KR20130010122A

KR20130010122A - 모세혈관 확장증의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20130010122A
Application number: KR1020127027975A
Authority: KR
Inventors: 마이클 그레버; 크리스띠앙 로쉐; 필립 프레이덴레이치; 인 리우; 매튜 제임스 레오니
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-03-25
Publication date: 2013-01-25
Also published as: WO2011117378A2; US8916562B2; US20130059857A1; WO2011117378A3; AU2011231544B2; BR112012024476A2; CA2792649A1; RU2535008C2; EP2552448B1; CN103096894A; ES2730411T3; KR20150058551A; JP5747392B2; AU2011231544A1; JP2013523612A; MX2012010823A; RU2012145614A; EP2552448A2

Abstract

대상체에서의 모세혈관 확장증 또는 모세혈관 확장증과 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물이 기재된다. 상기 방법은 영향받은 피부 영역에 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 수반한다.

Description

모세혈관 확장증의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물{IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT OF TELANGIECTASIA}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원에서는 본원에 내용 전체가 참고문헌으로 포함되는, 2010 년 3 월 26 일에 출원된 U.S. 임시 특허 출원 번호 61/282753 에 대해 35 U.S.C.§ 119(e) 에 따라 우선권을 부여받는다.

모세혈관 확장증은 매우 흔한 피부 장애이다. 모세혈관 확장증은 안면, 상부 흉부, 목 또는 신체의 다른 부분에 위치될 수 있는 눈에 보이는 작은 적색, 자색 또는 청색 표면 혈관이다. 부어오른 혈관, 거미 혈관, 적색 진피 부분, 자색 진피 부분 또는 청색 진피 부분을 포함할 수 있는 모세혈관 확장증 혈관은 비정상적이며 임의의 필수적인 신체 기능을 위해 필요한 것이 아니다.

모세혈관 확장증의 혈관은 선행 또는 공존 피부 또는 내부 질환의 존재 또는 부재 하에 나타날 수 있다. 모세혈관 확장증은 신체의 어느 곳에든 발생할 수 있으나, 피부에서 가장 쉽게 발견될 수 있다. 모세혈관 확장증은 본태성 또는 기본적인 모세혈관 확장증을 포함할 수 있는데, 이는 알 수 없는 원인의 혈관 확장을 포함한다. 일반적인 본태성 모세혈관 확장증 (GET) 은 신체에 넓게 퍼진 분포의 패턴을 나타낸다. 여타 원발성 모세혈관 확장증은 사행성 혈관종, 모세혈관 확장성 운동실조, 별모양 정맥, 혈관종 및 거미형 모반과 같은 다양한 더 작은 정맥의 정맥류를 포함한다. 모세혈관 확장증을 포함할 수 있는 병태, 증후군, 질환 및 장애의 일부 여타 예시는 CREST 증후군 (석회증, 레이노 현상, 식도 운동장애, 손발가락 경화증 및 모세혈관 확장증의 두문자어), 유전 출혈 모세혈관 확장증 (Osler-Weber-Rendu Syndrome), 모세혈관확장 운동실조, 주사 (여드름으로도 공지되어 있음), 기저세포암, 경피증, 모세혈관확장성 반점, 편측성 모세혈관 확장증, 선천성 실핏줄확장 대리석 피부증, 유전 출혈 모세혈관 확장증이다. 속발성 모세혈관 확장증은 광화학적 손상 (전신홍색증 인터폴리큘라리스 콜리 (erythrosis interfollicularis colli) 에서와 같음), 방사선 요법 및, 만성적인 코르티코스테로이드 치료법을 포함하는 스테로이드 요법 후에 발생할 수 있다. 만성 간 및 콜라겐-혈관 장애도 또한 모세혈관 확장증을 유도할 수 있다.

모세혈관 확장증은 주사의 징후일 수 있다. 그러나, 주사는 또한 모세혈관 확장증을 포함하고, 따라서 모세혈관 확장증과는 별개이다.

모세혈관 확장증을 개선하기 위한 현재의 치료법은 레이저 요법, IPL 집중 펄스된 광을 포함하는 광 요법, 전기응고법 및 전자-광학 시너지 (ELOS) 를 포함하는데, 이는 집중 펄스된 광학 에너지를 조합하고, 양극성 고주파 (RF) 에너지를 단일 펄스로 수행한다 (Sadick, NS et al, J. Drugs Dermatolog. 4: 181-186, 2005).

선별적인 α2-아드레날린 길항제인 브리모니딘은 1996 년에 승인된 이래 녹내장 및 고안압증 (OHT) 의 치료에서 안압 (IOP) 을 낮추기 위한 단일요법 또는 부속 요법으로 이용되어 왔다. 브리모니딘 요법과 관련된 가장 흔한 부작용은 구강 건조, 피로감/졸음증, 두통, 경미한 충혈, 몽롱함 및 이물감이다. 고혈압, 심계항진 및 실신이 브리모니딘 안과 치료 관련 임상 시도에서 3% 미만의 환자에서 보고된 바 있다. 참고문헌은, [McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, May/June 2001], 웹사이트: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, 및 여기에 인용된 참고문헌들. 녹내장 또는 고안압증이 있는 환자에서 투여량-범위지정 연구 결과는, 0.5% (w/w) 가 치료 조기에 더 높은 효능을 보였지만, 0.5% (w/w) 및 0.2% (w/w) 는 치료 2 주 후 유사한 효능이 있었고, 0.5% (w/w) 에서는 0.2% (w/w) 보다는 더욱더 많은 전신적 부작용 및 눈에서의 부작용이 있음을 보여줬다. 참고문헌은 예를 들어, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26). 0.2% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 안과용 제형물은 녹내장 및 고안압증 치료를 위한 만성적인 적용에 이용된 한편, 0.5% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 것은 수술후 안압 급상승 방지를 위한 급성용 요법에만 이용되었다. 0.2% (w/w) 브리모니딘의 안과적 적용과 연계된 다양한 안과적 및 전신적 부작용을 줄이기 위해, 더 낮은 농도, 예를 들어 0.15% (w/w) 또는 0.1% (w/w) 의 브리모니딘을 함유하는 안과용 제형물이 후속하여 개발되었고, 만성 안과용 적용에 이용되었다.

브리모니딘은 모세혈관 확장증 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다. 참고문헌은 DeJovine et al. 의 U.S. 특허 번호 7,838,563. 브리모니딘은 또한 주사 (rosacea) 에 의해 야기된 홍반 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다. 참고문헌은 DeJovine et al. 의 U.S. 일련번호 10/853,585. 안전성을 보장하고 허용불가한 부작용을 피하기 위해, 선행기술 임상 연구에서는 모세혈관 확장증 치료를 위한 "고함량" 투여량으로 0.2% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용했다. 참고문헌은, Theobald et al.의 US 2009/0061020.

