описания, к примеру, использования бримонидина для лечения одного или более кожных заболеваний, представлены в панентах США №10/853585 DeJovin и др.; №10/626037 Sherer; №10/607439 Gil и др.; №10/763807 Shanler и др.; №12/193098 Theobald и др.; патентная заявка №2006/0264515 DeJovin др.; №12/621942 DeJovin др.; патентная заявка №2005/0020600 Sherer; патентная заявка №2009/0130027 Shanler и др., которые включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
В варианте осуществления настоящего изобретения композиция для местного применения содержит приблизительно от 0,1% до 0,6% (по массовой доле), как приблизительно 0,1%, приблизительно 0,15%, приблизительно 0,18%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,35%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,55% или приблизительно 0,6% по весу бримонидин тартрата.
Для лечения или предупреждения заболеваний кожи в контексте настоящего изобретения композиции геля для местного применения настоящего изобретения могут местно наноситься непосредственно на пораженный участок любым обычным способом, известным в данной области техники, к примеру пипеткой, аппликатором или ватной палочкой, распылением с помощью аэрозоля, с помощью интрадермального и трансдермального пластыря или просто распределяя препарат настоящего изобретения по пораженному участку пальцами, губкой, подушечкой или салфетками. В общем случае количество местно применяемого препарата настоящего изобретения, наносимого на участки пораженной кожи, находится в пределах от приблизительно 0,0001 г/см2 поверхности кожи до приблизительно 0,05 г/см2, предпочтительно от приблизительно 0,002 г/см2 до приблизительно 0,005 г/см2 поверхности кожи. Как правило, рекомендуется от одного до четырех нанесений в день в течение курса лечения.
Способы настоящего изобретения могут использоваться в сочетании с одним или более других курсов лечения и применением лекарственных средств против заболеваний кожи, такие как лекарственные средства, применяемые для лечения предшествующей болезни, вызывающей заболевание кожи, антигистамины для контроля зуда, антибиотики, кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, ацетаминофен и т.д.
Другое лекарственное средство или курс лечения может применяться пациентом одновременно с или последовательно и с интервалом после применения бримонидина, так, что активные ингредиенты или агенты могут действовать вместе для лечения или предупреждения заболевания кожи. К примеру, другое лекарственное средство или курс лечения и бримонидин могут применяться в одном или в разных препаратах одновременно или в разное время.
Любой подходящий способ применения может быть применен для доставки дополнительного лечения или лекарственного средства, включая без ограничения, оральный, интраоральный, ректальный, парентеральный, местно применяемый, накожный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутриносовой, подъязычный, буккальный, интрадуральный, внутриглазной, интрареспираторный или назальную ингаляцию.
Настоящее изобретение будет более понятным благодаря ссылке на нижеследующие примеры без ограничения, но специалисты в данной области техники с готовностью признают, что примеры только иллюстрируют настоящее изобретение, которое более полно описано в нижеследующей формуле изобретения.
Пример 1
Обнаружение кристаллических частиц метилпарабена в композициях геля для местного применения
Кристаллические частицы метилпарабена были впервые обнаружены визуально в выборке из 7 пробирок партии композиции местно применяемого геля с бримонидином. Эти частицы были выделены. Частицы были идентифицированы с помощью анализа несколькими аналитическими способами, такими как ВЭЖХ для идентификации путем сравнения времени удерживания со стандартами, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) для определения температуры плавления, ЯМР для определения структуры (с помощью 1H и 13C), масс/масс-спектрометрия с УФ-детектором и квадруполь-времяпролетным спектрометром для разделения и идентификации различных масс, и т.д. На основе этих анализов было сделано заключение, что обнаруженные кристаллы представляют собой кристаллы метилпарабена (отсюда и далее обозначаются как POBM или MPOB), который используется в композиции в качестве консерванта. Согласно способу производства партии метилпарабен сначала растворяется в пропиленгликоле при 50°С (122-140°) на этапе консервирования.
