JP2014518265A - レチノイド局所用組成物および皮膚疾病を治療するための方法 - Google Patents

Abstract

タザロテンと抗炎症剤または抗菌剤のうちの１つ以上とを含む局所用医薬組成物。上述の局所用医薬組成物を用いて、座瘡等の皮膚疾病を治療するための方法も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１１年６月３０日に出願された米国仮出願第６１／５０３，２１０号の利益を主張し、その全開示がこの特定の参照により本明細書に取り込まれる。

レチノイドは、ビタミンＡに関連する生物活性化学化合物である。レチノイドは、とりわけ、皮膚科学および美容術の分野で使用される。様々な非レチノイド化合物は、局所的に塗布されたときに、抗炎症作用、抗微生物作用、ならびに免疫調節および皮膚剥離を増加させる能力等の他の作用を発揮することが既知である。かかる非レチノイド活性剤としては、抗生物質および他の抗菌性化合物、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに従来のステロイドまたはＮＳＡＩＤに分類されない他の抗炎症剤が挙げられる。局所用組成物に使用される抗生物質としては、テトラサイクリン、エリスロマイシン、およびクリンダマイシンが挙げられる。過酸化ベンゾイルは、局所用製剤として挙げられる別の一般的な非レチノイド活性剤であり、その強力な酸化特性を介してその抗菌作用を発揮し、皮膚剥離を促進する。ダプソンは、局所用製剤に使用される非レチノイドのもう１つの例であり、抗炎症、抗菌性、および免疫調節効果を有することが既知である化合物である。

座瘡は、いわゆる「座瘡状」または座瘡様皮膚発疹によって特徴付けられる一群の一般的皮膚疾病であり、プロピオニバクテリウムアクネス等の細菌によって汚染され、また炎症が特徴的であり得る。座瘡は、顔等の皮脂腺が最も活発である皮膚領域に発症しやすい。座瘡は、心的外傷と関連付けられ、また治療されないままであると、傷形成や変形につながることがある。

様々な座瘡疾病の分類および診断は複雑であり、また矛盾さえしている。この複雑性および予測不可能性を考慮して、投薬および他の療法は、特定の患者のための最も効果的な治療コースを決定するために、試行錯誤に基づいて進められることが多い。任意の特定の座瘡治療計画の結果は、患者によって、および特定の患者の治療を通じて大きく変動する。座瘡疾病の複雑性および可変性に加えて、治療効果は、治療計画に伴う患者コンプライアンスによって大きく影響される可能性がある。座瘡治療中の患者コンプライアンスは、局所投薬では一般に発赤、掻痒、および皮膚剥離を含む副作用によって影響を受けることがある。薬剤投与計画の複雑性はまた、特に２つ以上の異なる局所用薬剤が同時に処方される場合に、患者コンプライアンスに負の影響を及ぼす可能性がある。患者コンプライアンスに負の影響を及ぼす別の要因は、薬剤投与計画の費用であり、それは、複数の薬剤が処方される場合に極めて高くなる。いくつかの国では、座瘡は美容上の問題と見なされ、座瘡治療は保険制度によって補償されず、したがって患者の治療費用をさらに増加させる。座瘡の治療のための特定の組成物が入手可能である。入手可能な組成物の多くのうちには、抗座瘡活性を有することが既知である１つの活性剤が含まれる。複数の抗座瘡剤を有する組成物の安定性は、問題があることがある。また、これらの組成物は、製造が困難なことがある。

上に記載の問題は、座瘡の治療に限らず、病因が複雑または未知であり、分類または診断が困難であるが、それにも関わらず少なくともいくつかの場合には薬剤の局所塗布が有効であることが既知である疾病または疾病群を含むがそれらに限定されない、様々な他の皮膚疾病にも同様に当てはまる。かかる疾病または疾病群の例としては、乾癬、酒さ、および魚鱗癬が挙げられる。

したがって、局所塗布が潜在的に有効である、座瘡等の様々な皮膚疾病の治療に使用される、組成物および方法に対する継続的な必要が存在する。具体的には、レチノイドを含む局所用組成物および方法が必要とされ、それは例えば、皮膚疾病に罹患する特定の患者に使用されるときに、改善された有効性、低減された副作用、またはその双方を示すであろう。かかる改善されたレチノイドを含む局所用組成物およびそれらの使用方法はまた、座瘡に罹患する、または座瘡の疑いのある患者の治療を改善するために必要とされる。本明細書に提供される組成物および方法は、これらの必要および当該技術分野における他の必要に応える。

本明細書に記載の本発明の実施形態は、レチノイド（例えば、局所活性レチノイド）と局所活性非レチノイド剤とを含む局所用組成物、およびレチノイド（例えば、局所活性レチノイド）と局所活性非レチノイド剤とを患者の皮膚に塗布することを含む、皮膚疾病を治療するための方法を含む。

本明細書に提供される実施形態による組成物、製品、および方法に採用される局所活性非レチノイド剤は、局所的に塗布されるときに、少なくとも抗炎症特性または抗菌性特性を有する非レチノイド化合物である。本明細書に記載の組成物、製品、および方法の特定の実施形態は、炎症、座瘡、または座瘡状症状に関与する皮膚疾患または疾病の局所治療に有用である。したがって、本明細書に記載の局所用組成物および製品は、局所投与等に製剤化される。

本明細書に提供される組み合わせ局所用組成物の実施形態は、有効量の少なくとも１つの局所活性レチノイドと、有効量の少なくとも１つの局所活性非レチノイド剤とを含む。本発明のいくつかの実施形態による局所塗布用の組み合わせ製品は、局所活性レチノイドを有効量で含む組成物と、局所活性非レチノイド剤を有効量で含む組成物とを含む。

