CN103717198A - 类维生素a局部组合物及用于治疗皮肤病状的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种局部药物组合物,其包含他扎罗汀和一种或多种抗炎或抗菌剂。还提供了一种用于使用以上局部药物组合物治疗皮肤病状如痤疮的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月30日提交的美国临时申请号61/503,210的权益,所述临时申请的整个公开内容以此特别引用的方式并入本文。
背景
类维生素A是关于维生素A的生物活性的化学化合物。除了其它领域外,类维生素A用于皮肤病学和美容学的领域中。当局部涂敷时,已知各种非类维生素A化合物发挥抗炎作用、抗微生物作用以及其它作用,如免疫调节和增加皮肤脱皮的能力。此类非类维生素A活性剂包括抗生素和其它抗菌化合物、类固醇、非类固醇抗炎药物(NSAID)以及常规不被归类于类固醇或NSAID的其它抗炎剂。用于局部组合物中的抗生素包括四环素、红霉素以及克林霉素(clindamycin)。经由其潜在的氧化性质发挥其抗菌作用并且刺激皮肤脱皮的过氧化苯甲酰是被包括在局部制剂中的另一种常见非类维生素A活性剂。氨苯砜(已知具有抗炎、抗菌以及免疫调节作用的化合物)是用于局部制剂中的非类维生素A活性剂的另一个实例。
痤疮是特征在于所谓的“痤疮形式”或痤疮样的皮疹的一组常见皮肤病状,所述痤疮可以被细菌污染,如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes),并且还可以特征为炎症。痤疮倾向于发生在皮脂腺(sebaceous gland)最活跃的皮肤区域,如面部。痤疮与心理创伤相关,并且如果不经治疗,会导致疤痕形成和毁容。
各种痤疮病状的分类和诊断可以是复杂的并且甚至矛盾的。考虑到此复杂性和不可预测性,经常在试错法基础上开发药物和其它疗法,以便确定用于具体患者的治疗的最有效进程。任何具体的痤疮治疗方案的结果在患者与患者之间以及贯穿具体患者的治疗中极大地不同。除了痤疮病状的复杂性和可变性之外,治疗功效可以被患者对治疗方案的依从性极大地影响。痤疮治疗期间的患者依从性可以被副作用影响,针对局部药物所述副作用常见包括发红、发痒以及皮肤脱皮。药物方案的复杂性也可以负面影响患者依从性,特别是同时规定两种或更多种不同的局部药物时。负面影响患者依从性的另一个因素是药物方案的成本,当规定了多种药物时,所述成本相当高。在一些国家,痤疮被认为是美容问题,并且痤疮治疗不被保险计划所涵盖,从而进一步增加了患者的治疗成本。用于治疗痤疮的某些组合物是可获得的。许多可获得的组合物包括一种已知具有抗痤疮活性的活性剂。具有多种抗痤疮剂的组合物的稳定性可能是有问题的。同样,这些组合物可能难以制造。
以上所述的问题不局限于治疗或痤疮,而也适用于各种其它皮肤病状,包括但不限于具有复杂或未知的病因的病状或病状的类别,并且所述病状或病状的类别难以分类或诊断,其中虽然至少在一些情况下已知局部涂敷药剂是有效的。此类病状或病状的类别的实例包括牛皮癣、红斑痤疮以及鱼鳞癣。
因此,存在对用于治疗各种皮肤病状(如痤疮)中的组合物和方法的持续需要,其中局部涂敷是潜在有效的。具体地说,需要包含类维生素A的局部组合物和方法,当用于具有皮肤病状的具体患者中时,所述局部组合物和方法将例如展现出改进的有效性、减少的副作用或两者。还需要包含类维生素A的此类改进的局部组合物及其使用方法来改进具有痤疮或疑似痤疮的患者的治疗。本文提供的组合物和方法解决了本领域中的这些和其它需要。
概述
本文描述的发明的实施方案包括局部组合物和用于治疗皮肤病状的方法,所述局部组合物包括类维生素A(例如局部活性类维生素A)和局部活性非类维生素A剂,所述方法包括将类维生素A(例如局部活性类维生素A)和局部活性非类维生素A剂涂敷至患者的皮肤。
在根据本文所提供的实施方案的组合物、产品以及方法中采用的局部活性非类维生素A剂是当局部涂敷时具有至少抗炎性质或抗菌性质的非类维生素A化合物。本文描述的组合物、产品以及方法的某些实施方案对局部治疗涉及炎症、痤疮或痤疮形式的症状的皮肤疾病或病状有用。因此,本文描述的局部组合物和产品被配制用于局部施用。
本文提供的组合局部组合物的实施方案包括有效量的至少一种局部活性类维生素A和有效量的至少一种局部活性非类维生素A剂。用于根据本发明的一些实施方案的局部涂敷的组合产品包括:一种包括有效量的局部活性类维生素A的组合物;和一种包含有效量的局部活性非类维生素A剂的组合物。