Было проведено микроскопическое исследование дополнительных репрезентативных партий композиций местно применяемого геля с бримонидином и композиций геля с плацебо, содержащих 1,25% (по массовой доле) карбомера, POBM и другие ингредиенты. Проводилось исследование одной пробирки каждой партии с использованием микроскопа Axiolab DRBKT Zeiss №023733.01 с камерой ICC Zeiss или микроскопа Olympus BX60. Микроскопическое исследование было выполнено при 5°С и при комнатной температуре.
Как показано в Таблице 1, кристаллические частицы метилпарабена были неожиданно обнаружены как в композициях геля с бримонидином, так и с плацебо, содержащих 0,2% или 0,3% по массе метилпарабена (POBM).
Таблица 1
Результаты микроскопического исследования репрезентативных партий композиций геля
Дата изготовления Композиция Микроскопическое исследование Объем партии Количество исследованных пробирок Дата исследования
Апрель 2008 Плацебо,
0,3% POBM		 Кристаллы 130 кг 7 Декабрь 2008
Апрель 2008 Плацебо,
0,3% POBM		 Нет кристаллов 130 кг 5 Декабрь 2008
1 июля 2009 Плацебо,
0,3% POBM		 Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
25 августа 2009 Плацебо,
0,3% POBM		 Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
2 сентября 2009 0,03% бримонидина, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
7 сентября 2009 0,06% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
6 июля 2009 0,07% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
15 сентября 2009 0,18% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
16 июля 2009 0,5% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
18 сентября 2009 1% бримонидина 1%, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
29 сентября 2009 2% бримонидина 2%, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
10 сентября 2009 0,6% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
17 сентября 2009 1% бримонидина, 0,3% POBM Нет кристаллов 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
12 января 2010 Плацебо,
0,2% POBM		 Кристаллы 300 г 1 4 февраля 2010
22 декабря 2009 0,18% бримонидина, 0,2% POBM Нет кристаллов 800 г 1 10 февраля 2010
Опыты проводились для определения концентрации растворенного метилпарабена в партии, изначально содержащей 0,3% (по массовой доле) метилпарабена, в которой были обнаружены кристаллические частицы. Партия центрифугировалась для осаждения кристаллов на дне центрифужной пробирки, удаляя их тем самым из супернатанта. Концентрация метилпарабена в супернатанте измерялась и равнялась приблизительно 0,2% (по массовой доле), что составляло приблизительно 66% от 0,3% (по массовой доле) в изначальной лекарственной форме. Уменьшение концентрации растворенного метилпарабена в композиции повышает степень несоответствия и может в итоге приводить к низкой микробиологической чистоте композиции на протяжении длительного срока хранения.
Наличие кристаллических частиц метилпарабена в препаратах геля для местного применения удивительно в виду растворимости метилпарабена. Для нахождения решения проблемы кристаллизации было предложено и рассмотрено несколько гипотез для нахождения потенциальной причины и возможных решений проблемы.
Пример 2
Улучшенные композиции геля для местного применения без кристаллических частиц метилпарабена
Были внесены различные изменения в препарат и способ производства препарата для получения улучшенных препаратов местно применяемого геля, не содержащих обнаруженных кристаллов парабена и обладающих приемлемой микробиологической чистотой. К примеру, метилпарабен, также называемый метилпарагидроксибензоат (POBM), был заменен на более растворимый в воде Na POBM, однако кристаллические частицы Na POBM все еще обнаруживались при 0,3% (по массовой доле) Na POBM. Добавление 0,1% ЭДТА к препарату привело в результате к немедленной перекристаллизации POBM при концентрации 0,3% (по массовой доле) в препарате, указывая, что концентрация 0,3% (по массовой доле) может быть слишком высокой.
Было получено и проверено наличие кристаллов парабена с помощью микроскопического исследования в нескольких препаратах с разными ингредиентами и различными концентрациями ингредиентов. Микробиологическая чистота препаратов была также проверена с помощью теста приемлемых критериев определения эффективности консерванта (PET) в Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP).