本明細書に記載の皮膚疾病の治療の方法のいくつかの実施形態は、組み合わせ組成物の患者の皮膚上への局所塗布、または組み合わせ製品の患者の皮膚上への塗布に関する。本明細書に記載の皮膚疾病の治療の方法のいくつかの他の実施形態は、レチノイドを含む第１の組成物の患者の皮膚上への局所塗布と、１つ以上の局所活性非レチノイド剤を含む第２の組成物の局所塗布とに関する。タザロテンは、本明細書に提供される組成物、製品、および方法に使用される局所活性レチノイドの例である。本発明の実施形態による方法、製品、および組成物に使用される局所活性非レチノイド剤の例としては、ダプソン、過酸化ベンゾイル、および例えば、クリンダマイシン等の局所活性抗生物質が挙げられる。

本明細書に記載の本発明の実施形態による組成物、製品、および方法は、とりわけ、レチノイドの局所塗布と、抗炎症剤、抗菌剤、または他の非レチノイド剤の局所塗布との双方が潜在的に有効である様々な皮膚疾病を治療するために有用である。本明細書に記載の本発明の特定の実施形態による組成物、製品、および方法は、患者における皮膚疾病の治療に使用されるときに、従来の組成物、製品、および方法と比較して、改善された有効性、低減された副作用、またはその双方を示す。本明細書に記載の組成物、製品、および方法は、座瘡を有する患者の治療計画に組み込まれるときに、従来の組成物、製品、および方法と比較して、予想外の利点を示す。本明細書に記載の本発明の実施形態による組成物、製品、および方法の予想外の利点としては、組成物、製品、および方法が座瘡の治療に使用されるときの、改善された有効性、より低い副作用、改善された患者コンプライアンス、およびより低い治療費用のうちの１つ以上を挙げることができる。本明細書に記載の組成物および製品の特定の実施形態はまた、従来の組成物および製品と比較した際に、予想外に改善された安定性、増加された製造、保管、および／または使用の容易性を示すことがある。

本発明の実施形態は、皮膚疾病の治療のための組成物および製品、ならびに皮膚疾病を治療する方法を含む。本明細書で使用するとき、用語「皮膚疾病」は、レチノイドの局所塗布が潜在的に有効である、皮膚へ影響を及ぼすヒトおよび動物の疾病、障害、または疾患を包括する。かかる皮膚疾病としては、皮膚炎症に関わる疾病、皮脂腺および毛包に関わる疾病、座瘡状症状によって特徴付けられる疾病、ならびに皮膚乾燥、皮膚肥厚、皮膚落屑、または皮膚のはがれに関わる疾病が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に記載の組成物、製品、および方法の実施形態によって包括される皮膚疾病としては、座瘡、酒さ、毛包炎、口周囲皮膚炎、光傷害、皮膚老化、乾癬、魚鱗癬（ｉｃｈｔｉｏｓｉｓ）、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の治療、褥瘡、毛孔性角化症（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ ｐｉｒａｌｉｓ）、手術痕および座瘡跡を含む瘢痕、脂腺嚢胞、炎症性皮膚病、炎症後色素沈着過度、湿疹、乾燥症、心因性掻痒症、扁平紅色苔癬、結節性痒疹、湿疹、および汗疹が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「座瘡」は、座瘡状または座瘡様症状に関する皮膚疾病を包括する。例えば、毛包性発疹、例えば、丘疹および膿疱に似た座瘡等の毛包性発疹によって特徴付けられる皮膚疾病は、座瘡として分類することができる。用語「座瘡」は、丘疹および膿疱によって特徴付けられる疾患および疾病に限定されず、様々な症状によって特徴付けられることができることを理解すべきである。座瘡を有する特定の患者は、寛解期にあることができ、または患者の座瘡は、継続的な治療によって制御することができ、したがって患者は、低減された症状または無症状を示すことができることも、同様に理解すべきである。それにも関わらず、座瘡の治療を継続することは、座瘡症状の再発の可能性を低減するために、かかる患者に推奨することができる。

座瘡または座瘡様疾病の症状としては、様々な皮膚病変の出現が挙げられるが、それらに限定されない。用語「病変」は概して、皮膚の感染または疾患区域を示すために使用される。病変は、感染した皮脂腺に関わることができる。いくつかの病変は、他のものより深刻である。皮膚病変の例は、面皰、斑、丘疹、膿疱、結節、および嚢胞である。用語「面皰（ｃｏｍｅｄｏ）（複数形「面皰（ｃｏｍｅｄｏｎｅｓ）」）は、汚れ、他の細胞、微細な毛髪、または細菌によって詰まった皮脂腺毛包を説明するために使用される。面皰は、いわゆる「ブラックヘッド」を含み、それはまた「開いた面皰」と称することができ、黒く見える点または表面を有する。面皰はまた、僅かに炎症を起こした、肌色の隆起、および「ホワイトヘッド」を含み、それは白く見える点または表面を有する。用語「斑」は概して、例えば赤い点等、変色を伴う平坦な皮膚の点または領域を指す。用語「膿疱」は概して、炎症を起こし膿が詰まった病変、または膿が詰まった皮膚の小さい炎症性隆起を指すために使用される。用語「丘疹」は概して、膿を含有しない皮膚の、小さく固体の、通常は炎症性の隆起を指すために使用される。用語「結節」は概して、丘疹に類似するが、白く、ドーム形状の皮膚の隆起を指すために使用される。口語的に、丘疹、膿疱、または結節は、「吹き出物」または「にきび」と称することができる。用語「嚢胞」は概して、白血球、死細胞、および細菌を含有する液体または半液体物質を含む異常な膜嚢を指す。嚢胞は、痛みを伴い、皮膚のより深い層へ延在する可能性がある。