本文描述的治疗皮肤病状的方法的一些实施方案涉及将组合组合物局部涂敷至患者的皮肤或将组合产品涂敷至患者的皮肤。本文描述的治疗皮肤病状的方法的一些其它实施方案涉及向患者的皮肤局部涂敷包括类维生素A的第一组合物和局部涂敷包括一种或多种局部活性的非类维生素A剂的第二组合物。他扎罗汀(tazarotene)是在本文提供的组合物、产品以及方法中使用的局部活性类维生素A的一个实例。在根据本发明的实施方案的方法、产品以及组合物中使用的局部活性非类维生素A剂的实例是氨苯砜、过氧化苯甲酰以及局部活性抗生素,如克林霉素。
根据本文描述的发明的实施方案的组合物、产品以及方法尤其对治疗各种皮肤病状有用,其中局部涂敷类维生素A和局部涂敷抗炎、抗菌或其它非类维生素A剂均是潜在有效的。当在患者中用于治疗皮肤病状时,根据本文描述的发明的某些实施方案的组合物、产品以及方法与常规组合物、产品以及方法相比展现出改进的功效、减少的副作用或两者。当并入具有痤疮的患者的治疗方案中时,本文描述的组合物、产品以及方法与常规组合物、产品以及方法相比展现出意想不到的优点。当组合物、产品以及方法用于治疗痤疮时,根据本文描述的发明的一些实施方案的组合物、产品以及方法的意想不到的优点可以包括以下的一种或多种:改进的功效、降低的副作用、改进的患者依从性以及降低的治疗成本。与常规组合物和产品相比,本文描述的组合物和产品的某些实施方案还可以展示出意想不到地改进的稳定性、增加的生产、储存和/或使用的容易性。
详述
本发明的实施方案包括用于治疗皮肤病状的组合物和产品以及治疗皮肤病状的方法。本文所使用的术语“皮肤病状”涵盖影响皮肤的人和动物病状、病症或疾病,其中局部涂敷类维生素A是潜在有效的。此类皮肤病状包括,但不限于:涉及皮肤炎症的病状、涉及皮脂腺和毛囊的病状、特征在于痤疮形式症状的病状以及涉及皮肤干燥、皮肤变厚、皮肤起鳞或皮肤剥落的病状。由本文描述的组合物、产品以及方法的实施方案所涵盖的皮肤病状包括,但不限于:痤疮、红斑痤疮、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、皮肤老化、牛皮癣、鱼鳞病、特应性皮炎、慢性伤口治疗、褥疮、角化病、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥病、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹以及痱子。
本文所使用的术语“痤疮”涵盖涉及痤疮形式或痤疮样的症状的皮肤病状。例如,特征在于囊疹的皮肤病状(如类似丘疹和脓疱的痤疮)可以被归类为痤疮。应该理解,术语“痤疮”不限于特征在于丘疹和脓疱的疾病和病状,而可以特征在于各种症状。还应该理解,具有痤疮的具体患者可以处于缓解期,或可以通过继续治疗来控制患者的痤疮,并且因此患者可以展现出减少的症状或是无症状的。然而,可能推荐在这样一个患者中继续治疗痤疮以便减小痤疮症状复发的可能性。
痤疮或痤疮样病状的症状包括,但不限于各种皮肤损伤的出现。术语“损伤”通常用来指示皮肤的受感染或患病的斑块。损伤可以涉及受感染的皮脂腺。一些损伤是比其它更为严重的。皮肤损伤的实例是粉刺、斑点、丘疹、脓疱、结节以及囊肿。术语“粉刺(comedo)”(复数“粉刺(comedones)”)用来描述被污垢、其它细胞、微小毛发或细菌堵塞的皮脂腺(sebaceous follicle)。粉刺包括所谓的“黑头”,其还可以指“开放性粉刺”,所述黑头具有呈现黑色的斑或表面。粉刺还包括略微发炎、皮肤带有颜色的肿块以及“白头”,所述白头具有呈现白色的斑或表面。术语“斑点”通常指具有改变颜色的皮肤的扁平的斑或区域,如红斑。术语“脓疱”通常用来指发炎的、充满脓液的损伤,或充满脓液的皮肤的小范围发炎凸起(elevation)。术语“丘疹”通常用来指不包含脓液的皮肤的小范围、结实的、通常为炎性的凸起。术语“结节”通常用来指类似于丘疹,但是为白色和凸圆形状的皮肤的凸起。通俗地,丘疹、脓疱或结节可以被认为“疙瘩”或“青春痘”。术语“囊肿”通常指包含液体或半液体物质的异常膜囊,所述液体或半液体物质包含白细胞、死细胞以及细菌。囊肿可以是疼痛的并且延伸至皮肤的更深层。
在皮肤病学科学及皮肤病学和美容学实践中,根据归类的一个或多个路线如症状的主要被观察的类型、病状的严重性或主要定位,痤疮可以被分类或归类为一种或多种类型或类别。应该理解,将痤疮分类为亚型之一并不意味被分类的病状的特征限于与特定类型相关的症状。