본 발명에서, 놀랍게도 영향을 받은 피부 영역에 브리모니딘을 국소 투여했더니, 브리모니딘의 국소적 안과적 적용보다도 브리모니딘에 대해 유의하게 더 낮은 침투성 노출 (systemic exposure) 을 결과로 가져온다는 점을 발견했다. 침투성 노출이 브리모니딘의 적용 투여량에 따라 증가되지만, 통계적 분석에 의하면 침투성 노출 (C_max) 에서의 증가는 투여량에 비례하는 것이 아니고, 예를 들어 평균 C_max 에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 더 적다는 점을 알게 되었다. 또한, 브리모니딘의 국소 안과적 적용과는 달리, 0.2% (w/w) 를 초과하는 브리모니딘의 모세혈관 확장증에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소적 투여는 경시적으로 유효성을 현저히 손실시키지 않으면서도 효능을 높힌다는 것을 발견했다. 시험한 더 높은 농도의 치료로는 허용불가한 약물 관련 부작용이 관찰되지 않았다.

따라서, 약 0.3% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 와 같은 더 높은 농도의 브리모니딘이 이제 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물에 이용될 수 있다.

발명의 개요

일반적인 국면에서, 본 발명의 구현예들은 대상체에서 모세혈관 확장증 또는 그와 연계된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 모세혈관 확장증 또는 그 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC₀ _-24 _hr 를 갖도록 영향을 준다.

또다른 일반적인 국면에서, 본 발명의 구현예는 하기 단계를 포함하는, 대상체에 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 포장된 제품의 제조 방법에 관한 것이다:

(1) 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 수득하는 단계;

(2) 안전하고 유효한 치료를 수득하기 위해 모세혈관 확장증 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 상기 국소용 조성물을 국소적으로 투여하기 위한 지시사항을 고안하는 단계, 및

(3) 상기 국소용 조성물 및 지시사항을 통일된 포장에 제공하는 단계,

여기서, 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC₀ _-24 _hr 를 갖도록 영향을 줌.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 구현예에 사용되거나 또는 그에 포함되는 국소용 조성물은 약 0.4% (w/w) 내지 약 0.6% (w/w) 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

또다른 바람직한 구현예에서, 모세혈관 확장증은 주사와 연관된 모세혈관 확장증이다.

본 발명의 여타 국면, 특징 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 구현예 및 첨부된 특허청구범위를 포함하는 하기의 개시내용으로부터 명백해질 것이다.

도면의 간단한 설명

하기의 개요 및 하기의 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽으면 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 바람직한 것으로 제시되는 구현예를 도면에 나타냈다. 그러나, 본 발명은 그러한 도면들에 의해 제한되지 않는다.

도면에서는:

도 1 은 RBX Red™ 예비처리 하에 촬영된 대상체의 안면의 사진이고, 기준선인 전체 안면의 적색 스코어가 126.29 였다;

도 2 는 0.5% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용해 예비처리 30 분 후 RBX Red™ 하에 촬영된 도 1 의 대상체의 안면의 사진이고, 전체 안면의 적색 스코어가 기준선에 비해 30.20% 감소된 88.15 였다;

도 3 은 0.5% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용해 예비처리 3 시간 후 RBX Red™ 하에 촬영된 도 1 의 대상체의 안면의 사진이고, 전체 안면의 적색 스코어가 기준선에 비해 38.22% 감소된 78.03 였다;

도 4 는 0.5% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용해 예비처리 6 시간 후 RBX Red™ 하에 촬영된 도 1 의 대상체의 안면의 사진이고, 전체 안면의 적색 스코어가 기준선에 비해 32.77% 감소된 84.90 였다;

도 5 는 0.5% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용해 예비처리 9 시간 후 RBX Red™ 하에 촬영된 도 1 의 대상체의 안면의 사진이고, 전체 안면의 적색 스코어가 기준선에 비해 22.46% 감소된 97.93 였다;

도 6 는 0.5% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용해 예비처리 12 시간 후 RBX Red™ 하에 촬영된 도 1 의 대상체의 안면의 사진이고, 전체 안면의 적색 스코어가 기준선에 비해 17.53% 감소된 104.15 였다.

발명의 상세한 설명

각각 그의 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되는 다양한 공개문헌, 논문 및 특허들이 배경기술 및 명세서 전반에 걸쳐 인용 또는 기재되어 있다. 본 명세서에 포함되는 문건, 법률, 자료, 장치, 논문 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 목적의 것이다. 그러한 논의는 개시되거나 또는 청구된 임의의 발명과 관련하여, 그러한 내용들의 일부 또는 전부가 선행기술의 일부를 구성한다는 승인은 아니다.

달리 정의되지 않으면, 본원의 모든 과학기술용어들은 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 말하면, 본원에 사용된 특정 용어들은 명세서에서 설정된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 공보 및 공개문헌들은 본원에 전체가 인용된 것과 마찬가지로 참고문헌으로 포함된다. 본원 및 청구된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 대표단수는 문맥에서 명백히 달리 지정하지 않으면 복수 대상체도 포함한다는 것에 유의해야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후" 는 세동맥 및 세정맥과 같은 혈관의 눈에 보이는, 영구적이고 비정상적인 팽창이다. 눈에 보이는 혈관은 (안경 이외에) 관찰자가 일반적으로 사용하는 확대 장치의 도움없이도 관찰자의 선에서 시각적으로 식별가능한 혈관이다. 모세혈관 확장증은 수많은 병태, 증후군, 질환 및 장애와 연관되어 있을 수 있다. 예를 들어, 안면 모세혈관 확장증은 연령, 태양 노출 및 알콜 사용과 연관될 수 있다. 모세혈관 확장증과 연관된 여타 질환, 장애, 병태 및 증후군에는, 이에 제한되지 않지만, 경피증, 유전 출혈 모세혈관 확장증 (Olser-Rendu syndrome), 운동실조-모세혈관 확장증, 거미 혈관종, 선천성 모세혈관 확장성 대리석양 피부증 (cutis marmorata telegiectatica congenita), 블룸 증후군, 글리펠-트레나우네이-웨버 증후군, 스터지-웨버 질환, 색소성 건피증, 화염상 모반, 전신성 본태성 모세혈관 확장증 (GET), 사행성 혈관종, 모세혈관 확장성 운동실조, 거미상 모반, CREST 증후군, 유전 출혈 모세혈관 확장증 (Osier-Weber-Rendu Syndrome), 운동실조-모세혈관 확장증, 기저세포암, 경피증, 편측성 모세혈관 확장증이 포함된다.

