MX2013004473A - Composiciones de gel de brimonidina y metodos de uso. - Google Patents

Composiciones de gel de brimonidina y metodos de uso.

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Abstract

Se describen composiciones mejoradas de gel tópicas, tales como aquellas que contienen brimonidina, para el tratamiento de trastornos de la piel; las composiciones de gel contienen carbómero y metilparabeno, y son sustancialmente libres de partículas de metilparabeno cristalino después de un período de almacenamiento prolongado.

Description

COMPOSICIONES DE GEL DE BRIMONIDINA Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud tiene derecho a prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. § 1 19(e) a la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 61/405,388, presentada el 21 de octubre de 2010, que es incorporada aquí por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los parabenos son ésteres de ácido para-hidroxibenzoico. Se usan principalmente por sus propiedades bactericidas y fungicidas. Ejemplos de parabenos incluyen metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ¡sobutilparabeno, isopropilparabeno, bencilparabeno y sus sales. Debido a su bajo costo, larga historia de uso seguro e ineficacia de alternativas naturales, los parabenos se usan ampliamente como conservadores en las industrias de cosméticos y farmacéutica. Véase Darbre et al., 24 J. Appl. Toxicol. 5-13 (2004) y referencias en el mismo.
El carbómero es un nombre genérico de Carbopol®, un producto de marca comercial de Lubrizol. El carbómero y Carbopol® se usan indistintamente en la presente solicitud, refiriéndose a un polímero sintético de ácido acrílico entrelazado con éteres polialquenílicos o divinilglicol. Puede ser un homopolímero de ácido acrilico, entrelazado con un éter alílico de pentaeritritol, éter alílico de sacarosa o éter alílico de propileno. Los carbómeros se han usado como vehículos para el suministro de fármacos. Tienen una larga historia de uso seguro y efectivo en geles tópicos, cremas, lociones y pomadas, como lo soportan estudios toxicológicos extensivos. Se ha mostrado que tienen propiedades de irritación extremadamente bajas y son no sensibles con el uso repetido. Los carbómeros o copolímeros de carbómero se han usado en formulaciones tópicas, v. gr., para espesamiento, emulsionamiento y/o suspensión.
La brimonidina es un agonista alfa-2-adrenérgico selectivo. Se ha usado como monoterapia o como terapia adjunta a presión intra-ocular más baja (IOP) en el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular (OHT) desde su aprobación en 1996. También se ha encontrado que la brimonidina es útil en el tratamiento de varios trastornos de la piel tales como rosácea, eritema causada por rosácea, véase, v. gr., E.U.A. Serie No. 10/853,585 de DeJovin et al.; E.U.A. Serie No. 10/626,037 de Scherer; E.U.A. Serie No. 12/193,098 de Theobald et al; telangiectasia, véase, v. gr., publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/0264515. Composiciones de gel tópicas que comprenden brimonidina, carbómero y parabeno(s) para el tratamiento de trastornos de la piel se han descrito, véase, por ejemplo, E.U.A. Serie No. 10/853,585 de DeJovin et al; E.U.A. Serie No. 098 de Theobald et al, etc.
En la presente invención, partículas cristalinas de metilparabeno se han observado inesperadamente en algunas formulaciones de gel tópicas de brimonidina y formulaciones de placebo que contienen carbómero y metilparabeno.
Existe la necesidad de una composición de gel tópica que contiene carbómero y metilparabeno que es sustancialmente libre de partículas cristalinas de parabeno y satisface el requerimiento antimicrobiano durante un período de almacenamiento prolongado. Dichas composiciones y métodos y productos relacionados se describen en la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto general, las modalidades de la invención se refieren a una composición de gel tópica que comprende: 0.05 a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; y 9.0 a 3.0% (p/p) de poliol total; en donde la composición de gel tópica tiene un pH de 4.5 a 7.5; y en donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0.15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que 1.25% (p/p) En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención, se refieren a una composición de gel tópica que comprende: 0.01 a 5% (p/p) de brimonidina; 0.05 a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; y 9.0 a 13.0% (p/p) de poliol total en donde la composición de gel tópica tiene un pH de 4.5 a 7.5; y en donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0.15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que .25% (p/p).
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a una composición de gel tópica que comprende: 0.1 a 0.6% (p/p) de tartrato de brimonidina; 0.05 a 0.15% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores seleccionados del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, imidazolidinilurea y diazolidinilurea; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; 4.5 a 6.5% (p/p) de propilenglicol; 4.5 a 6.5% (p/p) de glicerol; y agua purificada; en donde el pH de la composición de gel tópica se ajusta a un pH de 5.0 a 6.5 por una cantidad adecuada de solución acuosa de hidróxido de sodio.