Основываясь на микроскопическом исследовании и определении эффективности консерванта, было обнаружено, что улучшенные композиции местно применяемого геля с содержанием метилпарабена от 0,05% до 0,20% (по массовой доле); одного или более дополнительных консервантов, таких как 0,3% (по массовой доле) или более феноксиэтанола; от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера, такого как Карбопол®974P NF; от 9,0% до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов, таких как от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта, к примеру пропиленгликоля, от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) второго многоатомного спирта, к примеру глицерина; и одного или более других ингредиентов, таких как очищенная вода, диоксид титана, опционально в действующей дозировке бримонидин тартрат, со значением рН от 5,0 до 6,5, доведенным достаточным количеством гидроксида натрия, не содержат кристаллов метилпарабена после длительного периода хранения и проходят по критериям Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP). См. Таблицу 2, где концентрация карбомера в каждом препарате была равна 1,25% (по массовой доле).
Таблица 2
Результаты микроскопического исследования и определение эффективности консерванта (РЕТ) препаратов местно применяемого геля
Объем партии (кг) Концентрация консерванта (по массовой доле) Срок хранения (недели) Микроскопическое исследование Определение эффективности консерванта (РЕТ)
2 0,1% MPOB,
0,3% феноксиэтанола		 21 Нет кристаллов Не прошел по критерию А Европейской фармакопии (ЕР) после 48 часов
200 0,1% MPOB,
0,4% феноксиэтанола		 24 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)
2 0,125% MPOB,
0,4% феноксиэтанола		 12 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)
200 0,125% MPOB,
0,4% феноксиэтанола		 7 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)
Далее было обнаружено, что при содержании метилпарабена более 0,15% (по массовой доле), уменьшение количества карбомера снижало образование кристаллов метилпарабена. См. к примеру Таблицу 3.
Таблица 3
Результаты микроскопического исследования композиции геля
Объем партии Композиция Микроскопическое исследование
300 г POBM: 0,2
феноксиэтанол: 0,3
Карбопол®980: 1,25		 Кристаллы после одного месяца хранения при комнатной температуре
300 г POBM: 0,2
феноксиэтанол: 0,3
Карбопол®980: 0,8		 Нет кристаллов после одного месяца хранения при комнатной температуре
Специалисты в данной области техники признают, что изменения могут быть внесены в вышеописанные варианты осуществления без их отклонения от широкой концепции изобретения. Таким образом, понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, но должно охватывать модификации в объеме и сущности настоящего изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (15)

1. Композиция геля для местного применения, содержащая:
от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена в качестве консерванта;
один или более дополнительных консервантов;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;
от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;
активный ингредиент, содержащий агонист альфа-адренергических рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль; и
очищенную воду,
где общее количество всех ингредиентов в композиции составляет 100%, и значение pH композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5, и
где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).
2. Композиция геля для местного применения по п. 1, где общее содержание многоатомных спиртов включает от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта.
3. Композиция геля для местного применения по п. 1, где агонист альфа-адренергических рецепторов является агонистом альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов.
4. Композиция геля для местного применения по п. 3, где агонист альфа-адренергических рецепторов выбирается из группы, включающей оксиметазолин, фенилэфрин, метоксиамин, бримонидин, тетрагидрозолин, нафазолин, ксилометазолин, эпинефрин и норэпинефрин.
5. Композиция геля для местного применения по п. 4, где композиция содержит:
от 0,05 до 5% (по массовой доле) бримонидина или бримонидин тартрата.
6. Композиция геля для местного применения по п. 5, где общее содержание многоатомных спиртов включает от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта.
7. Композиция геля для местного применения по п. 5, где карбомер выбирается из группы, включающей карбомер 934Р, Карбопол®974Р или Карбопол®980.
8. Композиция геля для местного применения по п. 5, где один или более дополнительных консервантов выбирается из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину.