皮膚科学、ならびに皮膚科学的および美容術的実践において、座瘡は、例えば、顕著に観察される症状の種類、疾病の重症度、または顕著な位置特定等の１つ以上の分類化の系統に従って、１つ以上の種類または分類に類別または分類することが可能である。サブタイプのうちの１つへの座瘡の分類は、類別される疾病の特徴が、特定の種類に関連付けられる症状に限定されることを意味しないことを理解すべきである。

面皰性座瘡は、ブラックヘッドおよびホワイトヘッド等の非炎症性病変の出現によって特徴付けられる。局在性嚢胞性座瘡は、顔、胸、および背中の少数の嚢胞の出現によって特徴付けられる。広範性嚢胞性座瘡は、顔、胸、および背中の広い面積への嚢胞の出現によって特徴付けられる。結節性座瘡は、結節の出現によって特徴付けられる。結節嚢胞性座瘡は、結節および嚢胞の出現によって特徴付けられる。尋常性座瘡は、複数の種類の病変の出現によって特徴付けられる座瘡の一般的な形態であり、それらは一緒にまたは別々に出現することがある。個々の座瘡病変は通常、２週間未満しか継続しないが、より深い丘疹および結節は、数ヶ月残ることもある。尋常性座瘡は、一般的に青年期の若者に影響を及ぼすが、成人においても出現、存続、またはより重症化することもある。尋常性座瘡は、顔、胸、背中、および時としてより広範囲にさえ発症することがある。

重症度に応じて、座瘡は、軽度、中程度、または重度であり得る。軽度の座瘡は概して、ブラックヘッドまたはホワイトヘッドを伴う外観によって特徴付けられるが、また丘疹および膿疱も含むことができる。中程度の座瘡は概して、より痛みを伴う、根深い炎症性病変の出現によって特徴付けられ、瘢痕をもたらす可能性がある。重度の座瘡は、痛みを伴い瘢痕を生成する可能性のある嚢胞および結節を含む、根深い炎症性病変の出現によって特徴付けられる。集簇性座瘡は、膿瘍および潜伏する洞管を伴って皮膚下で伝染する、より重度の炎症性嚢胞によって特徴付けられる座瘡の分類である。

座瘡様症状を示し、また本発明の実施形態のいくつかの範囲に含まれることを意図されるいくつかの他の皮膚疾病は、下記に論じられる。顔面膿皮症は、電撃性酒さ（ｒｏｓａｃｅａ ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）としても既知であり、女性に見られ、また顔に局在化する炎症性嚢胞および結節の突然の出現によって特徴付けられる疾病である。酒さは、座瘡酒さと称されることもあり、皮膚と眼との双方に影響を及ぼす可能性があり、赤み、隆起、にきび、および進行した段階では、鼻の皮膚の厚化によって特徴付けられる疾病である。いくつかの分類システムでは、酒さおよび座瘡は、別々の疾病であると見なされる。酒さは、通常顔に発症するが、首および胸上部も含まれることもある。軽度の眼（眼球）関与は、酒さを有する患者の５０％超に発症する。口周囲皮膚炎は、ごく小さい丘疹、膿疱、赤い隆起、および強い痒みを伴うはがれの出現によって特徴付けられる。それは通常、口の周りおよび顎に局在化し、または瞼および額に及んで広がる。グラム陰性毛包炎は、膿疱および嚢胞の出現によって特徴付けられる細菌性感染であり、尋常性座瘡の長期の抗生物質治療の結果として生じる合併症として発症する可能性がある。

皮膚疾病に言及して本明細書で使用するとき、用語「治療」または「治療する」は概して、「皮膚疾病に正の効果を有する」ことを意味し、また皮膚疾病の少なくとも１つの症状の緩和、皮膚疾病の重症度の低減、または皮膚疾病の進行の遅延、予防、または阻止を包括する。治療は、疾病が完治されることを意味する必要はない。皮膚疾病の治療に有用な組成物もしくは製品、または皮膚疾病を治療する方法は、皮膚疾病の重症度を低減させる、それらに関連付けられる症状の重症度を低減させる、患者の人生の質の改善を提供する、または皮膚疾病の症状の開始を遅延、予防、もしくは阻止するだけでよい。

本明細書で使用する時、局所用組成物製品または組成物もしくは製品の使用方法に言及して使用される、用語「塗布」「塗布する」、および「塗布すること」は、医学的または美容術的実践において組成物または製品を患者の皮膚表面に送達する、局所用組成物または製品の患者の皮膚上への投与の任意の手段を指す。好適なデバイスを用いて、または用いずに、局所用組成物を患者の皮膚に塗抹する、擦り込む、塗り広げる、スプレー噴霧することは、本明細書で使用するとき、全て用語「塗布」の範囲内に含まれる。組成物または製品の投与または塗布に言及する用語「局所」または「局所的に」は、皮膚上（ｅｐｉｃｕａｔｅｎｏｕｓ）塗布投与もしくは塗布、または皮膚上への投与を指す。本明細書で使用するとき、用語「局所活性剤」は、局所的に投与されるときに、皮膚疾病の治療に有効な化合物を指す。局所活性剤は、局所的に投与されるときに、局在的もしくは全身的な効果、またはその双方を有することができることを理解すべきである。用語「局所」は、組成物または製品に言及して使用されるとき、局所塗布用に製剤化される組成物または製品を指す。本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、局所塗布の領域における検出可能な局在的改善から症状の実質的軽減までの範囲の効果を含む、皮膚疾病を治療するのに有効な活性剤の量を指す。局所活性剤の有効量は、治療される特定の疾病または疾病類、疾病の重症度、治療期間、使用される組成物の特定の組成、および他の要因に伴い変動するであろう。