En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método de tratamiento o prevención de un trastorno de la piel en un sujeto. El método comprende administrar tópicamente a un área de la piel del sujeto una composición de gel tópica de conformidad con una modalidad de la presente invención en donde el área de la piel es, o está sujeta a ser, afectada por el trastorno de la piel.
Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción, incluyendo la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas y reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Varias publicaciones, artículos y patentes se citan o se describen en los antecedentes y a lo largo de la especificación; cada una en estas referencias es incorporada aquí por referencia en su totalidad. Discusiones de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos o similares que se han incluido en la presente especificación es para el propósito de proveer contexto para la presente invención. Dicha discusión no es admisión de que cualesquiera o todos estos materiales forman parte de la técnica anterior con respecto a cualesquiera invenciones descritas o reivindicadas.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual compete esta invención. De otra manera, ciertos términos usados aquí tienen el significado expuesto en la especificación. Todas las patentes, solicitudes de patente publicadas y publicaciones citadas aquí son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente aquí. Se debe entender que como se usa aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales al menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Como se usa aquí, "eritema o síntoma asociado con el mismo" pretende abarcar cualquier tipo o clasificación de enrojecimiento de la piel causado por hiperemia o congestión de los capilares en las capas inferiores de la piel, y cualquier síntoma asociado con el mismo. El término "eritema o un síntoma asociado con el mismo" abarca enrojecimiento de la piel o salpullido que resulta de cualesquiera causas. Por ejemplo, puede ser causado por lesión de la piel, cirugía y otro procedimientos sobre la piel, infección, inflamación, ejercicio, calor (eritema ab igne), frío, fotosensibilidad, terapia de radiación, alergia, enfermedades de rubor caliente, medicamento, etc. Ejemplos de "eritema o un síntoma asociado con el mismo" incluyen, pero no se limitan a, sensibilidad, eritema multiforme y eritema nodoso, y sus síntomas asociados. La fotosensibilidad es causada por una reacción a la luz solar, que con frecuencia ocurre cuando algunos factores, tales como una infección o un medicamento, incrementan la sensibilidad a radiación ultravioleta. Sin embargo, la fotosensibilidad también ocurre sin ninguna sensibilidad incrementada a radiación ultravioleta. El eritema multiforme se caracteriza por puntos elevados u otras lesiones sobre la piel, que usualmente son causadas por una reacción a medicamentos, infecciones o enfermedad. La mayoría de los eritemas multiformes está asociada con herpes simple o infecciones de micoplasma. El eritema nodoso es una forma de eritema que es acompañado por abultamientos más suaves, usualmente en las piernas por debajo de las rodillas, y pueden ser causados por ciertos medicamentos o enfermedades.
En una modalidad particular de la presente invención, el término "eritema o un síntoma asociado con el mismo" incluye eritema de rosácea, es decir, eritema o un síntoma asociado con el mismo en un paciente con rosácea. Rosácea es un trastorno de la piel inflamatorio que generalmente afecta las mejillas, nariz, mentón y frente de un paciente. El síntoma principal de rosácea es eritema, es decir, enrojecimiento anormal de la piel.
El término "eritema o un síntoma asociado con el mismo" abarca diferentes grados de eritema o un síntoma asociado con el mismo, de leve a severo.
En vista de la presente descripción un área de la piel que es afectada por eritema o que está sujeto a ser afectado por eritema puede ser identificado usando cualesquiera signos de diagnóstico o medios conocidos en la técnica, y puede ser tratado por métodos de conformidad con las modalidades de la presente invención.
Como se usa aquí, "telangiectasia" o un síntoma asociado con la misma" se refiere a una dilatación anormal permanente visible de los vasos sanguíneos, tales como arteriolas y vénulas. Un vaso sanguíneo visible es un vaso sanguíneo visualmente discernible como una línea para un observador sin la ayuda de equipo de amplificación (otro distinto a los anteojos usualmente usados por el observador). En varios aspectos, un vaso sanguíneo de telangiectasia puede tener un diámetro de por lo menos aproximadamente 0.5 mm. Las telangiectasias pueden estar asociadas con numerosas condiciones, síndromes, enfermedades y trastornos. Por ejemplo, una telangiectasia facial puede estar asociada con la edad, exposición al sol y uso de alcohol. Otras enfermedades, trastornos, condiciones y síndromes asociados con telangiectasias, incluyen, en un ejemplo no limitante, escleroderma, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Olser-Rendu), ataxia-telangiectasia, angioma de araña, telangiectasia congénita de cutis marmorata, síndrome de Bloom, síndrome de Klippel-Trenaunay-Webwe, enfermedad de Sturge-Weber, xeroderma pigmentosa, nevus flammeus, telangiectasias esenciales generalizadas (GET), angioma serpiginoso, naevi de araña, síndrome de CREST, carcinoma de células básales y telangiectasia nevoide unilateral.