본 발명의 한가지 특별한 구현예에서, 용어 "모세혈관 확장증 또는 그와 연관된 증후군" 은 주사와 관련되어 있거나 또는 그로 인해 결과로서 생겨난 모세혈관 확장증, 즉 주사가 있는 환자에서의 모세혈관 확장증 또는 그와 연관된 증후군을 포함한다.

본 발명의 또다른 특별한 구현예에서, 용어 "모세혈관 확장증 또는 그와 연관된 징후" 는 태양으로 인해 유도된/광손상성 모세혈관 확장증을 포함한다.

용어 "모세혈관 확장증 또는 그와 연관된 증후군" 은 경미한 것부터 심각한 것까지 모세혈관 확장증 또는 그와 연관된 증후군의 상이한 정도 및 등급을 포함한다. 그러한 정도 또는 등급은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 모세혈관 확장증 글로벌 평가 (TGA) 의 스케일에 의해 측정될 수 있다.

본 개시내용의 관점에서, 모세혈관 확장증에 의해 영향받거나 또는 모세혈관 확장증에 의해 영향받기 쉬운 피부 영역은 당업계에 공지된 임의의 진단 표시 또는 수단을 이용해 식별될 수 있고, 본 발명의 구현예에 따른 방법으로 치료될 수 있다.

치료 효능은 당업계에 공지된 방법을 이용해 측정될 수 있다. 예를 들어, 상기 효능은 TGA 에 의해 평가되는 개선 등급 및 개선 기간에 의해 측정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브리모니딘" 은, 이에 제한되지 않지만 브리모니딘 타르트레이트를 포함하여, 하기 화학식 (I) 의 구조를 가진 (5-브로모-퀴놀살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아민 화합물 및 상기 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 가리킨다:

화학식 (I)

본원에 사용된 구절 "약제학적으로 허용되는 염" 은 포유류에서의 국소적 이용에 안전하고 유효하며, 원하는 생물학적 활성을 보유하는 관심대상의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 설명되는 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 이에 제한되지 않으나, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 펜토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 본 발명에 사용되는 특정 화합물들은 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염에는, 이에 제한되지 않으나, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 리뷰는, 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)] 참조.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "국소적으로 투여가능한 조성물", "국소용 조성물" 또는 "국소용 제형물" 은 본 발명의 구현예에 따른 구체적인 화합물의 국소적 전달을 위해 약제학적으로 및/또는 화장적으로 허용가능한 임의의 제형물 또는 조성물을 의미한다. 본 발명의 구현예에서의 국소 투여를 위해 사용될 수 있는 제형물의 예시 형태에는, 이에 제한되지 않으나, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 용액, 로션, 겔, 크림, 도포제 (ointment), 페이스트, 연고 (unguent), 에멀전 및 현탁액이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "국소적으로 투여가능한 조성물"은 또한 이식물, 주입물 또는 팻치와 함께 사용하기 위한 제형물과 같은 국소적으로 적용되고 국소적으로 작용하는 제형물을 포함한다.

국소적으로 투여가능한 조성물의 선택은, 이에 제한되지 않으나 치료 또는 예방할 징후의 본성, 투여될 특정 화합물 및 존재하는 여타 부형제의 물리화학적 특징, 제형물에서의 그의 안정성, 임의의 주어진 제형물의 미적인 면, 이용가능한 제작 설비 및 비용적인 제약을 포함하는 여러 요인에 좌우될 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 " 조성물" 은 특정량의 특정 성분을 함유하는 제품 뿐만 아니라 특정 성분을 특정량으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 결과물로 수득되는 임의의 제품을 포함하는 것을 의도로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 는 본 발명의 구현예에 따라 화합물 또는 국소용 제형물을 투여받을 예정이거나 또는 투여받는 임의의 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 관찰 또는 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 그것을 목적으로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 포장된 제품의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "지시사항" 은 출판물, 기록물, 다이어그램 또는 그의 의도한 용도를 위해 포장된 제품의 사용 가능성을 통신하기 위해 이용될 수 있는 임의의 여타 매체를 포함한다. 지시사항은 예를 들어 포장된 제품을 위한 용기 내에 첨부되거나 또는 포함될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료함" 은 예를 들어 모세혈관 확장증 또는 그 징후에 의해 영향을 받은 피부의 작고, 적색, 자색 또는 청색 표면 혈관 보임의 안착을 경감시키거나 또는 지연시킴에 의한 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 완화, 예방 또는 역전을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, "안전하고 유효한 양의 브리모니딘" 은 대상체에 투여되었을 때 허용불가한 약물 관련 부작용을 야기하지 않고 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후를 치료하기에 유효한 브리모니딘의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 구절 "허용불가한 약물 관련 부작용", "허용불가한 약물 부작용" 및 "허용불가한 불리한 약물 반응" 은 전부 제안된 약물의 사용과 관련되어 있거나 또는 그에 의해 유발되는 모든 해롭거나 또는 바람직하지 않은 결과를 의미하거나, 또는 해롭거나 또는 바람직하지 않은 결과가 관리 기관이 제안된 용도에 대해 허용하지 않을 정도에까지 이름을 의미한다.

본 발명에서는 안전하고 유효한 양의 브리모니딘, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량% 의 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소 투여는 허용불가한 약물 관련 부작용을 야기하지 않고 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 유효한 치료를 제공한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 증가된 농도의 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소 투여는 효능에서의 명백한 투여량 응답성 증가 및 침투성 노출에서의 증가를 결과로 제공한다는 것을 발견했다. 그러나, 통계적 분석은 침투성 노출에서의 증가 (C_max) 는 투여량에 비례하지 않음을 나타내는데, 예를 들어 평균 C_max에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 더 적었다. 시험한 더 높은 농도의 치료로 허용불가한 부작용이 관찰되지 않았다. 시험한 모든 농도 및 투약 계획을 이용한 국소적 피부 치료는 안과용 제품의 라벨에서 권장된 바와 같이 적용된 점안제를 이용한 치료보다도 브리모니딘에 대해 유의하게 더 낮은 침투성 노출을 결과로 제공했다.

더 높은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량%의 그러한 우월한 임상적 활성은 선행기술에서 보고된 바 없다. 본 발명의 발견은 놀랍고도 예상치 못한 것이며, 특히 브리모니딘 0.5% (w/w) 제형물 및 훨씬 더 낮은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 0.1 중량% 또는 0.15 중량% 의 만성적인 사용으로 경시적으로 유효성의 현저한 상실이 나타났던 안과용 적용에서의 선행기술에서 보고된 브리모니딘의 효능 및 안정성 프로파일의 관점에서 바람직한데, 이는 더 낮은 농도가 개선된 용인성을 제공하면서도 IOP-저감 효능을 유지하기 때문이다.