9. Композиция геля для местного применения по п. 5, где композиция содержит:
от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;
от 0,05 до 0,15% (по массовой доле) метилпарабена;
один или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина; и
очищенной воды;
где общее количество всех ингредиентов в композиции составляет 100%, и значение pH композиции геля для местного применения доводится до 5-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия.
10. Композиция геля для местного применения по п. 9, где композиция содержит более 0,3% (по массовой доле) феноксиэтанола в качестве дополнительного консерванта.
11. Композиция геля для местного применения по п. 5 или 10, дополнительно содержащая от 0,04 до 0,08% (по массовой доле) водорастворимой формы диоксида титана.
12. Способ лечения или предотвращения заболевания кожи у пациента, включающий местное нанесение на участок кожи пациента композиции геля для местного применения по любому из пп. 4-11, где участок кожи подвержен или склонен к заболеванию кожи.
13. Способ по п. 12, где заболевание кожи представляет собой красные угри, эритему, вызванную красными угрями, телеангиэктазию, псориаз, пурпуру, эритему угревой сыпи, экзему, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемию, обвисание кожи, образование складок и/или морщин или связанный с ним симптом.
14. Композиция геля для местного применения, состоящая из:
от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;
от 0,05 до 0,2% (по массовой доле) метилпарабена;
одного или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;
от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;
от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина;
и очищенной воды;
где общее количество всех ингредиентов в композиции составляет 100%, и значение pH композиции геля для местного применения доводится до 5-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия, и
где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).
15. Способ лечения или предотвращения заболевания кожи у пациента, включающий местное нанесение на участок кожи пациента композиции геля для местного применения по п. 14, где участок кожи подвержен или склонен к заболеванию кожи, выбранному из группы, включающей красные угри, эритему, вызванную красными угрями, телеангиэктазию, псориаз, пурпуру, эритему угревой сыпи, экзему, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемию, обвисание кожи, образование складок и/или морщин или связанный с ним симптом.
RU2013123042/15A 2010-10-21 2011-10-19 Композиции геля с бримонидином и способы применения RU2571277C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40538810P 2010-10-21 2010-10-21
FR1058612A FR2966366B1 (fr) 2010-10-21 2010-10-21 Composition de gel de brimonidine
FR1058612 2010-10-21
US61/405,388 2010-10-21
PCT/EP2011/068263 WO2012052479A2 (en) 2010-10-21 2011-10-19 Brimonidine gel compositions and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013123042A RU2013123042A (ru) 2014-11-27
RU2571277C2 true RU2571277C2 (ru) 2015-12-20

Family

ID=44789371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013123042/15A RU2571277C2 (ru) 2010-10-21 2011-10-19 Композиции геля с бримонидином и способы применения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20130261126A1 (ru)
EP (2) EP2444068B2 (ru)
JP (2) JP2013540143A (ru)
KR (1) KR101506102B1 (ru)
CN (1) CN103298451B (ru)
AR (1) AR083651A1 (ru)
AU (1) AU2011317554B2 (ru)
BR (1) BR112013009578B1 (ru)
CA (1) CA2814952C (ru)
DK (1) DK2444068T4 (ru)
ES (1) ES2498217T5 (ru)
HR (1) HRP20140811T1 (ru)
IL (2) IL225760A (ru)
MX (1) MX354697B (ru)
NO (1) NO2444068T3 (ru)
NZ (1) NZ610121A (ru)
PL (1) PL2444068T5 (ru)