En una modalidad particular de la presente invención, el término "telangiectasia" o un síntoma asociado con la misma, incluye telangiectasia asociada asociada con rosácea, es decir, telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un paciente con rosácea.
En otra modalidad particular de la presente invención, el término "telangiectasia o un síntoma asociado con ia misma" incluye telangiactasia inducida por el sol/de fotodaño.
El término "telangiectasia o un síntoma asociado con la misma" abarca diferentes grados de telangiectasia o síntomas asociados con la misma, de leves a severos.
En vista de la presente descripción, un área de piel que es afectada por telangiectasia o que está sujeta a ser afectada por telangiectasia puede ser identificada usando cualesquiera signos de diagnóstico o medios conocidos en la técnica, y puede ser tratada por medios de conformidad con las modalidades de la presente invención.
Como se usa aquí, el término "brimonidina" se refiere al compuesto (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina que tiene la estructura de la fórmula Fórmula (l) y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tal como tartrato de brimonidina.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa aquí, significa aquellas sales de un compuesto de interés que son seguras y efectivas para uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos especificados. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, bonzoato, glutamato, metanesulfonato, etanesulfonato, benzenesulfonato, p-toluenesulfonato, y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos usados en la presente invención pueden usar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Las sales de base adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión a cerca de las sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), incorporada aquí por referencia.
Como se usa aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de interés, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que además incluye una cantidad estequiometria o no estequiometria de agua ligada a la misma por fuerzas ¡nter-moleculares no covalentes.
El término "composición de gel tópicas" o "formulación de gel tópicas", como se usa aquí, significa cualquier formulación o composición de gel que es farmacéuticamente y/o cosméticamente aceptable para administración tópica del compuesto(s) especificado de conformidad con las modalidades de la invención.
Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente especificado en la cantidad especificada, así como un producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones del ingrediente especificado en la cantidad especificada.
Como se usa aquí, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, a quien se le administrará o se le ha administrado compuesto o formulaciones tópicas de conformidad con modalidades de la invención. El término "mamífero", como se usa aquí, abarca cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayos, monos, humanos, etc., muy preferiblemente un humano. Preferiblemente, un sujeto que necesita, o que ha sido el objeto de observación o experimento de, el tratamiento o prevención de un trastorno de la piel, tal como rosácea, eritema de rosácea, telangiectasia, psoriasis, purpura, eritema de acné, eczema, inflamación de la piel no relacionada con rosácea, rubor, piel colgada, pliegues de la piel y/o arrugas o un síntoma asociado con los mismos.
En una modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mitigación, profilaxis o reversión de una enfermedad o trastorno, o de por lo menos un síntoma discernible del mismo. En otra modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mitigación, profilaxis o reversión de por lo menos un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o trastorno que está siendo tratado, no necesariamente discernible o por el mamífero. En cualquier otra modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir o desacelerar el progreso de una enfermedad o trastorno ya sea físicamente, v.gr., estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, v. gr., estabilización de un parámetro físico o ambos. En otra modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retardar el inicio de una enfermedad o trastorno.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés se administrar como una medida preventiva. Como se usa aquí, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno. En un modo preferido de la modalidad, los compuestos especificados se administran como una medida preventiva a un sujeto que tiene una pre-disposición a una enfermedad o trastorno incluso aunque los síntomas de la enfermedad o trastorno estén ausentes o sean mínimos.
En una modalidad de la presente invención, se han observado partículas cristalinas de metilparabeno en formulaciones de gel tópicas de brimonidina que contienen 0.2% (p/p) o más de metilparabeno, particularmente en tamaño de lote de 300 g a 250 kg. Véase ejemplo 1 más adelante. Esta observación es sorprendente en vista de la solubilidad de metilparabeno. De conformidad con una hoja de datos de seguridad de material (MSDS) de metilparabeno, la solubilidad de metilparabeno en agua es de aproximadamente 0. 25% (p/p) a 20°C o a aproximadamente 0.30% (p/p) a 25°C. la solubilidad de metilparabeno en propilenglicol en 1 en 5 a 25°C, la solubilidad de metilparabeno en glicerol tibio es de aproximadamente 1.4% y véase: MSDS, Chemicals & Laboratory Equipment, Science Lab.com, World Wide Web: sciencelab.com/msds. php?msdsld=9926083. Además, de conformidad con Handbook of Pharmaceutical Excipiente (antes mencionado), la solubilidad de metilparabeno en propilenglicol es 1 en 5 a 25°C.