本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、局所投与に好適であるように製剤化され、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、乳液、ペースト、バルム、スプレー、懸濁液、軟膏フィルム、および顔用／皮膚剥離剤を含むがそれらに限定されない。本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、１つ以上の活性剤と、少なくとも１つ以上の許容される賦形剤または担体とを含む。賦形剤もしくは担体と称される局所用組成物もしくは製品の、または活性剤中のいずれの構成要素も、そうは言うものの、局所用組成物の副作用の低減の有効性を改善することができ、また例えば、保湿効果等、患者の皮膚へ独立した正の効果を有することもできることを理解すべきである。

本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、例えば、水中油または油中水システム等の乳液として製剤化することができる。したがって、局所用組成物および製品は、乳化剤を含んでもよい。乳化剤の非限定的例としては、グリコールエステル、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸エステル、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、ソルビタン無水物のエステル、カルボン酸コポリマー、ブドウ糖のエステルおよびエーテル、エトキシル化エーテル、エトキシル化アルコール、リン酸アルキル、ポリオキシエチレン脂肪エーテルホスフェート、脂肪酸アミド、乳酸アシル、石鹸、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物が挙げられる。本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、油と水との半固体乳液であることができるクリームとして、ならびに水またはアルコールベース中、および水ベース乳液中の粉末材料の懸濁液を含む、ローションとして、製剤化することができる。また、本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、油性であり、また存在する場合は少量の水を含有する、軟膏として製剤化することもできる。

本発明の実施形態による局所用組成物および製品は、ゲル化剤、増粘剤、またはその双方を含有することができる。好適なゲル化剤としては、例えば、中性、アニオン性、およびカチオン性ポリマー、ならびにそれらの混合物等の水性増粘剤が挙げられる。組成物例に有用な可能性がある代表的なポリマーとしては、例えば、カルボキシポリメチレン等のカルボキシビニルポリマー、およびカルボマーが挙げられる。本明細書において有用である好適な増粘剤の他の非限定的例としては、セルロースポリマー、例えば、アラビアガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、セルロースガム、菌核粒子ガム、カラギナンガム、カラヤガム、セルロースガム、ロジン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチホスフェート、ジスターチホスフェート、ジスターチジメチレン尿素、アルミニウムスターチオクテニルスクシネート、マルトデキストリン、デキストラン、ポリ（アクリルアミド）、ＰＥＧ−１５０ジステアリン、ＰＥＧ−１５０／デシルアルコール／ＳＭＤＩコポリマー、ＰＥＧ−１５０／ステアリルアルコール／ＳＭＤＩコポリマー、ＰＥＧ−１８０／ラウレス−５０／ＴＭＭＧコポリマー、ポリエーテル１、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ベヘネス−２５メタクリレートコポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、アクリレート／ステアレス−２０コポリマー、アクリレート／ＶＡクロスポリマー、アクリル酸／アクリロナイトロジェンコポリマー、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス−２５メタクリレートコポリマー、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマー、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（および）アクリル酸ナトリウムコポリマー、ＰＶＭ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート、ジメチコン、シリカジメチルシリレート、ジメチルアクリルアミド／アクリル酸／ポリスチレンエチルメタクレラートコポリマー、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

任意の他の非毒性、不活性、および有効な担体または賦形剤が、本発明の実施形態による局所用組成物および製品を製剤化するために使用されてもよい。かかる有用な薬学的に許容される賦形剤、担体、および希釈剤の例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、ＤＭＳＯ、カルボマー、ポリアクリルポリマー、グリセリン、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アルキルパラベン、精製水、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の実施形態による局所用組成物および製品中に所望により含まれてもよい他の成分としては、例えば、プロピレングリコール等の湿潤剤、例えば、アルコール等の溶媒、例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛、および炭酸カルシウム等の太陽光フィルタ、ならびにメチルパラベンおよびプロピルパラベン等の抗微生物性防腐剤が挙げられる。有機または無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム等が同様に含まれてもよく、それは初期の構成要素および最終製品のｐＨを調節するために使用される。概して、局所用組成物として皮膚科学および美容術の分野において一般に既知である皮膚科学的に許容される賦形剤、ならびに任意の非毒性、不活性で有効な局所担体は、本発明の実施形態による組成物および製品において有用であると企図される。

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、活性化合物（単数または複数）と同一の薬理学的活性を有し、また生物学的にもないしは他の方法でも有害でない活性化合物（単数または複数）の塩を指す。塩は、例えば、有機酸または無機酸を用いて形成することができる。好適な酸の非限定的例としては、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重亜硫酸（ｂｉｓｕｌｆｉｃ ａｃｉｄ）、ホウ酸、酪酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈｙｌａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフチル酸（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｃ）、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、天然および合成由来アミノ酸が挙げられる。塩基塩の非限定的例としては、アンモニウム塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基に伴う塩、メチル−Ｄ−グルカミン、ならびに例えばアルギニン、リジン等のアミノ酸に伴う塩等が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の低級ハロゲン化アルキル、例えば、ジメチルジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩等の硫酸ジアルキル、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物等の喘息ハロゲン化物（ａｓｔｈｍａ ｈａｌｉｄｅｓ）、ならびにその他のもの等の薬剤を用いて、四級化することができる。

本発明のいくつかの実施形態による組成物は、局所活性レチノイドと局所活性非レチノイド剤とを含む局所用組み合わせ組成物である。より具体的には、本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物は、有効量の少なくとも１つの局所活性レチノイドと有効量の少なくとも１つの局所活性非レチノイド剤とを含む、局所塗布用に製剤化される医薬組成物である。