粉刺痤疮特征在于出现非炎性损伤,如黑头和白头。局部化囊肿性痤疮特征在于在面部、胸部以及背部上出现少许囊肿。扩散性囊肿性痤疮特征在于在面部、胸部以及背部的广泛区域上出现囊肿。结节性痤疮特征在于出现结节。结节囊肿性痤疮特征在于出现结节和囊肿。寻常痤疮是特征在于出现若干类型损伤的一种常见形式的痤疮,所述若干类型损伤可以一起出现或分开出现。单独的痤疮损伤通常持续小于两周,但更深的丘疹和结节可以持续数月。寻常痤疮通常影响青少年,但它也可能在成年期出现、持续或变得更严重。寻常痤疮可以发生在面部、胸部、背部上并且有时甚至更广泛。
取决于严重性,痤疮可以是轻度、中度或重度的。轻度痤疮通常由具有黑头和白头的出现来归类,但还可以包括丘疹和脓疱。中度痤疮通常特征在于出现更疼痛、根深蒂固的发炎损伤,其可以导致疤痕。重度痤疮特征在于出现根深蒂固的炎性损伤,包括疼痛的并且可以产生疤痕的囊肿和结节。聚合性痤疮是特征在于高度炎性囊肿的一类痤疮,所述高度炎性囊肿在皮肤下与脓肿相连并且不断钻进窦道。
以下讨论了展现出痤疮样症状并且意欲被包括在本发明的一些实施方案的范围中的一些其它皮肤病状。面部脓皮病(又称为暴发性红斑痤疮)是在女性中出现的病状,并且特征在于定位在面部上突然出现发炎的囊肿和结节。红斑痤疮(可以被称为酒渣鼻性痤疮(acnerosacea))是可以影响皮肤和眼睛两者的病状,并且特征在于发红、肿块、疙瘩并且在晚期鼻子上的皮肤变厚。在一些分类系统中,红斑痤疮和痤疮被认为是分开的病状。红斑痤疮通常发生在面部上,虽然有时也涉及颈部和上胸部。眼睛(眼部)涉及的轻微程度发生在多于百分之五十的具有红斑痤疮的人中。口周皮炎特征在于出现小微丘疹、脓疱、红色肿块以及具有强烈瘙痒而起鳞。它通常定位在嘴的周围区域并且在下巴上,或延伸以涉及眼睑和前额。革兰氏阴性毛囊炎是特征在于出现脓疱和囊肿的细菌感染,可能作为由长期抗生素治疗寻常痤疮引起的并发症而出现。
如本文所使用,针对皮肤病状的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”通常意指“对皮肤疾病具有积极作用”,并且涵盖减轻皮肤病状的至少一种症状、减少皮肤病状的严重性、或延缓、预防或抑制皮肤病状的进展。治疗不需要意指病状完全治愈。对用于治疗皮肤病状有用的组合物或产品、或治疗皮肤病状的方法仅需要减少皮肤病状的严重性、减少与其相关的症状的严重性、为患者的生活品质提供改进、或延缓、预防或抑制皮肤病状的症状发作。
如本文所使用,针对局部组合物产品或使用组合物或产品的方法所使用的术语“涂敷(application)”、“涂敷(apply)”以及“涂敷(applying)”指向患者的皮肤施用局部组合物或产品的任何方式,其中在医学或美容学实践中将组合物或产品递送至患者的皮肤表面。在有或没有适合装置的帮助下,将局部组合物涂抹、摩擦、摊开、喷涂在患者的皮肤上均被包括在本文所使用的术语“涂敷”的范围内。针对施用或涂敷组合物或产品的术语“局部的”或“局部地”指表皮涂敷施用或涂敷、或施用在皮肤上。本文所使用的术语“局部活性剂”指当局部施用时,在皮肤病状的治疗中有效的化合物。应该理解,当局部施用时,局部活性剂可以具有局部或系统作用或两者。当针对组合物或产品使用时,术语“局部的”指配制用于局部涂敷的组合物或产品。如本文所使用,术语“有效量”指有效于治疗皮肤病状的活性剂的量,包括从局部涂敷的区域中可观察到的局部改进到症状大致上减轻的作用范围。局部活性剂的有效量将随着具体病状或正被治疗的病状、病状的严重性、治疗的持续时间、正被使用的组合物的特定组分以及其它因素而改变。
根据本发明的实施方案的局部组合物和产品被配制为适合用于局部施用,并且包括但不限于溶液、凝胶、霜剂、软膏、泡沫、乳状液、糊剂、香膏、喷雾、混悬剂、软膏膜以及面部/皮肤揭片(peel)。根据本发明的实施方案的局部组合物和产品包括一种或多种活性剂和至少一种或多种可接受的赋形剂或载体。应该理解,被称为赋形剂或载体、或非活性剂的局部组合物或产品的任何组分,然而可以改进减少局部组合物的副作用的有效性,并且还可以对患者的皮肤具有独立的积极作用,如保湿作用。