En vista de la solubilidad del metilparabeno en polioles y agua, se habría esperado razonablemente que 0.30 (p/p) o menos de metilparabeno permaneciera completamente soluble en una composición de gel tópica que comprende aproximadamente 4.5 a 6.5% (p/p) de un primer poliol en el cual metilparabeno es sustancialmente soluble, aproximadamente 4.5 a 6.5% (p/p) de un segundo poliol, y aproximadamente 90% (p/p) o menos de agua. La detección de partículas cristalinas de metilparabeno en la composición es completamente inesperada. Sin desear estar limitado por la teoría, las partículas cristalinas de metilparabeno observadas en el gel tópico de brimonidina y composiciones de placebo pueden haber sido causadas por una o más razones, tales como recristalización de metilparabeno durante el proceso de fabricación, o recristalización de metilparabeno durante el almacenamiento que resulta de interacción excipiente-excipiente. Sin la sorprendente observación hecha en la presente invención, uno no habría esperado razonablemente la existencia de cristales de metilparabeno en las composiciones de gel tópicas, menos aún el desarrollo de una formulación de gel tópica mejorada libre de cristales.
Las modalidades de la presente invención se refieren a una composición de gel tópica mejorada que es sustancialmente libre de partículas cristalinas y tiene calidad microbiológica durante un período de almacenamiento prolongado. La composición de gel tópica mejorada de conformidad con una modalidad de la presente invención comprende; 0.05 a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; y 9.0 a 13.0% (p/p) de poliol total; en donde la composición de gel tópica tiene un pH de 4.5 a 7.5; y en donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0.15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que 1.25% (p/p) De conformidad con modalidades de la presente invención, la cantidad de metilparabeno en la composición es aproximadamente 0.05%, 0.075%, 0.10%, 0.125%, 0.15%, o 0.20% (p/p) Los segundos conservadores adecuados que se pueden usar en modalidades de la presente invención incluyen cualesquiera conservadores que son adecuados para aplicación tópica. Ejemplos de los segundos conservadores, incluyen, pero no se imitan a, benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, imidazolidinilurea o diazolidinilurea. Ejemplos adicionales de los segundos conservadores pueden incluir compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualineo y cloruro de cetilpiridinio; agentes alcohólicos tales como clorobutanol; ésteres antibacterianos tales como esteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidína, clorocresol, ácido benzoico, polimixin, mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, sulfadiazina de plata, etc.
Preferiblemente, el segundo conservador es efectivo en la inactivación de dosis desafiantes de microorganismos Gram-negativos y Gram-positivos, así como levaduras.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, el uno o más segundos conservadores comprenden fenoxietanol y la cantidad de fenoxietanol en la composición es, o es mayor que 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, o 0.5% (p/p).
De conformidad con las modalidades de la presente invención, el carbómero es un polímero sintético de ácido acrílico entrelazado con éteres polialquenílicos o divinilglicol. Puede ser un homopolímero de ácido acrílico, entrelazado con un éter alílico de pentaeritritol, éter alílico de sacarosa o éter alílico de propileno. Ejemplos de carbómeros que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, carbómero 910, 934P, 940, 941 , 1342, Carbopol® 974P (carbómero 974P), y Carbopol® 980 (carbómero 980).
Preferiblemente, el carbómero es carbómero 934P, carbómero 974P o carbómero 980.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, la cantidad del carbómero en la composición es aproximadamente 0.8%, 0.85%, 0.95%, 1.05%, 1.15%, 1.25%, 1.35%, 1.45%, o% 1.5 (p/p).
Las formulaciones de gel de poliol con varios ingredientes solubilizados en las mismas se han usado para reducir al mínimo la irritación cuando se aplica a la piel de un sujeto, mientras se asegura biodisponibilidad del agente activo en la formulación. Véase Ofher III et al., "Gels and Jellies", pp. 1327-1344 de Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. por Swarbrick et al., pub. por Marcel Dekker, Inc., 2002); o Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing", pp. 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (ed. por Osborne et al., pub. por Marcel Dekker, Inc., 1990). Los polioles en formulaciones de gel pueden servir una o más funciones, tales como agentes solubilizantes, humedecedores, emolientes, humectantes de la piel, agentes de penetración de la piel, etc. Los polioles adecuados que se pueden usar en las modalidades de la presente invención incluyen pero no se limitan a glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol y polietilenglicoles líquidos, tales como polietilenglicol 200 a 600, y glicerol.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, la cantidad de los polioles totales en la composición es de aproximadamente 9.0% a 13.0% (p/p), por ejemplo aproximadamente 9.0%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 1 1.0%, 1 1.5%, 12.0%, 12.5% o 13.0% (p/p).
En una modalidad de la presente invención, la composición de gel tópica comprende por lo menos un primer poliol en el cual el metilparabeno es sustancialmente soluble.
Preferiblemente, la composición de gel tópica comprende el primer poliol y un segundo poliol tal como propilenglicol y glicerina, respectivamente.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, la cantidad de cada uno del primer y segundo polioles en la composición es independientemente aproximadamente 4.5% a 6.5% (p/p), por ejemplo, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0% o 6.5% (p/p).