本発明のいくつかの実施形態による製品は、局所活性レチノイドを含む第１の組成物と第２の組成物局所活性非レチノイド剤とを含む、局所用組み合わせ製品である。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、局所活性レチノイドを有効量で含む。いくつかの実施形態は、第２の組成物を有効量で含むことができる。組み合わせ製品のいくつかの他の実施形態では、局所活性レチノイドは、製品中に有効量で見出されるが、第１の組成物中には有効量で見出されなくてもよい。第１の組成物は、有効量より少ないまたは多い量の局所活性レチノイドを含むことができる。同様に、局所活性非レチノイド剤が、製品中に有効量で見出されてもよいが、第２の組成物中には有効量で見出されなくてもよい、製品の実施形態が想定される。第１の組成物は、有効量より少ないまたは多い量の局所活性非レチノイド剤を含むことができる。

いくつかの実施形態では、局所用組み合わせ製品中へ含まれる第１の組成物と第２の組成物との双方が、局所用組成物、または局所塗布用に製剤化される組成物である。いくつかの他の実施形態では、しかしながら、第１の組成物、第２の組成物、またはその双方は、局所塗布用に製剤化されなくてもよいが、局所用組み合わせ製品は、第１の組成物、第２の組成物、またはその双方に伴う１つ以上の操作の後、局所塗布に好適である。例えば、組み合わせ製品の実施形態は、第１の局所用組成物と第２の組成物とを含んでもよく、第２の組成物は、局所塗布用に製剤化されない。第２の組成物はしかしながら、局所用製品の塗布前に、例えば、混合することによって、第１の組成物中へと組み込まれてもよい。組み合わせ製品の別の代表的な実施形態では、第１の組成物および第２の組成物製剤は、別々に、しかし処方されるときに２つの組成物が同時に放出され、したがって組み合わせ製品の単純で便利な塗布手段を提供するように、単一の外装容器下で、パッケージ化されてもよい。組み合わせ製品の別の代表的な実施形態では、組み合わせ製品は、局所塗布用に製剤化されていない第１の組成物と、局所塗布用に製剤化されていない第２の組成物と、局所塗布用に製剤化された製品基剤とを含む。第１の組成物および第２の組成物は、投与前に製品基剤中に組み込まれる。

本発明のいくつかの実施形態による局所用組み合わせ製品は、第１の組成物、第１の組成物、またはその双方のパッケージ化、保管、または塗布に好適な少なくとも１つのデバイスまたは装置を含むことができる。かかるデバイスまたは装置の１つの例は、第１の組成物が第１のチャンバ内にパッケージ化され、また第２の組成物が第２のチャンバ内にパッケージ化される、例えば、デュアルチャンバペンまたはチューブ等のデュアルチャンバデバイスである。２つの組成物は、デュアルチャンバデバイスが操作されて、第１の組成物と第１の組成物とをデバイスのそれぞれのチャンバから外へ押し出すときに、患者の皮膚に実質的に同時に塗布される。かかるデバイスまたは装置の別の例は、第１の組成物が第１のチャンバ内にパッケージ化され、また第２の組成物が第２のチャンバ内にパッケージ化される、例えば、トリプルチャンバペンまたはチューブ等のトリプルチャンバデバイスである。２つの組成物は、トリプルチャンバデバイスが操作されて、第１の組成物と第１の組成物とをデバイスの第１のチャンバおよび第２のチャンバから第３のチャンバ内へと押し出すときに、患者の皮膚への塗布前に、第３のチャンバ内で混合される。組み合わせ製品のいくつかの実施形態では、デバイスまたは装置の組み込みは、第１の組成物および第２の組成物の分離した製剤化および保管を可能にし、したがってそれらの安定性を改善する。組み合わせ製品へのデバイスまたは装置の組み込みはまた、製品の保管および使用を単純化することができ、したがってその費用を下げ、患者コンプライアンスを改善する。

レチノイドは、ビタミンＡに化学的に関係する化学化合物である。本発明の実施形態による非レチノイド剤は、ビタミンＡに化学的に関係しない化学化合物である。本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物中に含まれる局所活性非レチノイド剤は、局所的に塗布されるときに、非炎症性もしくは抗菌性特性またはその双方を有し、また本文書において他の場所で論じられる皮膚疾病の治療に有用な他の特性を有してもよいことを、理解すべきである。同様に、局所活性レチノイドまたは局所活性非レチノイド剤は、様々な機構によって皮膚疾病上にその作用を発揮することが可能であり、本明細書に記載の方法、組成物、および製品の実施形態は、レチノイドまたは非レチノイド剤の作用の任意の特定の機構に限定または制限されないことも理解すべきである。

タザロテンは、本発明の実施形態による組成物、製品、および方法に使用される局所活性レチノイドの例である。本発明の実施形態による組成物、製品、および方法に好適な非レチノイド局所活性剤の例は、ダプソン、過酸化ベンゾイル、および例えば、クリンダマイシン等の局所活性抗生物質である。レチノイドまたは非レチノイド剤の局所活性誘導体の薬学的に許容される塩もまた、本発明の実施形態による局所用組み合わせ組成物に含まれることができることも理解すべきである。

タザロテンは、エチル６−［２−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボキシレートの系統名を有する局所活性レチノイドであり、局所用クリームまたはゲルとして典型的に古く製剤化されるものである。本発明のいくつかの実施形態による組成物および製品は、タザロテンを有効量で、例えば、０．０５重量／重量％〜０．３重量／重量％の濃度で含む。具体的には、０．０５重量／重量％、０．０８重量／重量％、０．１０重量／重量％、０．１３重量／重量％、０．１５重量／重量％、０．１８重量／重量％、０．２０重量／重量％、０．２３重量／重量％、０．２５重量／重量％、０．２８重量／重量％、および０．３０重量／重量％のタザロテン濃度が、本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物および局所用製品に採用される。