根据本发明的实施方案的局部组合物和产品可以被配制为乳状液,如水包油或油包水系统。因此,局部组合物和产品可以包含乳化剂。乳化剂的非限制性实例包括乙二醇酯、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酯、脂肪醚、甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酯、脱水山梨醇酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基醚、乙氧基醇、烷基磷酸酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸酯、肥皂、其衍生物以及其混合物。根据本发明的实施方案的局部组合物和产品可以被配制为霜剂,其可以是油和水的半固体乳状液、以及洗液,包括呈粉末的材料在水或醇基料中的悬浮液和基于水的乳状液。根据本发明的实施方案的局部组合物和产品还可以被配制为软膏,其为油质的并且如果有的话包含很少的水。
根据本发明的实施方案的局部组合物和产品可以包含胶凝剂、增稠剂或两者。适合的胶凝剂并且包括水性增稠剂,如中性、阴离子型以及阳离子型聚合物及其混合物。可以在本组合物中有用的示例性聚合物包括羧基乙烯基聚合物(如羧聚乙烯)和卡波姆(carbomer)。在本文中有用的适合增稠剂的其它非限制性实例包括纤维素聚合物,如阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍胶、槐豆胶、瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、纤维素胶、菌核胶、卡拉胶、卡拉亚胶、纤维素胶、松香、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、十六烷基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、羟丙基淀粉磷酸酯、二淀粉磷酸酯、二淀粉二亚甲基脲、淀粉辛烯基琥珀酸铝、麦芽糖糊精、右旋糖酐、聚(丙烯酰胺)、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-150/癸醇/SMDI共聚物、PEG-150/硬脂醇/SMDI共聚物、PEG-180/月桂基聚氧乙烯醚-50/TMMG共聚物、聚醚1、丙烯酸/丙烯酰胺甲基丙烷磺酸共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20共聚物、丙烯酸酯/VA交联聚合物、丙烯酸/丙烯酰氮共聚物、丙烯酰二甲基牛黄酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰二甲基牛黄酸铵/VP共聚物、辛酸/癸酸甘油三酸酯(和)丙烯酸钠共聚物、PVM/MA癸二烯交联聚合物、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、二甲聚硅氧烷、二氧化硅二甲基甲硅烷基酸、二甲基丙烯酰胺/丙烯酸/聚苯乙烯甲基丙烯酸乙酯共聚物、其衍生物以及其混合物。
任何其它非毒性、惰性以及有效的载体或赋形剂可以用来配制根据本发明的实施方案的局部组合物和产品。此类有用的药学上可接受的赋形剂、载体以及稀释剂的实例包括水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、汉克溶液、DMSO、卡波姆、聚丙烯酸聚合物、甘油、氢氧化钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、烷基对羟基苯甲酸酯、纯化水以及其混合物。可以任选被包括到根据本发明的实施方案的局部组合物和产品中的其它成分包括湿润剂,如丙二醇;溶剂,如醇;防晒剂,如二氧化钛、氧化锌以及碳酸钙;以及抗微生物的防腐剂,如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。有机碱或无机碱也可以被包括,如氢氧化钠,其用来调节初始组分和最终产品的pH。通常,如在局部组合物中有用的在皮肤病学和美容学的领域中普遍已知的皮肤病学上可接受的赋形剂和任何非毒性、惰性以及有效的局部载体被认为在根据本发明的实施方案的组合物和产品中有用。