En una modalidad preferida, una composición de gel tópica de conformidad con las modalidades de la presente invención comprende una forma dispersable en agua de dióxido de titanio (Ti02), preferiblemente en una cantidad que es suficiente para hacer el color de brimonidina u otro ingrediente de color en las formulaciones, pero no causaría irritación a la piel. ???2 puede causar irritación leve y enrojecimiento de los ojos, por lo tanto se debería evitar el contacto de la composición tópicamente administrable que contiene Ti02 con los ojos. El dióxido de titanio imparte una blancura a la composición tópicamente administrable y ayuda a incrementar la opacidad y reducir la transparencia de la composición. El dióxido de titanio absorbe, refleja o dispersa la luz (incluyendo radiación ultravioleta en la luz), que puede ayudar a proteger los productos contra el deterioro. El dióxido de titanio también se puede usar como un filtro solar para proteger al usuario de los efectos nocivos de la radiación ultravioleta que es parte de la luz solar.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, la cantidad de forma de dióxido de titanio dispersable en agua en la composición es aproximadamente 0.04%, 0.0425%, 0.0525%, 0.0625%, 0.0725% o 0.08% (?/?)· En otro aspecto general, una formulación de gel tópica de conformidad con una modalidad de la presente invención además comprende un ingrediente farmacéutico activo, tal como un agonista de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para evitar o tratar un trastorno de la piel.
Los agonistas de receptor alfa adrenérgicos son bien conocidos en la técnica. En una modalidad preferida, el agonista de receptor alfa adrenérgico puede ser un agonista receptor alfa-1 o alfa 2-adrenérgico. Los agonistas de receptor alfa adrenérgicos incluidos en la invención pueden o no mostrar selectividad ya sea para los receptores alfa-1 o alfa-2 adrenérgicos. Por ejemplo, algunos pueden considerarse como tanto agonistas de receptor alfa-1 como alfa-2 adrenérgicos. Muy preferiblemente, el agonista de receptor alfa adrenérgico puede ser un agonista de receptor alfa-1 adrenérgico selectivo o alfa-2 adrenérgico selectivo.
Ejemplos de agonistas de receptor alfa-1 adrenérgicos selectivos incluyen oximetazolina, fenilefrina y metoxiamina. Ejemplos de agonistas de receptor alfa 2 adrenérgicos selectivos incluyen brimonidina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina y norepinefrina.
En una modalidad de la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo comprende 0.01 a 5% (p/p) de brimonidina. El ingrediente farmacéutico activo opcionalmente puede incluir uno o más ingredientes farmacéuticamente activos además de brimonidina, incluyendo pero sin limitarse a medicamentos usados para tratar los trastornos de la piel o la enfermedad subyacente que causa el trastorno de la piel, antihistamínicos para controlar la comezón, antibióticos, corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas, acetaminofén, etc.
En una modalidad preferida, la brimonidina es tartrato de brimonidina.
De conformidad con las modalidades de la presente invención, la cantidad de brimonidina en la composición de gel tópica es de aproximadamente 0.05% a 0.1 %, 0.1 % a 0.4%, 0.4% a 0.7%, 0.7% a 1 %, 1 % a 2%, 2% a 3%, 3% a 4% o 4% a 5% (p/p). Preferiblemente, la cantidad de tartrato de brimonidina en la composición es aproximadamente 0.1 a 0.6% (P/P).
En una modalidad preferida de la presente invención, una composición de gel tópica comprende: 0.1 a 0.6% (p/p) de tartrato de brimonidina; 0.05 a 0.15% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores seleccionados del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, imidazolidinilurea, y diazolidinilurea; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; 4.5 a 6.5% (p/p) de propilenglicol; 4.5 a 6.5% (p/p) de glicerol; y agua purificada; en donde el pH de la composición de gel tópica se ajusta a 5.0 a 6.5 por una cantidad adecuada de solución acuosa de hidróxido de sodio.
De conformidad con una modalidad de la presente invención, la composición de gel tópica comprende más de 0.3% (p/p) de fenoxietanol como el segundo conservador cuando 0.15% (p/p) o menos de metilparabeno se usa en la formulación.
Una composición de gel tópica de conformidad con las modalidades de la presente invención puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como aquellos listados en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), incorporada aquí por referencia. Ejemplos de los excipientes adicionales incluyen, pero no se limitan a, protectores, adsorbentes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes reguladores de pH, agentes tensoactivos, saborizantes, fragancias, colorantes, etc.
Los agentes protectores adecuados y/o agentes cosméticos, y adsorbentes pueden incluir, pero no se limitan a, polvos de pulverización, estearato de zinc, colodión, dimeticona, silicones, carbonato de zinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoína, petrolato, dióxido de titanio y óxido de zinc.
Los antioxidantes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles y agentes quelatadores como EDTA y ácido cítrico.