따라서, 일반적인 한 국면에서, 본 발명의 구현예는 모세혈관 확장증 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하는 방법에 관한 것인데, 여기서 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 또는 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC₀ _-24hr를 갖도록 영향을 준다. 상기 평균 C_max 및 평균 AUC₀ _-24 _hr 는 0.2% (w/w) 브리모니딘 타르트레이트 점안제를 안과용 제품의 라벨에서 권장한 대로 눈에 처리한 후의 브리모니딘의 혈청 또는 혈장 프로파일에 해당한다.

본 발명의 한 구현예에서, 국소적으로 투여가능한 조성물은 중량 기준으로 약 0.3%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5% 또는 10.0% 의 브리모니딘, 예컨대 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 국소적으로 투여가능한 조성물은 중량 기준으로 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55% 또는 약 0.6% 의 브리모니딘, 예컨대 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

바람직한 구현예에서, 국소용 조성물은 약 0.5 중량% 의 브리모니딘, 예컨대 약 0.5 중량% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후를 치료하기 위해, 본 개시내용의 관점에서, 본 발명의 국소적으로 투여가능한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 통상적 수단으로, 예를 들어 점적기, 애플리케이터 스틱 또는 면봉, 에어로졸 용기를 통한 미스트, 피내 또는 경피 팻치에 의해 또는 본 발명의 제형물을 손가락, 스폰지, 패드 또는 닦개를 이용해 영향받은 영역에 단순히 도포하여 영향받은 영역에 직접 국소적으로 적용될 수 있다. 일반적으로, 영향받은 피부 영역에 적용되는 본 발명의 국소용 제형물의 양은 피부 표면적에 대해 약 0.0001 g/cm² 내지 약 0.05 g/cm², 바람직하게는 피부 표면적에 대해 0.002 g/cm² 내지 약 0.005 g/cm² 의 범위이다.

다양한 국면에서, 국소용 조성물의 적용은 적용 후 약 2 분 이내, 적용 후 약 5 분 이내, 또는 적용 후 약 10 분 이내에 모세혈관 확장증을 현저히 완화할 수 있다. 일부 국면에서, 조성물은 적용 후 약 30 분에 최대로 유효할 수 있고, 완화 유효성은 약 2 시간까지, 약 4 시간까지, 약 8 시간까지, 약 12 시간까지, 약 18 시간까지 또는 약 24 시간까지, 또는 더 길게 지속될 수 있다. 따라서, 일부 국면에서, 조성물은 모세혈관 확장증 징후의 부위에 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 1 일 3 회 이상 국소적으로 적용될 수 있다.

본 발명의 방법은 모세혈관 확장증의 더욱 유효한 치료를 제공하기 위해 하나 이상의 여타 치료 및/또는 의약과 함께 이용될 수 있다. 일부 국면에서, 국소용 제형물은 피부과적 장애의 치료를 위한 투약 요법 및 의약, 예컨대 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [THE MERCK MANUAL 811- 830 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001)] 에 개시된 것과 조합되어 사용될 수 있다.

한 국면에서, 국소용 제형물은, 이에 제한되지 않으나 경구 투여되는 항생제, 예컨대 테트라싸이클린, 미노신, 미노싸이클린, 에리트로마이신 및 독소싸이클린 및 경구 투여되는 레이노이드, 예컨대 이소트레티노인 (예를 들어, 어큐테인 (Accutane) 또는 로아큐테인 (Roaccutance)) 을 포함하는 항생제 또는 레티노이드의 전신적 투여와 병용될 수 있다.

다른 국면에서, 본원에 개시된 국소용 제형물은, 이에 제한되지 않으나 메트로니다졸, 과산화수소, 벤조일 퍼옥시드, 리포익산 및 아젤라산 및 황 제제로 이루어진 국소용 제형물; 국소적으로 투여되는 항생제, 예컨대 메트로니다졸, 클린다마이신 및 에리트로마이신; 구충제, 예컨대 페르메트린 및 이베르멕틴; 국소용 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐; 또는 국소 스테로이드를 포함하는 여타 국소 치료법과 병용될 수 있다.

여타 국면에서, 본원에 기재된 국소용 제형물은 예를 들어 레이저 요법, 예컨대 펄스된 염료 레이저 요법; 광 요법, 예컨대 혼합된 광 펄스 요법 (photoderm), IPL 집중 펄스된 광; 광역학적 요법; 전기응고법 및 전자-광학 시너지 (ELOS); 또는 전기외과와 병용될 수 있다.

여타 의약 또는 치료는, 활성 성분 또는 약제가 모세혈관 확장증 및 그와 관련된 징후를 치료 또는 예방하기 위해 함께 작용할 수 있도록 브리모니딘의 투여와 동시에 또는 그와 순차적으로 시간 간격을 두고 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 여타 의약 또는 치료 및 브리모니딘은 동일하거나 또는 상이한 시점에, 즉 이전 또는 이후에 동일 또는 구분 제형물로 투여될 수 있다. 추가적인 치료 또는 의약을 전달하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 채용될 수 있다.

본 발명의 또다른 국면은 대상체에서 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 포장된 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기를 포함한다:

본 발명의 한 구현예에서, 국소용 조성물은 점적기, 쟈아 (jar), 또는 임의의 약제학적으로 적합한 재료로 만들어진 팽창된 팁 튜브와 같은 적합한 소형 오리피스 크기의 튜브와 같은 일개 적합한 용기 내에 포함된다. 본 발명의 구현예에 따른 국소용 제형물은 플라스틱 스퀴즈 병 (plastic squeeze bottle) 또는 튜브에 충전 및 포장될 수 있다. 본 발명의 국소용 제형물을 포장하기 위한 적합한 용기-개폐 시스템은 예를 들어, Wheaton Plastic Products (1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332) 로부터 시판되어 입수가능하다. 선택적으로는, 용기 내에 부착되어 또는 용기와는 별도로 임의의 적용기기가 제공될 수 있다.

본 발명의 한 구현예에서, 지시사항은 예를 들어 팜플렛 또는 포장 라벨이다. 지시사항은, 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기에 충분한 양 및 기간으로 본 발명의 국소용 제형물을 투여하는 방법을 설명한다. 바람직하게는, 지시사항은 예를 들어 투여량 및 투여 지시사항, 국소용 제형물의 조성, 임상적 약학, 약물 내성, 약동학, 흡수, 생체이용율 및 사용 금지 사유를 포함한다.

본 발명의 한 구현예에서, 국소용 겔 조성물은 하기를 함유하는 국소용 제형물이다:

약 0.3% (w/w) 내지 약 10.0% (w/w) 의 브리모니딘;

약 0.20% (w/w) 내지 약 4.0% (w/w) 의 겔 형성제; 및

약 5.0% (w/w) 내지 약 30.0% (w/w) 의 하나 이상의 폴리올.