如本文所使用,短语“药学上可接受的盐”指拥有与活性化合物相同的药理活性的活性化合物的盐,并且其既不是生物学上的也不是以另外的方式为不希望的。可以例如用有机酸或无机酸来形成盐。适合的酸的非限制性实例包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、天然和合成来源的氨基酸。碱盐的非限制性实例包括铵盐;碱金属盐,如钠盐和钾盐;碱土金属盐,如钙盐和镁盐;具有有机碱的盐,如二环己基胺盐;甲基-D-葡糖胺;以及具有氨基酸的盐,如精氨酸、赖氨酸等等。同样,含有氮的碱性基团可以被此类试剂分成四份,如低级烷基卤化物,如甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物;二烷基硫酸酯,如二甲基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸酯;长链卤化物,如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂酰基氯化物、溴化物以及碘化物;哮喘卤化物(asthma halide),如苯甲基和苯乙基溴化物;以及其它。
根据本发明的一些实施方案的组合物是局部组合组合物,其包含局部活性类维生素A和局部活性非类维生素A剂。更确切地说,本文所描述的局部组合组合物是配制用于局部涂敷的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的至少一种局部活性类维生素A和有效量的至少一种局部活性非类维生素A剂。
根据本发明的一些实施方案的产品是局部组合产品,其包含第一组合物和第二组合物,所述第一组合物包含局部活性类维生素A,所述第二组合物包含局部活性非类维生素A剂。在一些实施方案中,第一组合物包含有效量的局部活性类维生素A。一些实施方案可以包括有效量的第二组合物。在组合产品的一些其它实施方案中,发现局部活性类维生素A在产品中处于有效量,但在第一组合物中可能发现不处于有效量。第一组合物可以包括低于或高于有效量的局部活性类维生素A的量。类似地,设想了产品的实施方案,其中可能发现在产品中局部活性非类维生素A剂处于有效量,但在第二组合物中可能发现不处于有效量。第一组合物可以包括低于或高于有效量的局部活性非类维生素A剂的量。
在一些实施方案中,均包括到局部组合产品中的第一组合物和第二组合物是局部组合物,或经配制用于局部涂敷的组合物。然而,在一些其它实施方案中,第一组合物、第二组合物或两者不必须被配制用于局部涂敷,但局部组合产品在用第一组合物、第二组合物或两者进行一次或多次处理后适合用于局部涂敷。例如,组合产品的一个实施方案可以包括第一局部组合物和第二组合物,其中第二组合物不被配制用于局部涂敷。然而,例如通过在涂敷局部产品之前混合,可以将第二组合物并入到第一组合物中。在组合产品的另一个示例性实施方案中,可以分开但在单个包装容器之外的情况下包装第一组合物制剂和第二组合物制剂,这样使得当分散时两种组合物同时挤出,并且从而提供涂敷组合产品的简单和简便的方式。在组合产品的另一个示例性实施方案中,组合产品包含未经配制用于局部施用的第一组合物、未经配制用于局部施用的第二组合物以及经配制用于局部施用的产品基料。在施用之前将第一组合物和第二组合物并入到产品基料中。
根据本发明的一些实施方案的局部组合产品可以包括适合用于包装、储存或涂敷第一组合物、第一组合物或两者的至少一种装置或设备。这样一种装置或设备的一个实例是双室装置,如双室笔或管,其中第一组合物包装在第一室中并且第二组合物包装在第二室中。当操纵双室装置以便推出第一组合物和装置各自室外的第一组合物时,两种组合物大致上同时被涂敷至患者的皮肤。这样一种装置或设备的另一个实例是三室装置,如三室笔或管,其中第一组合物包装在第一室中并且第二组合物包装在第二室中。当操纵三室装置以便推出第一组合物和装置的第一室和第二室外的第一组合物进入第三室时,两种组合物在涂敷至患者的皮肤之前在第三室中混合。在组合产品的一些实施方案中,合并装置或设备允许分开配制和储存第一组合物和第二组合物,从而改进它们的稳定性。将装置或设备合并到组合产品中还可以简化产品的储存和使用,从而降低其成本并且改进患者依从性。
类维生素A是与维生素A化学相关的化学化合物。根据本发明的实施方案的非类维生素A剂是不与维生素A化学相关的化学化合物。应该理解,被包括到本文所描述的局部组合组合物中的局部活性非类维生素A剂当局部涂敷时拥有非炎症性性质或抗菌性质或两者,并且可以拥有对治疗本文件其它地方讨论的皮肤病状有用的其它性质。还应该理解,局部活性类维生素A或局部活性非类维生素A剂可以通过各种机制对皮肤病状施加作用,并且本文所描述的方法、组合物以及产品的实施方案不限于或局限于类维生素A或非类维生素A剂的任何具体作用机制。