Los agentes reguladores de pH adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, reguladores de pH de acetato, reguladores de pH de citrato, reguladores de pH de fosfato, reguladores de pH de ácido láctico, regulador de pH de sodio y reguladores de pH de borato.
Una composición de gel tópica de conformidad con las modalidades de la presente invención puede incluir anestésicos y analgésicos locales, tales como alcanfor, mentol, lidocaína, dibucaína y pramoxina; antimicóticos tales como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconazol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconazol y anfotericina B.
Una composición de gel tópica de conformidad con las modalidades de la presente invención puede incluir uno o más antisépticos, tales como yodo, povidina-yodo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, cloruro de hexaclorofeno, fenol, resorcinol y cloruro de cetilpiridinio.
La composición de gel tópica de conformidad con las modalidades de la presente invención se puede preparar mezclando los ingredientes de la composición de conformidad con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo métodos provistos por textos de referencia estándares tales como: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1577-1591 , 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal And Topical Drug Delivery Systems (1997), ambos incorporados aquí por referencia.
El pH de las formulaciones de gel tópicas de la invención están preferiblemente dentro de un intervalo de pH fisiológicamente aceptable, v.gr., dentro del intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5, muy preferiblemente de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 6.5, tal como un pH de aproximadamente 5.1 , 5.15, 5.2, 5.25, 5.3, 5.35, 5.4, 5.45, 5.5, 5.55, 5.6, 5.65, 5.7, 5.75, 5.8, 5.85, 5.9, 5.95, 6.1 , 6.15, 6.2, 6.25, 6.3, 6.35, 6.4, 6.45, o 6.5. Para estabilizar el pH, preferiblemente, una cantidad efectiva de un regulador de pH se incluye. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH según sea necesario.
En un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método de tratamiento o prevención de un trastorno de la piel, tal como rosácea, eritema de rosácea, telangiectasia, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eczema, inflamación de la piel no relacionada con rosácea, rubor, piel colgada, pliegues de la piel y/o arrugas, o un síntoma asociado con los mismos, en un sujeto al administración tópicamente a un área de la piel del sujeto una composición de gel tópica de conformidad con una modalidad de la presente invención, en donde el área de la piel es, o está sujeta a ser afectada por el trastorno de la piel. Las descripciones pertinentes, v.gr., al usar brimonidina para tratar uno o más trastornos de la piel, en E.U.A. Ser. No. 10/853,585 de DeJovin et al.; en E.U.A. Ser. No. 10/626,037 de Scherer; en E.U.A. Ser. No. 10/607,439 de Gil et al.; en E.U.A. Ser. No. 10/763,807 de Shanler et al.; en E.U.A. Ser. No. 12/193,098 de Theobald et al,; publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/0264515 de DeJovin et al., E.U.A. Ser. No. 12/621 ,942 de DeJovin et al.; publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2005/0020600 de Scherer; y publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2009/0130027 de Shanler et al., son incorporadas aquí por referencia como si se expusieran completamente aquí.
En una modalidad de la presente invención, la composición tópicamente administrable comprende aproximadamente 0.1% a 0.6% (p/p), tal como aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.15%, aproximadamente 0.18%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.25%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.35%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.45%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.55%, o aproximadamente 0.6% en peso de tartrato de brimonidina.
Para tratar o prevenir un trastorno de la piel, en vista de la presente descripción, las composiciones de gel tópicas de la invención pueden ser aplicadas tópicamente en forma directa al área afectada de cualquier manera convencional conocida en la técnica, v.gr., mediante gotero, barra aplicadora, o hisopo, como una niebla por medio de un aplicador de aerosol, por medio de un parche intradérmico o transdérmico, o simplemente untando una formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos, una esponja, una almohadilla, o paños. Generalmente, la cantidad de una formulación tópica de la invención aplicada al área de piel afectada varía de aproximadamente 0.0001 g/cm2 del área de superficie de la piel a aproximadamente 0.05 g/cm2, preferiblemente 0.002 g/cm2 a aproximadamente 0.005 g/cm2 del área de superficie de la piel. Típicamente, una a cuatro aplicaciones por día se recomiendan durante el término del tratamiento.
Los métodos de la presente invención se puede usar junto con uno o más de otros tratamientos y medicamentos para el trastorno de la piel, tales como los medicamentos usados para tratar la enfermedad subyacente que causa el trastorno de la piel, antihistaminicos para controlar la comezón, antibióticos, corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas, acetaminofén, etc.
El otro medicamento o tratamiento se puede administrar al sujeto simultáneamente con, o en secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de, la administración de brimonidina, de tal manera que los ingredientes o agentes activos pueden actuar en conjunto para tratar o prevenir un trastorno de la piel. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento y brimonidina se pueden administrar en las mismas formulaciones o formulaciones separadas al mismo tiempo o tiempos diferentes.