국소적으로 투여가능한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함되는 표준 참고 문헌들 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)] 에서 제공하는 방법에 따라 안전하고 유효한 양의 브리모니딘과 혼합하여 제조된다.

바람직한 구현예에서, 국소용 겔 조성물은 중량 기준으로 약 0.4% 내지 약 0.6% 의 브리모니딘, 더욱 바람직하게는, 0.5 중량% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

이상성 또는 단일상 겔 시스템에 사용되는 것을 포함하는 당업계에 공지된 적합한 겔 형성제가 본 발명에 사용될 수 있다. 적합한 겔 형성제의 일부 예시는 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)] 에 개시되어 있다. 본 발명의 구현예에 사용되는 겔 형성제에는, 이에 제한되지 않으나, 화장품 및 약제학 공업에서 사용되는 하나 이상의 친수성 및 하이드로알콜계 (hydroalcoholic) 겔 형성제를 포함한다. 바람직하게는, 친수성 또는 하이드로알콜계 겔 형성제는 "CARBOPOL?" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN?" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL?" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL?" (Aqualon, Wilmington, Del.) 또는 "STABILEZE?" (ISP Technologies, Wayne, N.J.) 를 포함한다. "CARBOPOL?" 에 대한 바람직한 조성 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 2% 이고, "NATROSOL?" 및 "KLUCEL?" 에 대한 바람직한 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 4% 이다. "HYPAN?" 및 "STABILEZE?" 에 대한 바람직한 조성 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 4% 이다. 여타 바람직한 겔 형성제는 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 검, MVE/MA 데카디엔 크로스폴리머, PVM/MA 공중합체, 글리세린 폴리아크릴레이트 또는 이들의 조합이다.

본 발명에 사용될 수 있는 카르보머의 예시는, 이에 제한되지 않으나 Carbomer 910, 934P, 940, 941, 980 및 1342, 및 Carbopol?974P 및 Carbopol?980 을 포함한다. 바람직하게는, 카르보머는 Carbomer 934P 또는 Carbopol?974P, 및 Carbopol?980 이다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 카르보머의 양은 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.85%, 0.95%, 1.05%, 1.15%, 1.25%, 1.35%, 1.45%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 또는 2.0% (w/w) 이다.

그 안에 가용화되어 있는 다양한 성분이 있는 폴리올 겔 제형물은 대상체의 피부에 적용될 때 가려움을 최소화하기 위해 이용되어 왔으며, 한편으로는 제형물 내 활성제의 생체이용율을 보장한다. 참고문헌은, Ofher III et al. "Gels and Jellies," pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (Swarbrick, et al 편저, Marcel Dekker 출판, 2002); 또는 Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing," pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations, (Osborne et al. 편저, Marcel Dekker, Inc. 출판, 1990). 겔 제형물 내 폴리올은 가용화제, 습윤화제, 에몰리언트, 피부 보습제 (skin humectant), 피부 침투제 등과 같은 하나 이상의 기능을 제공할 수 있다. 본 발명의 구현예에 사용될 수 있는 적합한 폴리올에는, 이에 제한되지 않지만, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 600 이 포함된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 중 전체 폴리올의 양은 약 5.0% 내지 30.0% (w/w), 예를 들어 약 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 11.0%, 11.5%, 12.0%, 12.5%, 13.0%, 13.5%, 14.0%, 14.5%, 15.0%, 17%, 20%, 25% 또는 30% (w/w) 이다.

바람직하게는, 국소용 겔 조성물은 제 1 폴리올 및 제 2 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 각각 함유한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 각각의 제 1 및 제 2 폴리올의 양은 독립적으로 약 4 내지 15%, 예컨대 4.5% 내지 6.5% (w/w), 예를 들어 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0% 또는 6.5% (w/w) 이다.

본 발명의 국소용 제형물의 pH 는 바람직하게는 생리적으로 허용가능한 pH 이내, 예를 들어 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 6 내지 약 7.5, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 6.5 이다. pH 를 안정화하기 위해서는, 바람직하게는 유효량의 완충제가 포함된다. 한 구현예에서, 완충제는 수성 국소용 제형물 내에 제형물의 약 0.05 내지 약 1 중량% 의 양으로 존재한다.

본 발명의 국소용 겔 조성물은 하나 이상의 여타 성분, 예컨대 보호제, 화장제, 흡수제, 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 피부 침투제, 국소 마취제, 진통제 등을 포함할 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 국소용 겔 조성물은 추가로 수분산성 형태의 티탄 디옥시드 (TiO2) 를, 바람직하게는 제형물 내 브리모니딘 또는 또다른 착색된 성분의 색상을 차폐하기에 충분하지만, 피부에 불편함을 주지 않는 양으로 함유한다. TiO2 는 눈에 경미한 가려움증 및 붉어짐을 야기할 수 있기 때문에, TiO2 를 포함하는 국소적으로 투여가능한 조성물을 눈에 접촉시키는 것은 피해야 한다. 티탄 디옥시드는 국소적으로 투여가능한 조성물에 백색을 부여하여, 탁도 증가에 도움이 되고, 조성물의 투명성을 감소시킨다. 티탄 디옥시드는 광 (광의 자외선 포함) 을 흡수, 반사 또는 분산하여, 제품이 변질되는 것으로부터 보호하는데 도움을 줄 수 있다. 티탄 디옥시드는 또한 사용자로 하여금 일광의 일부분인 자외선 조사의 해로운 영향력으로부터 사용자를 보호하기 위한 선스크린으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 수분산성 형태의 티탄 디옥시드의 양은 약 0.04 내지 0.2%, 예컨대 0.04%, 0.0425%, 0.0525%, 0.0625%, 0.0725%, 0.0825%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 또는 0.20% (w/w) 이다.

적합한 보존제에는, 이에 제한되지 않으나, 4 차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리마이드, 데퀄리늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 알콜계 약제, 예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜; 파라벤, 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤; 항박테리아성 에스테르, 예를 들어 파라히드록시벤조산의 에스테르; 및 여타 항미생물제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산, 폴리믹신 및 페녹시에탄올이 포함된다. 바람직하게는, 보존제는 나트륨 벤조에이트, 페녹시에탄올, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다.

브리모니딘에 추가하여, 본 발명의 구현예에 따른 국소적으로 적용가능한 조성물은 선택적으로는, 이에 제한되지 않으나 모세혈관 확장증을 야기하는 기저 질환을 치료하기 위해 사용되는 의약, 가려움을 제어하기 위한 항히스타민, 항생제, 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 아세트아미노펜 등을 포함하는 하나 이상의 여타 약제학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 것이나, 당업자는 하기 실시예들이 이후 후속하는 특허청구범위에서 더욱 완전하게 기재될 본 발명의 설명에 불과하다는 것을 쉽게 받아들일 것이다.