他扎罗汀是用于根据本发明的实施方案的组合物、产品以及方法中的局部活性类维生素A的一个实例。适合用于根据本发明的实施方案的组合物、产品以及方法的非类维生素A局部活性剂的实例是氨苯砜、过氧化苯甲酰以及局部活性抗生素,如克林霉素。还应该理解,类维生素A或非类维生素A剂的局部活性衍生物的药学上可接受的盐也可以被包括在根据本发明的实施方案的局部组合组合物中。
他扎罗汀是系统名称为6-[2-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-羧酸乙酯的局部活性类维生素A,其通常长久配制为局部霜剂或凝胶。根据本发明的一些实施方案的组合物和产品包含有效量的他扎罗汀,例如浓度为0.05%至0.3%w/w。具体地说,在本文所描述的局部组合组合物和局部产品中采用浓度为0.05%、0.08%、0.10%、0.13%、0.15%、0.18%、0.20%、0.23%、0.25%、0.28%以及0.30%w/w的他扎罗汀。
氨苯砜是系统名称为4-[(4-氨基苯)磺酰基]苯胺的二氨基-二苯基砜,其在市场上成为商用产品,并且是局部活性非类维生素A剂。在生物化学和分子水平上,氨苯砜展现出抗炎活性,虽然氨苯砜的作用机制尚未完全理解。已知氨苯砜通过抑制中性粒细胞趋化性和减少氧自由基产生来阻遏中性粒细胞募集和其毒性产物的局部产生。还已知它抑制溶酶体酶的释放并且减少前列腺素和白三烯的释放和炎性作用。这些作用导致炎性痤疮损伤的减少。除了其抗炎活性之外,氨苯砜还具有抗菌性质并且针对痤疮丙酸杆菌(P.acnes)有效。根据本发明的一些实施方案的组合物和产品包含有效量的氨苯砜,例如浓度为0.5%至10%w/w。具体地说,在本文所描述的局部组合组合物和局部产品中采用了浓度为0.50%、1.00%、1.50%、2.00%、2.50%、3.00%、3.50%、4.00%、4.50%、5.00%、5.50%、6.00%、6.50%、7.0%、7.50%、8.00%、8.50%、8.75%、9.00%、9.25%、9.50%、9.75%、10.00%、10.50%、10.75%、11.00%、11.50%、11.75%、12.00%、12.50%、12.75%、13.00%、13.50%、13.75%、14.00%、14.50%、14.75%以及15.00%的氨苯砜。
过氧化苯甲酰或过氧化二苯甲酰是非类维生素A局部活性剂,其由过氧化物键桥联的两个苯甲酰基组成。当以有效量局部涂敷时,过氧化苯甲酰作为脱皮剂,增加了皮肤更新并且清除毛孔,从而减少细菌数。还已知它直接用作抗微生物剂。根据本发明的一些实施方案的组合物和产品包含有效量的过氧化苯甲酰,例如浓度为0.5%至10%w/w。具体地说,在本文所描述的局部组合组合物和局部产品中采用浓度为0.50%、1.00%、1.50%、2.00%、2.50%、3.00%、3.50%、4.00%、4.50%、5.00%、5.50%、6.00%、6.50%、7.0%、7.50%、8.00%、8.50%、8.75%、9.00%、9.25%、9.50%、9.75%、10.00%w/w的过氧化苯甲酰。
克林霉素是系统名称为7-氯-6,7,8-三脱氧-6-{[(4R)-1-甲基-4-丙基-L-脯氨酰基]氨基}-1-硫代-L-苏型-α-D-八吡喃半乳糖苷的林可酰胺抗生素。它通常用来治疗由厌氧细菌引起的感染,并且是常见用于治疗痤疮中的局部活性剂。根据本发明的一些实施方案的组合物和产品包含有效量的克林霉素,例如浓度为0.5%至2%w/w。具体地说,在本文所描述的局部组合组合物和局部产品中采用浓度为0.50%、0.75%、1.00%、1.25%、1.50%、1.75%、2.00%、2.25%、2.50%、2.75%以及3.00%w/w的克林霉素。
表1描述了在本文所提供的方法、产品以及组合物中有用的有效量的他扎罗汀和氨苯砜的组合的各种实例。具体地说,表1提供了他扎罗汀的253种不同浓度组合,如在标为“他扎罗汀”的第一列中所示,和氨苯砜,如在标为“氨苯砜”的第一行中所示。针对每种组合的他扎罗汀和氨苯砜的具体浓度描述在表1中,并且分别在第一列和在第一行中的单元中示出1至253的编号,其对应于编号的单元。提供了包含有效量的他扎罗汀和氨苯砜的局部组合组合物和产品。提供了使用有效量的他扎罗汀和氨苯砜的治疗皮肤病状的方法。与治疗皮肤病状的常规局部组合物、产品以及方法相比,本文提供的一些组合物、产品以及方法拥有意想不到的有益性质。