Cualquier vía adecuada de administración se puede utilizar para administrar el tratamiento o medicamento adicional incluyendo, pero sin limitarse a, oral, intraoral, rectal, parenteral, tópica, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria, o inhalación nasal.
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los ejemplos no limitantes que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los ejemplos son únicamente ilustrativos de la invención como se describe en forma más completa en las reivindicaciones que se dan más adelante.
EJEMPLO 1 Observación de partículas cristalinas de metilparabeno en composiciones de gel tópicas Las partículas cristalinas se observaron primero visualmente en una muestra de 7 tubos de un lote de composición de gel tópica de brimonidina. Estas partículas se aislaron. La identidad de las partículas se analizó por varios métodos analíticos, tales como prueba de CLAR para identificación por comparación del tiempo de retención contra los estándares, calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) para determinar el punto de fusión, RMN para identificación estructural (por 1 H y 13C), masa/masa con detector de UV y QTOF para separar e identificar las masas diferentes, etc. Con base en estos análisis, se ha concluido que los cristales observados son cristales de metilparabeno (de aquí en adelante abreviados como POBM o MPOB), que es un conservador usado en la composición. De conformidad con el proceso usado para fabricar el lote, el metilparabeno primero se disolvió en propilenglicol a 50°C en la fase de conservación.
Observaciones microscópicas se realizaron en lotes representativos adicionales de composiciones de gel tópica de brimonidina y composiciones de gel de placebo que contenían 1.25% (p/p) de carbómero, POBM y otros ingredientes. Las observaciones se han hecho en un tubo de cada lote, con el microscopio Axiolab DRBKT Zeiss no. 023733.01 con una cámara ICC Zeiss o el microscopio Olympus BX60. Las observaciones microscópicas se hicieron a 5°C y temperatura ambiente.
Como se muestra en el cuadro 1 , partículas cristalinas de metilparabeno se observaron de manera ¡mpredecible tanto en composiciones de gel de brimonidina como de placebo que contenían 0.2% o 0.3% en peso de metilparabeno (POB ).
CUADRO 1 Resultados de observaciones microscópicas de lotes representativos de composición de gel Se condujeron pruebas para estimar la concentración de metilparabeno solubilizado en un lote que contenía originalmente 0.3% (p/p) de metilparabeno, en el cual se observaron partículas cristalinas. La centrifugación se realizó en el lote para recoger cristales en el fondo del tubo de centrífuga, removiéndolos así del sobrenadante. La concentración de metilparabeno en el sobrenadante se midió y se encontró que era de aproximadamente 0.2% (p/p), que fue aproximadamente 66% del 0.3% (p/p) de la formulación original. La reducción en la concentración de metilparabeno soluble en la composición ocasiona problemas de incomodidad y puede dar por resultado una calidad microbiológica pobre de la composición durante un período de almacenamiento prolongado.
La presencia de partículas cristalinas de metilparabeno en las formulaciones de gel tópicas es sorprendente en vista de la solubilidad de metilparabeno. A fin de encontrar una solución para evitar el problema de cristalización, se han postulado varias hipótesis y se han evaluado para revelar la causa potencial y solución posible del problema.
EJEMPLO 2 Composiciones de gel tópicas mejoradas libres de partículas cristalinas de metilparabeno Se han hecho varios cambios a la formulación y el proceso de fabricación de la formulación para obtener formulaciones de gel tópica mejoradas que son libres de los cristales de parabeno observados y tienen calidad microbiológica aceptable. Por ejemplo, metilparabeno, también llamado parahidroxibenzoato de metilo (POBM), fue reemplazado por el POBM de Na más soluble en agua, pero partículas cristalinas de POBM de Na aún se observaron a 0.3% (p/p) de POBM de Na. La adición de 0.1% de EDTA en la formulación dio por resultado recristalización inmediata de POBM en 0.3% (p/p) en la formulación, lo que sugiere que la concentración de 0.3% (p/p) de POBM puede ser demasiado alta.
Numerosas formulaciones con diferentes ingredientes y concentraciones variables de los ingredientes se hicieron y se probaron en presencia de cristales de parabeno por observación microscópica. La calidad microbiológica de las formulaciones también se analizó usando criterios de prueba de aceptación en prueba de eficacia del conservador (PET) en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (EP).
Con base en observaciones microscópicas y análisis de PET, se encontró que las composiciones de gel tópica mejoradas que contenían 0.05% a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores, tales como 0.3% (p/p) o más de fenoxietanol; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero, tal como Carbopol® 974P NF; 9.0% a 13.0% (p/p) de poliol total, tal como 4.5 a 6.5% (p/p) de un primer poliol, v.gr., propilenglicol, 4.5 a 6.5% (p/p) de un segundo poliol, v.gr., glicerol y uno o más de otros ingredientes, tales como agua purificada, dióxido de titanio, opcionalmente en una cantidad efectiva de tartrato de brimonidina, con un pH de 5.0 a 6.5 ajustado por una cantidad adecuada de hidróxido de sodio, fueron libres de cristales de metilparabeno después de un período de almacenamiento prolongado y pasaron los criterios de EP y USP. Véase cuadro 2, en el cual la concentración de carbómero en cada una de las formulaciones fue 1.25% (p/p).