실시예 1

겔 국소용 제형물

본 실시예는 본 발명에 이용될 수 있는 겔 국소용 제형물을 설명한다.

첫번째 군의 겔 제형물이 하기 표 1 에 기재되었다.

제형물의 pH 는 약 4.5 내지 7.0 로 조정했다.

겔 제형물의 제 2 의 군을 하기 표 2 에 기재했다.

성분들을 함께 혼합하고, pH 가 약 4.5 내지 6.5 에 이를 때까지 수성 수산화나트륨을 서서히 첨가하고, 겔을 형성했다.

겔 제형물의 제 3 군을 하기 표 3 에 기재했다.

겔 제형물의 제 4 군을 하기 표 4 에 기재했다.

성분들을 함께 혼합하고 교반한다. pH 가 약 5.5 내지 7.0 에 이를 때까지 트리에탄올아민을 첨가했다.

실시예 2

브리모니딘 조성물의 비교 생체이용능 및 약동학적 연구

본 연구는 주사 관련 홍반이 경증 내지 중증인 대상체에서 29 일간 최대 사용 조건 하에 적용된 브리모니딘 타르트레이트, 안과용 용액 (0.2%) 및 국소용 겔 (0.07%, 0.18% 및 0.50%) 의 무작위화한, 맹검적 (evaluator-blinded), 내부-개별 비교 약동학 연구였다. 주된 입장 기준 (entrance criteria) 은 주사 관련 경증 내지 중증 안면 홍반의 임상적 진단, 3 이상의 CEA 스코어 및 IOP 수준 11 내지 21 mmHg 을 포함했다. 브리모니딘 타르트레이트 안과용 용액 0.2% 로의 1 일 처리 후 안과적 노출에 대한 국소의 대상체내 비교를 수행했다.

총 102 명의 대상체를 무작위로 분류했다: 24, 26, 25 및 27 명의 대상체를 각각 0.5% Gel QD, 0.18% Gel BID, 0.18% Gel QD 및 0.07% Gel BID 에 적용했다. 제 1 일째의 방문시, 한 방울의 브리모니딘 타르트레이트 안과용 용액 0.2% 를 24 시간의 기간 동안 매 8 시간마다 각 눈에 투여했다. 2 일 세척 기간 후, 1 그램의 국소용 겔 (0.07%, 0.18% 또는 0.50% 의 브리모니딘 타르트레이트) 을 4 주간 대상체의 안면에 1 일 1 회 (QD) 또는 2 회 (BID) 적용했다.

PK 프로파일 작성을 완성하기 위한 혈액 시료들은 24-시간 안구 처리 (연구 제 1 일) 동안 및 국소 적용 첫째날 (연구 제 4 일) 동안, 국소 적용 15 일째 (연구 제 18 일) 및 투여 후 72 시간까지의 최종 국소 적용 후 (연구 제 32 일) 에 취했다. 추가적인 혈액 시료들은 적용 전 (제 10 일, 제 24 일) 에 수집했다. 브리모니딘 혈장 농도는 정량 (LOQ) 의 하한값을 10 pg/mL 로 하여 입증된 LC-MS/MS 방법을 이용하여 결정했다.

브리모니딘에 대한 PK 파라미터는 표준 비구획 방법 (standard non-compartmental method) 을 이용해 산출하고, C_max, AUC₀ _-24 _hr 는 로그-변환 데이터를 이용해 통계적으로 분석했다. 시간 투여 경로들간 차이 및 치료 군들간 차이의 두가지 모두에 대해, 구간의 한계는 지수로 역변환시켜 본래 스케일 상에서의 기하 평균들의 비율의 90% 신뢰 구간 (90% CI) 을 수득했다. 통계적 분석은 모든 C_max (BLQ 값은 LOQ 로 대체함) 을 사용하고 정량가능한 AUC₀ _-24 _hr 만을 사용하여 수행했다.

PK 결과는 다음과 같은 점을 증명했다:

(1) 안구의 치료: 안과적 경로에 의한 브리모니딘 타르트레이트 0.2% 의 투여는 TID 치료를 받은 모든 환자에서 정량가능한 노출 (>10 pg/mL) 을 제공했다. 안과적 용액의 약동학적 (PK) 파라미터에서 평균 C_max 은 54±28 pg/mL (범위: 16 내지 134 pg/mL) 이고, 평균 AUC₀ _-24 _hr 는 568±277 pg.hr/mL (범위: 124 내지 1490 pg.hr/mL) 이다. 이들은 브리모니딘 타르트레이트 0.2% (w/w) 안과용 용액, 예를 들어 NDA:21-262, 0.2% 브리모니딘 퓨라이트 다중 투여 TID 의 공지된 데이터, C_max 65±38 pg/mL 와 일치한다.

(2) 국소적 치료: 브리모니딘　겔의 29 일 동안의 매일 국소 적용은 브리모니딘 겔 0.07% BID, 0.18% QD, 0.18% BID 또는 0.5% QD 을 각각 수용한 대상체의 24%, 48%, 68% 및 75% 에서 정량가능한 (> 10 pg/mL) 침투성 노출을 결과로 제공했다. 처리 기간 종결시, 평균 (±SD) C_max 는 브리모니딘 겔 0.07% BID, 0.18% QD, 0.18 % BID 또는 0.5% QD 에 대해 각각 13±9 pg/mL, 17±20 pg/mL, 17±10 pg/mL, 25±24 pg/mL 였다. 정량가능한 AUC₀ _-24 _hr 는 브리모니딘 겔 0.07% BID, 0.18% QD, 0.18% BID 또는 0.5% QD 에 대해 각각 172±87 pg.hr/mL, 183±113 pg.hr/mL, 267±119 pg.hr/mL, 364±216 pg.hr/mL 였다.

PK 프로파일 (시간 유효값: 제 4 일/제 18 일/제 32 일) 에 대한 브리모니딘 겔의 다중 투여의 유효성을 각 국소 치료 군에 대해 평가했다. 국소 적용의 제 1 일의 침투성 노출은 모든 처리군들의 제 29 일 국소 적용 후 관찰된 것에 필적했고, 이에 투여량 및 투여 요법이 어떻든 처리 기간 (즉, 4 주) 동안에는 약물 누적이 없음을 시사했다. 투여량 및 투여 요법과는 무관하게 전체 국소 치료 기간 (제 4 일, 제 18 일 및 제 32 일) 에 걸쳐 산출된 안구/국소 비율은 1 보다 유의하게 더 낮았다.

브리모니딘 겔의 국소적 적용 후, 침투성 노출은 적용된 투여량에 따라 증가했다. 그러나, 통계적 분석은 침투성 노출 (C_max) 이 투여량에 비례하지 않음을 보여줬다. 평균 C_max 는 투여량 비례보다는 더 적게 증가했다.