表2描述了有效量的过氧化苯甲酰的组合的实例,如在标为“过氧化苯甲酰”的第一行中所示,和克林霉素,如在标为“克林霉素”的第一列中所示,所示过氧化苯甲酰和克林霉素在本文所提供的组合物、产品以及方法中有用。针对每种组合的克林霉素和过氧化苯甲酰的具体浓度描述在表2中,由1001至1287的数字标记,如分别在针对每个编号的单元的第一列中和第一行中的对应单元中所示。本文提供了组合物和产品,其包含0.05%、0.08%、0.10%、0.13%、0.15%、0.18%、0.20%、0.23%、0.25%、0.28%以及0.30%w/w每种浓度的他扎罗汀,并且进一步包含如在表2中示出的组合1001至1287中列出的浓度的克林霉素、过氧化苯甲酰或两者。因而,本文具体公开了3157种独特的他扎罗汀、克林霉素以及过氧化苯甲酰的组合产品,并且在本文提供的组合物、产品以及方法中有用。
还提供了组合物和产品,其包含如在表1中所示的有效量的他扎罗汀和氨苯砜、如在表2中示出的浓度的一种或两种过氧化苯甲酰和克林霉素以及在表2中示出的与0.05%、0.08%、0.10%、0.13%、0.15%、0.18%、0.20%、0.23%、0.25%、0.28%以及0.30%w/w每种浓度的他扎罗汀的组合1001至1287。在一些实施方案中,与常规局部组合物和产品相比,本文提供的组合物和产品拥有意想不到的有益性质。
提供了治疗皮肤病状的方法,包括治疗痤疮的方法。本文提供的方法的一些实施方案包括将本文描述的局部组合组合物涂敷至具有皮肤病状如痤疮的患者的皮肤。本文提供的方法的其它实施方案包括将本文描述的局部组合产品涂敷至具有皮肤病状如痤疮的患者的皮肤。本文提供的方法的一些其它实施方案包括在具体时间段内将包含他扎罗汀的组合物和包含氨苯砜、过氧化苯甲酰以及克林霉素中的至少一个的一种或多种组合物涂敷至具有皮肤病状的患者的皮肤。治疗皮肤病状的方法的一个实施方案包括向具有皮肤病状的患者的皮肤余敷包含0.05%、0.08%、0.10%、0.13%、0.15%、0.18%、0.20%、0.23%、0.25%、0.28%以及0.30%w/w每种浓度的他扎罗汀的组合物,并且向具有皮肤病状的患者的皮肤涂敷包含表2中示出的浓度1001至1287的克林霉素、过氧化苯甲酰或两者的组合物。还提供治疗皮肤病状的方法,其包括向患者的皮肤涂覆包含如表1中所示的有效量的他扎罗汀和氨苯砜的组合物,和向患者的皮肤涂覆包含表2中示出的浓度的一种或两种过氧化苯甲酰和克林霉素的组合物。
根据本文描述的发明的实施方案的组合物、产品以及方法的意想不到的优点可以包括改进的功效、降低的副作用、改进的患者依从性以及降低的治疗成本中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案的组合物、产品以及方法的意想不到的优点是在根据本发明的实施方案的组合物、产品以及方法中使用的类维生素A与一种或多种非类维生素A剂之间的协同作用。例如,当根据本发明的一些实施方案的组合物、产品以及方法用于治疗具有痤疮的患者时,治疗结果高于预期的基于仅使用类维生素A剂或仅使用非类维生素A剂的组合物、产品或方法分别观察到的治疗结果。与常规组合物和产品相比,本文描述的局部组合物和产品的某些实施方案还展示出改进的稳定性、降低的成本,并且更易于生产、储存和使用。与使用常规组合物、产品以及方法相比,当本文描述的局部组合物、产品以及方法的一些实施方案用于治疗皮肤病状如痤疮时,还可以观察到改进的患者依从性和/或改进的治疗结果。在一些例子中,基于常规组合物、产品以及方法可获得的信息如科学数据或临床数据,针对组合物、产品以及方法所观察到的任何或所有改进是意想不到的。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明的实施方案,所述实施例不局限任何方式而对其范围施加限制。相反,应该清楚地理解,本领域的技术人员在阅读本文提供的描述后,可以具有根据本文的建议得出各种其它实施方案、改进及其等同物的手段而不背离本发明精神。
实施例1
根据常规方法制备本文描述的局部组合组合物并且在临床研究中进行测试。通过形成具有痤疮的患者的治疗组和对照组来进行临床研究。治疗组接受正被测试的局部组合组合物的涂覆,所述组合物包含他扎罗汀和一种或多种非类维生素A局部活性成分。涂覆可以每日进行一次或两次。对照组在与治疗组相同的频率下接受对照组合物的涂覆,所述对照组合物包含与局部组合组合物相同的赋形剂和他扎罗汀浓度,但没有非类维生素A局部活性成分。在开始治疗之前以及随后在贯穿研究的选择间隔下,在基线处记录患者的炎性和非炎性痤疮损伤数。总的非炎性或炎性损伤数的减少提供了制剂的功效的确定。已建立的全球痤疮评估评分(GAAS)用来评估产品的功效。还通过评估作为治疗结果的皮肤干燥、刺激、敏感性以及发红来确定产品的耐受性。