CUADRO 2 Resultados de observaciones microscópicas v PET de formulaciones de qel tópicas Además, se descubrió que cuando la cantidad de metilparabeno era más de 0.15% (p/p), la disminución de la cantidad de carbómero redujo la formación de cristales de metilparabeno. Véase, por ejemplo, cuadro 3.
CUADRO 3 Resultados de observación microscópica de composiciones de qel Los expertos en la técnica apreciarán que se podrían hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Por lo tanto, cabe entender que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir modificaciones dentro de la esencia y alcance de la presente invención como lo definen las reivindicaciones anexas.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1- Una composición de gel tópica que comprende: 0.05 a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; y 9.0 a 13.0% (p/p) de poliol total; en donde la composición de gel tópica tiene un pH de 4.5 a 7.5; y en donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0.15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que 1.25% (p/p).
2. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el poliol total comprende aproximadamente 4.5% a 6.5% (p/p) un primer poliol.
3. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición de gel además comprende un agonista de receptor alfa adrenérgico.
4. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agonista de receptor alfa adrenérgico es un agonista de receptor alfa-1 o alfa-2 adrenérgico.
5.- La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agonista de receptor alfa adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de oximetazolina, fenilefrina, metoxiamina, brimonidina, tetrahidrozalina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina y norepinefrina.
6. - Una composición de gel tópica que comprende: 0.05 a 5% (p/p) de brimonidina; 0.05 a 0.20% (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; y 9.0 a 13.0% (p/p) de poliol total; en donde la composición de gel tópica tiene un pH de 4.5 a 7.5; y en donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0.15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que 1.25% (p/p)
7. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el poliol total comprende aproximadamente 4.5% a 6.5% (p/p) de un primer poliol.
8. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente 0.04 a 0.08% (p/p) de forma dispersable en agua de dióxido de titanio.
9. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el carbómero se selecciona del grupo que consiste de carbómero 934P, Carbopol® 974P, y Carbopol® 980.
10. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la brimonidina es tartrato de brimonidina. 1 1.- La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el uno o más segundos conservadores se seleccionan del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, imidazolidinilurea y diazolidinilurea. 12. - Una composición de gel tópica, que comprende: 0.1 a 0.6% (p/p) de tartrato de brimonidina; 0.05 a 0.15%) (p/p) de metilparabeno; uno o más segundos conservadores seleccionados del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, imidazolidinilurea y diazolidinilurea; 0.80 a 1.50% (p/p) de carbómero; 4.5 a 6.5%) (p/p) de propilenglicol; 4.5 a 6.5%) (p/p) de glicerol; y agua purificada; en donde el pH de la composición de gel tópica se ajusta a 5.0 a 6.5 por una cantidad adecuada de solución acuosa de hidróxido de sodio. 13. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende más de 0.3 (p/p) de fenoxietanol como el segundo conservador. 14. - La composición de gel tópica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende adicionalmente 0.04 a 0.08% (p/p) de forma dispersable en agua de dióxido de titanio. 15.- El uso de la composición de gel tópica de acuerdo con la reivindicación 6, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno de la piel en un sujeto, en donde el área de la piel es, o está sujeta a ser, afectada por el trastorno de la piel. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno de la piel es rosácea, eritema de rosácea, telangiectasias, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eczema, inflamaciones de la piel no relacionada con rosácea, rubor, piel colgada, pliegues de la piel y/o arrugas, o un síntoma asociado con los mismos. 17.- El uso de composición de gel tópica de acuerdo con la reivindicación 12, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno de la piel en un sujeto, en donde el área de la piel es, o está sujeta a ser, afectada por el trastorno de la piel. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno de la piel es rosácea, eritema de rosácea, telangiectasias, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eczema, inflamaciones de la piel no relacionada con rosácea, rubor, piel colgada, pliegues de la piel y/o arrugas, o un síntoma asociado con los mismos. 9.- El uso de la composición de gel tópica de acuerdo con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno de la piel en un sujeto, en donde la composición de gel además comprende un agonista de receptor alfa adrenérgico seleccionado del grupo que consiste de oximetazolina, fenilefrina, metoxiamina, brimonidina, tetrahidrozalina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina, y norepinefrina, y en donde el área de la piel es, o está sujeta a ser, afectada por el trastorno de la piel. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno de la piel es rosácea, eritema de rosácea, telangiectasias, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eczema, inflamaciones de la piel no relacionada con rosácea, rubor, piel colgada, pliegues de la piel y/o arrugas, o un síntoma asociado con los mismos.
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