ダプソンは、４−［（４−アミノベンゼン）スルホニル］アニリンの系統名を有するジアミノ−ジフェニルスルホンであり、市販品Ａｃｚｏｎｅ（登録商標）として市販されており、また局所活性非レチノイド剤である。ダプソンの作用の機構は完全には理解されていないが、生化学的および分子レベルでは、ダプソンは抗炎症活性を示す。ダプソンは、好中球走化性を阻害し、また酸素遊離基の発生を低減することによって、好中球動因およびそれらの毒性産生物の局所的産生を抑制することが既知である。また、リソソーム酵素の放出を阻害すること、およびプロスタグランジンおよびロイコトリエンの放出および炎症効果を低減することも既知である。これらの効果は、炎症性座瘡病変の低減をもたらす。その抗炎症活性に加えて、ダプソンはまた、抗菌性特性を有し、アクネ菌に対して有効である。本発明のいくつかの実施形態による組成物および製品は、ダプソンを、有効量で、例えば、０．５重量／重量％〜１０重量／重量％の濃度で含む。具体的には、０．５０重量／重量％、１．００重量／重量％、１．５０重量／重量％、２．００重量／重量％、２．５０重量／重量％、３．００重量／重量％、３．５０重量／重量％、４．００重量／重量％、４．５０重量／重量％、５．００重量／重量％、５．５０重量／重量％、６．００重量／重量％、６．５０重量／重量％、７．０重量／重量％、７．５０重量／重量％、８．００重量／重量％、８．５０重量／重量％、８．７５重量／重量％、９．００重量／重量％、９．２５重量／重量％、９．５０重量／重量％、９．７５重量／重量％、１０．００重量／重量％、１０．５０重量／重量％、１０．７５重量／重量％、１１．００重量／重量％、１１．５０重量／重量％、１１．７５重量／重量％、１２．００重量／重量％、１２．５０重量／重量％、１２．７５重量／重量％、１３．００重量／重量％、１３．５０重量／重量％、１３．７５重量／重量％、１４．００重量／重量％、１４．５０重量／重量％、１４．７５重量／重量％、および１５．００重量／重量％のダプソン濃度が、本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物および局所用製品に採用される。

過酸化ベンゾイル、または過酸化ジベンゾイルは、非レチノイド局所活性剤であり、過酸化物結合によって架橋される２つのベンゾイル基からなる。有効量で局所的に塗布されるとき、過酸化ベンゾイルは、剥離剤として働き、皮膚の代謝回転を増加させ、毛穴を洗浄し、したがって細菌数を低減する。それはまた、抗微生物剤として直接作用することも既知である。本発明のいくつかの実施形態による組成物および製品は、過酸化ベンゾイルを有効量で、例えば、０．５重量／重量％〜１０重量／重量％の濃度で含む。具体的には、０．５０重量／重量％、１．００重量／重量％、１．５０重量／重量％、２．００重量／重量％、２．５０重量／重量％、３．００重量／重量％、３．５０重量／重量％、４．００重量／重量％、４．５０重量／重量％、５．００重量／重量％、５．５０重量／重量％、６．００重量／重量％、６．５０重量／重量％、７．０重量／重量％、７．５０重量／重量％、８．００重量／重量％、８．５０重量／重量％、８．７５重量／重量％、９．００重量／重量％、９．２５重量／重量％、９．５０重量／重量％、９．７５重量／重量％、１０．００重量／重量％の過酸化ベンゾイル濃度が、本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物および局所用製品に採用される。

クリンダマイシンは、メチル７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−｛［（４Ｒ）−１−メチル−４−プロピル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドの系統名を有するリンコサミド抗生物質である。それは通常、嫌気性細菌による感染を治療するために使用され、また座瘡の治療に一般的に使用される局所活性剤である。本発明のいくつかの実施形態による組成物および製品は、クリンダマイシンを有効量で、例えば、０．５重量／重量％〜２重量／重量％の濃度で含む。具体的には、０．５０重量／重量％、０．７５重量／重量％、１．００重量／重量％、１．２５重量／重量％、１．５０重量／重量％、１．７５重量／重量％、２．００重量／重量％、２．２５重量／重量％、２．５０重量／重量％、２．７５重量／重量％、および３．００重量／重量％のクリンダマイシン濃度が、本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物および局所用製品に採用される。

表１は、本明細書に提供される方法、製品、および組成物において有用なタザロテンおよびダプソンの有効量の組み合わせの様々な例を示す。具体的には、表１は、「タザロテン」とラベル付けされた第１の列に示される通りのタザロテンと、「ダプソン」とラベル付けされた第１の行に示される通りのダプソンとの濃度の２５３個の異なる組み合わせを提供する。表１に記載され、また１〜２５３まで番号付けされた組み合わせのそれぞれに関するタザロテンとダプソンとの特定の濃度が、それぞれ、第１の列および第１の行のセル中に示され、それらは番号付けられたセルに対応する。有効量のタザロテンおよびダプソンを含む局所用組み合わせ組成物および製品が、提供される。有効量のタザロテンおよびダプソンを使用する、皮膚疾病を治療する方法が、提供される。本明細書に提供される組成物、製品、および方法のうちのいくつかは、従来の局所用組成物、製品、および皮膚疾病の治療方法との比較において、予想外に有利な特性を有する。