PT (1) PT2444068E (ru)
RS (1) RS53531B1 (ru)
RU (1) RU2571277C2 (ru)
SG (1) SG189896A1 (ru)
SI (1) SI2444068T1 (ru)
SM (1) SMT201400156B (ru)
WO (1) WO2012052479A2 (ru)
ZA (2) ZA201302859B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104666239A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 杭州赛利药物研究所有限公司 酒石酸溴莫尼定凝胶及其制备方法
CN103919717A (zh) * 2014-04-15 2014-07-16 天津中医药大学 一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
KR20160037791A (ko) * 2014-09-29 2016-04-06 (주)네오팜 건성 치료용 산성 외용제 조성물
EP3506906A4 (en) * 2016-08-31 2020-08-12 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. TOPICAL FENOLDOPAM FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
EP3651767A1 (en) 2017-07-14 2020-05-20 Galderma Research & Development Methods and compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
CN108126186B (zh) * 2017-12-28 2021-10-29 未名生物医药有限公司 一种含神经生长因子的水凝胶及其制备方法
US20200261427A1 (en) * 2019-02-20 2020-08-20 Al Therapeutics, Inc. Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders
CA3131049A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Stable topical compositions of fenoldopam
US20220211672A1 (en) * 2019-05-01 2022-07-07 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
CN116159018A (zh) * 2023-03-01 2023-05-26 中国药科大学 一种新型外用溴莫尼定凝胶剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115395A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders
RU2350342C1 (ru) * 2007-07-04 2009-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Корпорация "СпектрАкустика" Способ изготовления геля на основе водного экстракта из пантов
WO2009082452A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Dejovin Jack A Pre-surgical treatment

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
US3560501A (en) 1966-09-15 1971-02-02 Ciba Geigy Corp Process for making dihydroquinazolines
US3723432A (en) 1968-11-12 1973-03-27 Sandoz Ag 1-substituted-4-aryl-2(1h)-quinazolinones and their preparation
US3594380A (en) 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
BE766039A (fr) 1971-04-21 1971-09-16 Labofina Sa Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres.
US3740442A (en) 1972-01-14 1973-06-19 Sandoz Ag 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4029792A (en) 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
US4164570A (en) 1973-09-24 1979-08-14 David Clough Stabilized aqueous catecholamine solutions
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4285967A (en) 1978-06-30 1981-08-25 Estee Lauder Inc. Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes
US4256763A (en) 1978-09-19 1981-03-17 Mchugh John E Treatment of herpes simplex infections and acne
US5166331A (en) 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
IL92351A (en) 1988-11-29 1994-02-27 Allergan Inc Irvine Optimal aqueous solutions containing stabilized chlorine acid and inorganic salt
FR2648709A1 (fr) 1989-06-23 1990-12-28 Boehringer Ingelheim France Nouvelle utilisation de derives de 1-phenyl-2-aminoethanol en tant que moyens cicatrisants
US5204347A (en) 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5198442A (en) 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5112822A (en) 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5077292A (en) 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5326763A (en) 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5021416A (en) 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5237072A (en) 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5736165A (en) 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
ES2187533T3 (es) 1993-10-13 2003-06-16 Allergan Inc Usdo de derivados de (2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina.