实施例2
与他扎罗汀单一疗法相比,两个单独的12周临床研究评价了他扎罗汀与克林霉素/过氧化苯甲酰或氨苯砜的组合。与仅用他扎罗汀霜剂治疗的患者所达到的48%减少(n=61;P=.0124)相比,用含有1%w/w克林霉素和5%w/w过氧化苯甲酰的凝胶与含有0.1%他扎罗汀w/w的霜剂(“他扎罗汀霜剂”)组合治疗的患者(n=60)在第12周达到粉刺性损伤数统计学上显著减少68%。与针对他扎罗汀单一疗法患者所观察到的减少47%(n=85;P=.0097)相比,用含有5%w/w氨苯砜的凝胶与他扎罗汀霜剂组合治疗的患者在第12周达到粉刺性损伤数60%减少。局部他扎罗汀与局部抗炎剂或固定剂量的组合过氧化苯甲酰/克林霉素产品的组合在具有粉刺性痤疮的患者中展现出意想不到的高功效。
Claims (29)
1.一种用于治疗痤疮的局部药物组合物,所述组合物包含他扎罗汀和一种或多种抗炎或抗菌剂。
2.如权利要求1所述的局部药物组合物,其中他扎罗汀以等于或小于10%w/w的量存在。
3.如权利要求2所述的局部药物组合物,其中他扎罗汀以约0.1%w/w的量存在。
4.如权利要求1所述的局部药物组合物,其中所述抗炎或抗菌剂是抗痤疮剂。
5.如权利要求1所述的局部药物组合物,其中所述抗炎或抗菌剂是克林霉素或氨苯砜。
6.如权利要求5所述的局部药物组合物,其包含等于或小于15%w/w的量的氨苯砜。
7.如权利要求6所述的局部药物组合物,其包含等于或小于5%w/w的量的氨苯砜。
8.如权利要求1所述的局部药物组合物,其进一步包含等于或小于10%w/w的量的过氧化苯甲酰。
9.如权利要求8所述的局部药物组合物,其中过氧化苯甲酰以等于或小于2.5%w/w的量存在。
10.一种用于治疗痤疮的组合产品,所述产品包含第一局部组合物和第二局部组合物,所述第一局部组合物包含他扎罗汀,所述第二局部组合物包含抗炎或抗菌剂。
11.如权利要求10所述的组合产品,其中他扎罗汀以等于或小于10%w/w的量存在于所述第一局部组合物中。
12.如权利要求11所述的组合产品,其中他扎罗汀以约0.1%w/w的量存在于所述第一局部组合物中。
13.如权利要求10所述的组合产品,其中所述第二局部组合物的所述抗炎或抗菌剂是抗痤疮剂。
14.如权利要求13所述的组合产品,其中所述第二局部组合物的所述抗炎或抗菌剂是克林霉素或氨苯砜。
15.如权利要求14所述的组合产品,其中氨苯砜以等于或小于15%w/w的量存在于所述第二局部组合物中。
16.如权利要求15所述的组合产品,其中所述氨苯砜以等于或小于5%w/w的量存在于所述第二局部组合物中。
17.如权利要求13所述的组合产品,其中所述抗炎或抗菌剂是过氧化苯甲酰并且以等于或小于10%w/w的量存在于所述第二局部组合物中。
18.如权利要求17所述的组合产品,其中所述过氧化苯甲酰以等于或小于2.5%w/w的量存在于所述第二局部组合物中。
19.一种在有需要的患者中治疗痤疮的方法,所述方法包括向所述患者施用包含他扎罗汀和抗炎或抗菌剂的局部药物组合物,其中所述他扎罗汀、所述抗炎剂和所述抗菌剂以有效于在所述患者中治疗痤疮的组合的量存在。
20.如权利要求19所述的方法,其中他扎罗汀以等于或小于10%w/w的量存在。
21.如权利要求20所述的方法,其中他扎罗汀以约0.1%w/w的量存在。
22.如权利要求19所述的方法,其中所述抗炎或抗菌剂是抗痤疮剂。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述抗炎或抗菌剂是克林霉素或氨苯砜。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述氨苯砜以等于或小于15%w/w的量存在。
25.如权利要求24所述的方法,其中氨苯砜以等于或小于5%w/w的量存在。
26.如权利要求19所述的方法,其中所述抗菌剂是过氧化苯甲酰,并且以等于或小于10%w/w的量存在。
27.如权利要求19所述的方法,其中所述过氧化苯甲酰以等于或小于2.5%w/w的量存在。
28.如权利要求19所述的方法,其中所述痤疮是寻常痤疮。
29.如权利要求19所述的方法,其中所述痤疮是粉刺性痤疮。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140409 |