表２は、本明細書に提供される組成物、製品、および方法において有用な、「過酸化ベンゾイル」とラベル付けされた第１の行に示される通りの過酸化ベンゾイルと、「クリンダマイシン」とラベル付けされた第１の列に示される通りのクリンダマイシンとの有効量の組み合わせの例を示す。表２に記載され、また１００１〜１２８７までの番号によってラベル付けされた組み合わせのそれぞれに関するクリンダマイシンと過酸化ベンゾイルとの特定の濃度が、それぞれの番号付けされたセルに対して第１の列および第１の行の対応するセル中にそれぞれ示される。０．０５重量／重量％、０．０８重量／重量％、０．１０重量／重量％、０．１３重量／重量％、０．１５重量／重量％、０．１８重量／重量％、０．２０重量／重量％、０．２３重量／重量％、０．２５重量／重量％、０．２８重量／重量％および０．３０重量／重量％の濃度のそれぞれにてタザロテンを含み、また表２に示される組み合わせ１００１〜１２８７に記載される濃度でクリンダマイシン、過酸化ベンゾイル、またはその双方をさらに含む組成物および製品が、本明細書に提供される。したがって、タザロテン、クリンダマイシン、および過酸化ベンゾイルの３１５７個の個別の組み合わせ製品が、本明細書に具体的に開示され、また本明細書に提供される組成物、製品、および方法において有用である。

表１に示される通りの有効量のタザロテンおよびダプソンと、表２に示される濃度における過酸化ベンゾイルおよびクリンダマイシンの一方または双方と、０．０５重量／重量％、０．０８重量／重量％、０．１０重量／重量％、０．１３重量／重量％、０．１５重量／重量％、０．１８重量／重量％、０．２０重量／重量％、０．２３重量／重量％、０．２５重量／重量％、０．２８重量／重量％、および０．３０重量／重量％の濃度のそれぞれにおけるタザロテンを伴う表２に示される組み合わせ１００１〜１２８７とを含む組成物および製品が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物および製品は、従来の局所用組成物および製品との比較において、予想外に有利な特性を有する。

座瘡を治療する方法を含む、皮膚疾病を治療する方法が提供される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される局所用組み合わせ組成物を、例えば、座瘡等の皮膚疾病を有する患者の皮膚に塗布することを含む。本明細書に提供される方法の他の実施形態は、本明細書に記載される局所用組み合わせ製品を、例えば、座瘡等の皮膚疾病を有する患者の皮膚に塗布することを含む。本明細書に提供される方法のいくつかの他の実施形態は、タザロテンと、ダプソン、過酸化ベンゾイル、およびクリンダマイシンのうちの少なくとも１つを含む１つ以上またはそれ以上の組成物とを、特定の期間内で、皮膚疾病を有する患者の皮膚に塗布することを含む。皮膚疾病を治療する方法の１つの実施形態は、皮膚疾病を有する患者の皮膚に、０．０５重量／重量％、０．０８重量／重量％、０．１０重量／重量％、０．１３重量／重量％、０．１５重量／重量％、０．１８重量／重量％、０．２０重量／重量％、０．２３重量／重量％、０．２５重量／重量％、０．２８重量／重量％、および０．３０重量／重量％の濃度のそれぞれにおいてタザロテンを含む組成物を塗布することと、皮膚疾病を有する患者の皮膚に、表２に示される濃度１００１〜１２８７において、クリンダマイシン、過酸化ベンゾイル、またはその双方を含む組成物を塗布することと、を含む。患者の皮膚に、表１に示される通りの有効量のタザロテンおよびダプソンを含む組成物を塗布することと、患者の皮膚に、表２に示される濃度において過酸化ベンゾイルおよびクリンダマイシンのうちの一方または双方を含む組成物を塗布することと、を含む、皮膚疾病を治療する方法も提供される。

本明細書に記載の本発明の実施形態による組成物、製品、および方法の予想外の利点は、改善された有効性、低下された副作用、改善された患者コンプライアンス、および低下された治療費用のうちの１つ以上を含んでもよい。本発明の実施形態のいくつかによる組成物、製品、および方法の消費されていない利点は、レチノイドと、本発明の実施形態による組成物、製品、および方法に使用される１つ以上の非レチノイド剤との間の相乗作用である。例えば、本発明のいくつかの実施形態による組成物、製品、および方法が、座瘡を有する患者の治療に使用されるとき、治療結果は、レチノイド剤のみまたは非レチノイド剤のみを使用する組成物、製品、または方法に関して別々に観察される治療結果に基づいて予想されるより高い。本明細書に記載の局所用組成物および製品の特定の実施形態はまた、従来の組成物および製品と比較して、改善された安定性、低下された費用を示し、また製造、保管、および使用がより容易である。また、従来の組成物、製品、および方法の使用と比較して、改善された患者コンプライアンスおよび／または改善された治療結果が、本明細書に記載される局所用組成物、製品、および方法のいくつかの実施形態が、例えば、座瘡等の皮膚疾病の治療のために使用されるときに、観察される可能性がある。いくつかの例では、組成物、製品、および方法に関して観察される任意のまたは全ての改善は、従来の組成物、製品、および方法に関して入手可能な科学的または臨床的データ等の情報を基準にして、予想外である。

本発明の実施形態は、以下の実施例によってさらに例証され、それはいかなるようにも本発明の範囲に制限を与えるものとして解釈されない。一方、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者にとって本明細書に提供される記載の読後に示唆される、他の様々な実施形態、修正、および等価物に妥協がなされてもよいことを、明確に理解するべきである。