US6323204B1 (en) 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US6117871A (en) 1993-12-17 2000-09-12 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
WO1996013267A2 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Allergan Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO1996025163A1 (en) 1995-02-14 1996-08-22 Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center Treatment of herpes simplex viruses
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5720962A (en) 1995-10-04 1998-02-24 Au Pharmaceuticals, Inc. Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
US5753637A (en) 1996-10-09 1998-05-19 Ideal Ideas, Inc. Method of treating acne conditions
US5916574A (en) 1996-10-09 1999-06-29 Ideal Ideas, Inc. Method of treating natural poison skin conditions
EP0969790A2 (de) 1997-02-21 2000-01-12 Beiersdorf Aktiengesellschaft Zubereitungen für die behandlung von rosacea
US6007846A (en) 1997-05-16 1999-12-28 Townley Jewelry, Inc. Scented body gel having particulate matter in the form of glitter with predetermined shapes
US6159944A (en) 1998-02-27 2000-12-12 Synchroneuron, Llc Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor
DE99907899T1 (de) 1998-03-11 2005-01-13 Kabushiki Kaisha Soken Hautnormalisierungsmittel
US6432934B1 (en) 1998-08-06 2002-08-13 Advanced Vision Research Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US20020197300A1 (en) 1999-02-22 2002-12-26 Schultz Clyde L. Drug delivery system for anti-glaucomatous medication
WO2000076502A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma
US6147102A (en) 1999-10-26 2000-11-14 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Clonidine preparations
US20030077301A1 (en) 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
US6294553B1 (en) 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US6284765B1 (en) 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
TNSN02063A1 (en) 2001-07-07 2005-12-23 Egyptian Natural Oil Co Natoil The medical effect of jojoba oil
US7115724B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Wyeth Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor
US6680062B2 (en) 2001-10-05 2004-01-20 Color Access, Inc. Anti-irritating rosacea treatment
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
AUPS167602A0 (en) 2002-04-12 2002-05-16 F.H. Faulding & Co. Limited An improved modified release preparation
US7345065B2 (en) 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US20040092482A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Gupta Shyam K. Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions
US20040156873A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Gupta Shyam K. Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions
US20040220259A1 (en) 2003-04-04 2004-11-04 Yu Ruey J. Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels
WO2004103233A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050059664A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US7285544B2 (en) 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
US7812049B2 (en) 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20070003622A1 (en) 2004-12-16 2007-01-04 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Diphenhydramine containing dosage form
US7288263B2 (en) 2004-09-13 2007-10-30 Evera Laboratories, Llc Compositions and methods for treatment of skin discoloration
US8158161B2 (en) 2005-01-12 2012-04-17 S.U.L.V.E. Ltd. Methods and pharmaceutical compositions useful for treating psoriasis
AU2006210641A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Icagen, Inc. Imines as ion channel modulators
US20070082070A1 (en) 2005-10-11 2007-04-12 Stookey Evangeline L Treating skin disorders
MX2008011236A (es) 2006-03-01 2009-02-10 Tristrata Inc Composicion y metodo para tratamiento topico de trastornos dermatologicos que responden a alquitran.
US20070258935A1 (en) 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis
CA2651798C (en) 2006-05-09 2015-07-21 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
ES2796116T3 (es) 2006-12-21 2020-11-25 Santen Sas Procedimiento para la fabricación de emulsiones oftálmicas de tipo aceite en agua
US20080293728A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Mcintire Gregory L Complexes Comprising alpha2-Adrenergic Receptor Agonists and Compositions
DK2182960T3 (da) 2007-07-27 2014-05-26 Galderma Lab Inc Forbindelser, formuleringer og fremgangsmåder til reducering af hudrynker, furer og slaphed
US20090061020A1 (en) † 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
PT2818184T (pt) 2007-11-16 2019-01-28 Aclaris Therapeutics Inc Composições e métodos para o tratamento de púrpura