피부 치료로부터의 국소적 침투성 노출 (C_max 또는 AUC₀ _-24 _hr 로 나타냄) 은 안구 치료 후 수득한 것과 비교했다. 표 5 참조.

표 5: 안구 및 국소 치료의 통계적 비교

시험한 모든 투여량 및 투여 요법에서, 국소 치료 기간 (제 4 일, 제 18 일 및 제 32 일) 전체에 걸쳐 산출된 안구/국소 비율은 1 보다 유의하게 더 낮았다. C_max 평균 비율은 0.07 % BID 군에 대해서는 0.2 였고, 0.18 % QD 및 BID 군에 대해서는 0.2 내지 0.3 의 범위였고, 0.5 % QD 군에 대해서는 0.3 내지 0.6 이었다. C_max 에 있어서, 시험한 투여량 및 투여 요법과 상관없이 90% 신뢰 구간의 상한은 0.8 을 포함하지 않았다. 적용 15 일 후 0.5 % QD 군에서 최고 비율 (평균 비율은 0.6, 90 % CI [0.5-0.7]) 이 관찰되었으나, 국소 치료의 29 일째 종결시에는 확인되지 않았다 (평균 비율은 0.4, 90 % CI [0.3-0.4]). 동일한 경향성이 정량가능한 AUC₀ _-24 _hr 로도 관찰되었다. 임상적 연구 결과는 본 연구에서 시험한 모든 농도 및 투약 방식을 이용한 국소 치료 후 수득된 침투성 노출이 안과용 제품의 라벨에서 권장되는 바와 같이 적용되는 점안제로 수득된 침투성 노출에 비해 유의하게 더 낮다는 점을 증명했다.

결론적으로, 정량가능한 PK 프로파일 (적어도 C_max) 이 모든 치료 군에서 관찰되었다. 침투성 노출은 브리모니딘의 적용 투여량에 따라 증가했으며, 통계적 분석은 침투성 노출 (C_max) 에서의 증가가 투여량에 비례하는 것은 아니라는 점을 보여줬는데, 예를 들어 평균 C_max에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 적었다. 침투성 누적에 대한 증거는 관찰된 바 없다.

모든 평가된 농도 및 투약 요법이 용인되고 안전했다. 임의의 국소용 겔 치료 군에서는 평균 IOP, 활력 징후 또는 일상적인 실험실 파라미터에서 임상적으로 의미있는 감소가 관찰된 바 없다. 약물 농도 또는 투약 요법의 증가는 관련 심장/혈관 AE 의 발생에 영향을 주지 않았다. 임의의 PK 파라미터 및 국소용 겔과 관련된 임의의 AE 의 발생 또는 중증도 사이에는 식별가능한 관계가 존재하지 않는다. 피부 적용을 위해 국소용 겔을 이용한 치료 기간 (제 4 일부터 연구 완료시까지) 동안 SAE 가 보고된 바 없다. 2 개의 SAE 가 2 명의 대상체에서의 안과용 용액 처리 기간 (제 1 일 내지 제 3 일) 동안 보고되었는데, 그 중 한 SAE (급성 혈압 강하 이벤트) 는 안과용 용액과 관련된 것으로 간주되었다. SAE 가 있는 두 대상체는 전부 국소용 겔에 대한 임의의 노출 전에 연구 대상에서 제외했다.

연구 결과는 영향받은 피부 영역을 시험한 모든 농도의 브리모니딘 및 투약 요법을 이용해 국소 치료 후 수득된 침투성 노출이 안과용 제품의 라벨에서 권장된 바와 같이 적용된 점안제 (0.2 중량% 브리모니딘 타르트레이트) 를 이용해 수득된 침투성 노출에 비해 유의하게 더 낮다는 점을 증명했다.

그러한 비교 생체이용율 및 약동학 연구로부터의 결과를 근거로, 0.2% (w/w) 를 초과하는 브리모니딘 농도가 피부 장애의 안전하고 유효한 치료를 위해 영향받은 피부 영역에 대한 국소 투여에 사용될 수 있다.

실시예 3

브리모니딘 타르트레이트 겔 조성물의 임상적인 연구

임상적 연구

안정한 경미한 것부터 심한 것까지의 홍반모세혈관 확장성 주사가 있는 대상체에서의 세가지 농도의 브리모니딘 타르트레이트, 즉 중량 기준으로 0.07%, 0.18% 및 0.50% 를 함유하는 3 가지 겔 제형물의 약력학 및 안전성을 평가하기 위해, 단일-투여량의 무작위화한 이중맹검의, 병행집단적인, 비히클-대조군을 이용한 용량-설정 연구를 실시했다.

총 122 명의 대상체를 3 가지 국소용 겔 제형물 (0.5%, 0.18%, 0.07% 에 대해 각각 N=31, N=31, N=28) 또는 비히클 겔 (N=32) 중 하나를 1 회 적용받도록 무작위로 나누었다. 단일 적용은 오전에 안면에 적용되엇다. 대상체들은 의무적인 투여후 12-시간 관찰 기간 동안 해당 거처에 남아 있었다. 모든 122 명의 대상체들이 연구를 완료했고, 치료 의도성 (ITT) 및 안전 개체군에 속했다. 총 117 명의 대상체 (96%) 가 개체군 포인트 (PP) 집단에 속했다.

각 환자의 모세혈관 확장증은 모세혈관 확장증 글로벌 평가 (TGA) 에 의해 0 부터 4 까지의 스케일로 등급화했고, 여기서 0 은 모세혈관 확장증의 표시가 없는 등급이고, 4 는 많은 명백하게 눈에 보이는 모세혈관 확장증이 존재하는 심각한 모세혈관 확장증에 대한 등급이다. TGA 스코어는 예비처리 또는 사전-투여시, 그리고 치료 후 다양한 시점에 기록했다.

TGA 스코어에서의 변화는 정보분석실의 공분산 모델 (ANCOVA) 의 분석, 인자로서의 치료법 및 공변인자로서의 해당하는 기준선 값을 이용해 분석했다.

치료법의 효능

표 6 은 12-시간 간격에서의 사전-투여량 기준선으로부터의 TGA 의 평균적인 최소값 (min) 및 최대값 (max) 변화 및 평균적인 평균값 변화의 개요를 보여준다. 0.5% (w/w) 브리모니딘을 이용한 치료는 비히클 또는 더 낮은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 0.18% (w/w) 또는 0.07% (w/w) 를 이용한 것에 비해 TGA 에 있어서 더 큰 감소를 초래했다.