〔実施例１〕
本明細書に記載の局所用組み合わせ組成物を、従来のプロセスに従って調製し、臨床研究にて試験する。臨床研究は、座瘡を有する患者の治療群と対照群とを形成することによって実施する。治療群は、タザロテンと１つ以上の非レチノイド局所活性成分とを含む、試験される局所用組み合わせ組成物の塗布を受ける。塗布は、一日に一度または二度、実施することができる。対照群は、局所用組み合わせ組成物と同一の賦形剤および同一の濃度のタザロテンを含むが、非レチノイド局所活性成分を含まない対照組成物の、治療群と同一の頻度での塗布を受ける。患者の炎症性および非炎症性座瘡病変数を、治療開始前にベースラインで記録し、次に研究を通して選択した間隔にて記録する。総非炎症性病変または炎症性病変数における低減は、製剤の有効性の判定を提供する。製品の有効性を評価するため、確立されたＧｌｏｂａｌ Ａｃｎｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ（ＧＡＡＳ）を使用する。製品の認容性も同様に、治療の結果としての皮膚乾燥、かぶれ、敏感さ、および赤みの評価によって決定する。

〔実施例２〕
２つの別々の１２週臨床研究が、タザロテン単独療法と比較して、クリンダマイシン／過酸化ベンゾイルかダプソンかのいずれかと、タザロテンとの組み合わせを評定した。１重量／重量％のクリンダマイシンおよび５重量／重量％の過酸化ベンゾイルを含有するゲルを、０．１重量／重量％のタザロテンを含有するクリーム（「タザロテンクリーム」）と組み合わせて用いて治療された患者（ｎ＝６０）は、第１２週で、面皰性病変数において、タザロテンクリームのみを用いて治療された患者（ｎ＝６１）によって達成された４８％の低減と比較して、６８％の統計的に有意な低減を達成した（Ｐ＝０．０１２４）。５重量／重量％でダプソンを含有するゲルをタザロテンクリームと組み合わせて用いて治療された患者は、第１２週で、面皰性病変数において、タザロテン単独療法患者（ｎ＝８５）に関して観察された４７％の低減と比較して、６０％の低減を達成した（Ｐ＝０．００９７）。局所用タザロテンの、局所用抗炎症剤との組み合わせ、または固定用量組み合わせ過酸化ベンゾイル／クリンダマイシン製品との組み合わせは、面皰性座瘡を有する患者に予想外に高い有効性を示した。

Claims (29)

1. 座瘡の治療のための局所用医薬組成物であって、タザロテンと抗炎症剤または抗菌剤のうちの１つ以上とを含む、前記局所用医薬組成物。
2. タザロテンは、１０重量／重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
3. タザロテンは、約０．１重量／重量％の量で存在する、請求項２に記載の局所用医薬組成物。
4. 前記抗炎症剤または抗菌剤は、抗座瘡剤である、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
5. 前記抗炎症剤または抗菌剤は、クリンダマイシンまたはダプソンである、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
6. ダプソンを１５重量／重量％以下の量で含む、請求項５に記載の局所用医薬組成物。
7. ダプソンを５重量／重量％以下の量で含む、請求項６に記載の局所用医薬組成物。
8. 過酸化ベンゾイルを１０重量／重量％以下の量で更に含む、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
9. 前記過酸化ベンゾイルは、２．５重量／重量％以下の量で存在する、請求項８に記載の局所用医薬組成物。
10. 座瘡の治療のための組み合わせ製品であって、タザロテンを含む第１の局所用組成物と、抗炎症剤または抗菌剤を含む第２の局所用組成物とを含む、前記組み合わせ製品。
11. タザロテンは、１０重量／重量％以下の量で前記第１の局所用組成物中に存在する、請求項１０に記載の組み合わせ製品。
12. タザロテンは、約０．１重量／重量％の量で前記第１の局所用組成物中に存在する、請求項１１に記載の組み合わせ製品。
13. 前記第２の局所用組成物の前記抗炎症剤または抗菌剤は、抗座瘡剤である、請求項１０に記載の組み合わせ製品。
14. 前記第２の局所用組成物の前記抗炎症剤または抗菌剤は、クリンダマイシンまたはダプソンである、請求項１３に記載の組み合わせ製品。
15. ダプソンは、１５重量／重量％以下の量で前記第２の局所用組成物中に存在する、請求項１４に記載の組み合わせ製品。
16. 前記ダプソンは、５重量／重量％以下の量で前記第２の局所用組成物中に存在する、請求項１５に記載の組み合わせ製品。
17. 前記抗炎症剤または抗菌剤は、過酸化ベンゾイルであり、１０重量／重量％以下の量で前記第２の局所用組成物中に存在する、請求項１３に記載の組み合わせ製品。
18. 前記過酸化ベンゾイルは、２．５重量／重量％以下の量で前記第２の組成物中に存在する、請求項１７に記載の組み合わせ製品。
19. 座瘡の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記患者に、タザロテンと抗炎症剤または抗菌剤とを含む局所用医薬組成物を投与することを含み、前記タザロテン、前記抗炎症剤、および前記抗菌剤は、前記患者における座瘡を治療するのに有効な組み合わされた量で存在する、前記方法。
20. タザロテンは、１０重量／重量％以下の量で存在する、請求項１９に記載の方法。
21. タザロテンは、約０．１重量／重量％の量で存在する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記抗炎症剤または抗菌剤は、抗座瘡剤である、請求項１９に記載の方法。
23. 前記抗炎症剤または抗菌剤は、クリンダマイシンまたはダプソンである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ダプソンは、１５重量／重量％以下の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
25. ダプソンは、５重量／重量％以下の量で存在する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記抗菌剤は、過酸化ベンゾイルであり、１０重量／重量％以下の量で存在する、請求項１９に記載の方法。
27. 前記過酸化ベンゾイルは、２．５重量／重量％以下の量で存在する、請求項１９に記載の方法。
28. 前記座瘡は、尋常性座瘡である、請求項１９に記載の方法。
29. 前記座瘡は、面皰性座瘡である、請求項１９に記載の方法。