EP2090307A1 (en) 2008-02-15 2009-08-19 Bone Therapeutics Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases
WO2009145921A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Fairfield Clinical Trials, Llc Method and composition for skin inflammation and discoloration
WO2009158646A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compunds and related methods of use
PT2320911E (pt) 2008-08-01 2014-11-11 Eye Therapies Llc Composições de vasoconstrição e métodos de utilização
US8268345B2 (en) 2008-09-03 2012-09-18 Transdermal Innovations Inc. Multipurpose hydrogel compositions and products
FR2936149B1 (fr) † 2008-09-23 2013-01-04 Francois Fauran Utilisation de l'alverine dans le traitement des affections cutanees
US20100196291A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Laurence Halimi Personal care sunscreen compositions having reduced eye irritation
JP5052558B2 (ja) * 2009-04-03 2012-10-17 ロート製薬株式会社 ゲル軟膏
RU2530604C2 (ru) 2009-05-29 2014-10-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Инъецируемая комбинация агонистов адренергических рецепторов с наполнителями для уменьшения кожных реакций на инъекцию
CA2779063A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Galderma Pharma S.A. Methods of treating or preventing acute erythema
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
KR20130010122A (ko) 2010-03-26 2013-01-25 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 모세혈관 확장증의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물
BR112012024289A2 (pt) 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
US20120101104A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Galderma S.A. Topical gel compositions and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115395A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders
RU2350342C1 (ru) * 2007-07-04 2009-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Корпорация "СпектрАкустика" Способ изготовления геля на основе водного экстракта из пантов
WO2009082452A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Dejovin Jack A Pre-surgical treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ferdinando Giordano et al / Physical Properties of Parabens and Their Mixtures: Solubility in Water, Thermal Behavior, and Crystal Structures / Journal of Pharmaceutical Sciences, November 1999, Vol.88, N11, pages 1210-1216. *

Also Published As

Publication number Publication date
SG189896A1 (en) 2013-06-28
US20130261126A1 (en) 2013-10-03
JP2016014072A (ja) 2016-01-28
BR112013009578A2 (pt) 2016-07-12
MX2013004473A (es) 2013-10-30
JP6185536B2 (ja) 2017-08-23
IL251543B (en) 2022-01-01
US10201517B2 (en) 2019-02-12
EP2444068B1 (en) 2014-07-23
AR083651A1 (es) 2013-03-13
AU2011317554A1 (en) 2013-05-09
CA2814952A1 (en) 2012-04-26
RU2013123042A (ru) 2014-11-27
NO2444068T3 (ru) 2014-12-20
ZA201302859B (en) 2014-07-25
CA2814952C (en) 2016-05-10
RS53531B1 (en) 2015-02-27
MX354697B (es) 2018-03-15
IL225760A (en) 2017-07-31
IL251543A0 (en) 2017-05-29
EP2629757A2 (en) 2013-08-28
PL2444068T3 (pl) 2014-11-28
DK2444068T4 (en) 2018-03-05
ES2498217T5 (es) 2018-03-19
ZA201402758B (en) 2017-05-31
WO2012052479A3 (en) 2012-07-05
CN103298451B (zh) 2016-04-20
KR101506102B1 (ko) 2015-03-25
NZ610121A (en) 2015-04-24
EP2444068A1 (en) 2012-04-25
KR20130101549A (ko) 2013-09-13
HRP20140811T1 (hr) 2014-12-19
DK2444068T3 (da) 2014-09-15
JP2013540143A (ja) 2013-10-31
ES2498217T3 (es) 2014-09-24
PL2444068T5 (pl) 2018-04-30
SMT201400156B (it) 2015-01-15
US20160331715A1 (en) 2016-11-17
SI2444068T1 (sl) 2014-11-28
EP2444068B2 (en) 2017-12-06
AU2011317554B2 (en) 2015-04-30
PT2444068E (pt) 2014-09-22
WO2012052479A2 (en) 2012-04-26
IL225760A0 (en) 2013-06-27
BR112013009578B1 (pt) 2020-10-20
CN103298451A (zh) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2571277C2 (ru) Композиции геля с бримонидином и способы применения
US8163725B1 (en) Gel compositions and methods of use
RU2531087C2 (ru) Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний
RU2633481C2 (ru) Лечение воспалительных повреждений при розацеа с помощью ивермектина
RU2587041C2 (ru) Способ предотвращения или лечения опухоли кожи
US20120101104A1 (en) Topical gel compositions and methods of use
JP2013540142A (ja) 局所ゲル組成物
EP3566695B1 (en) Treatment of coccidiosis with intramuscular triazine compositions
US20150148393A1 (en) Cosmetic and/or pharmaceutical composition for the treatment of skin inflammation and related syndromes
CN115038427A (zh) 局部用孟鲁司特制剂
FR2966365A1 (fr) Composition de gel topique
KR20190004316A (ko) 에너지 대사를 표적화하는 작용제를 사용한 활성화된 피부 병태의 치료
FR2966366A1 (fr) Composition de gel de brimonidine
CN118267389A (zh) 一种治疗和/或预防糖尿病足的组合物及其应用