표 6: 사전-투여량으로부터의 TGA 의 평균 변화

도 1 내지 6 에 나타낸 바와 같이, 모세혈관 확장증에서의 유의한 감소가 0.5% (w/w) 브리모니딘의 처리를 이용해, 예를 들어 치료 후 30 분 후부터 12 시간까지 계속된 조치에서 관찰되었다.

임상적 연구로부터 관찰된 0.5% (w/w) 브리모니딘에 의한 모세혈관 확장증의 더욱 유효하고 길게 지속되는 치료는 브리모니딘의 안과적 적용의 관점에서는 예상치 않은 것이며, 브리모니딘의 농도 증가가 그의 효능을 유의하게 증가시키는 것으로 나타나지 않고, 여기서 브리모니딘의, 예를 들어 0.1% (w/w) 로의 농도 저하는 그의 IOP-저하 효능을 유지한다.

치료법의 안전성

안압 (IOP) 은 사전-투여시 (TO) 및 치료일 12 시간 째에 측정했다. 모든 치료군에서 약간의 감소가 관찰되었다. 그러나, 브리모니딘의 투약 수준과 관련된 명확한 패턴은 밝혀지지 못했다. 상기 결과는 모세혈관 확장증에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 0.5% (w/w) 까지의 브리모니딘 농도 증가의 국소적인 적용이 IOP 에 대한 유효성을 증가시키지 않았다는 점을 시사한다.

연구를 중단하게 할 심각한 부작용 (SAE) 및 부작용 (AE) 은 보고되지 않았다. AE 의 수는 군 사이에서 비슷했다. 투여량 수준을 높였다고 AE 의 수가 증가하지는 않았다. 허용불가한 약물 관련 부작용이 관찰되지 않았다.

더 낮은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 0.1% (w/w) 의 만성적인 이용이 IOP-저감 효능을 유지하면서도 용인성을 개선해 주는 브리모니딘의 안과적 적용과는 달리, 본 발명의 임상적인 연구는 예상치 않게도 더 높은 농도의 브리모니딘이 더 낮은 농도의 브리모니딘에 비해 환자에서 안전성 및 용인성에 임의의 관찰가능한 변화를 야기하지 않고도, 모세혈관 확장증 또는 관련 징후 치료에서 현저히 개선된 임상적 효능을 제공한다는 것을 발견했다.

당업자는 상기 기재된 구현예들에 본 발명의 신규 사항을 벗어나지 않고도 변화가 가해질 수 있다는 것을 감안할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특별한 구현예에 한정되지 않으며, 다만 첨부되는 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 진의 및 범위 내의 변형예들을 포함하는 것을 의도한다.

Claims

모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하는 방법으로서, 국소 투여가 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC₀ _-24 _hr 를 갖도록 영향을 주는 방법.
제 1 항에 있어서, 모세혈관 확장증이 연령, 태양 노출, 알콜 사용, 경피증 중 하나 이상과 연관된 모세혈관 확장증, 유전 출혈 모세혈관 확장증 (Olser-Rendu syndrome), 운동실조-모세혈관 확장증, 거미 혈관종, 선천성 모세혈관 확장성 대리석양 피부증 (cutis marmorata telegiectatica congenita), 블룸 증후군, 글리펠-트레나우네이-웨버 증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 스터지-웨버 질환, 색소성 건피증, 화염상 모반, 전신성 본태성 모세혈관 확장증 (GET), 사행성 혈관종, 모세혈관 확장성 운동실조, 거미상 모반, CREST 증후군, 유전 출혈 모세혈관 확장증 (Osier-Weber-Rendu Syndrome), 운동실조-모세혈관 확장증, 기저세포암, 경피증 또는 편측성 모세혈관 확장증인 방법.
제 1 항에 있어서, 모세혈관 확장증이 주사 (rosacea) 의 모세혈관 확장증인 방법.
제 1 항에 있어서, 모세혈관 확장증과 연관된 징후가 혈관의 팽창, 확대되고 확장되고/되거나 눈에 보이는 거미 혈관, 및 모세혈관 확장증과 연관된 확장된 혈관으로 인한 피부 상의 적색, 자색 또는 청색 진피로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 국소용 조성물이 피부 영역에 1 일 1 회 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 대상체에 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후에 대한 하나 이상의 추가적인 치료 또는 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 6 항에 있어서, 추가적이 활성제가 아젤라산, 벤조일 퍼옥시드, 이소트레티노인, 항생제, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 국소용 조성물이 하기를 추가로 함유하는 방법:
약 0.20% (w/w) 내지 약 4.0% (w/w) 의 겔 형성제; 및
약 5.0% (w/w) 내지 약 30.0% (w/w) 의 하나 이상의 폴리올.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 중량 기준으로 약 0.4% 내지 약 0.6% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 방법.
제 9 항에 있어서, 국소용 조성물이 약 0.5 중량% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 방법.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 약 0.50% (w/w) 내지 약 2.0% (w/w) 의 카르보머를 함유하는 방법.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 약 0.04% 내지 약 0.08% (w/w) 의 수분산성 형태의 티탄 디옥시드를 추가로 함유하는 방법.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 나트륨 벤조에이트, 페녹시에탄올, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 보존제를 추가로 함유하는 방법.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 글리세린 및 프로필렌 글리콜 중 하나 이상을 함유하는 방법.
제 8 항에 있어서, 국소용 조성물이 글리세린 및 프로필렌 글리콜 중 하나 이상의 함유하는 방법.
하기 단계를 포함하는, 대상체에서의 모세혈관 확장증 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 포장된 제품의 제조 방법:
(1) 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 수득하는 단계;
(2) 안전하고 유효한 치료를 수득하기 위해 모세혈관 확장증 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 상기 국소용 조성물을 국소적으로 투여하기 위한 지시사항을 고안하는 단계, 및
(3) 대상체에 있어서 상기 국소용 조성물 및 지시사항을 통일된 포장에 제공하는 단계,
여기서, 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC₀ _-24 _hr 를 갖도록 영향을 줌.
제 16 항에 있어서, 국소용 조성물이 하기를 함유하는 방법:
약 0.3% (w/w) 내지 약 10.0% (w/w) 의 브리모니딘;
약 0.20% (w/w) 내지 약 4.0% (w/w) 의 겔 형성제; 및
약 5.0% (w/w) 내지 약 30.0% (w/w) 의 하나 이상의 폴리올.
제 17 항에 있어서, 국소용 조성물이 중량 기준으로 약 0.4% 내지 약 0.6% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 방법.
제 17 항에 있어서, 국소용 조성물이 중량 기준으로 약 0.5% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 방법.
제 17 항에 있어서, 국소용 겔 조성물이 약 0.50% (w/w) 내지 약 2.0% (w/w) 의 카르보머 및 글리세린 및 프로필렌 글리콜 중 하나 이상을 함유하는 방법.