BR112013009578B1

BR112013009578B1 - composição tópica em gel e uso de uma composição tópica em gel

Info

Publication number: BR112013009578B1
Application number: BR112013009578-4A
Authority: BR
Inventors: Jean-Christophe Buge; Cyril Meunier; Karine Nadau Fourcade
Original assignee: Galderma S.A.
Priority date: 2010-10-21
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2020-10-20
Also published as: NO2444068T3; RU2013123042A; ES2498217T5; MX2013004473A; NZ610121A; IL251543B; IL225760A; ES2498217T3; ZA201402758B; EP2444068B1; AU2011317554B2; KR20130101549A; CA2814952C; SI2444068T1; AU2011317554A1; PT2444068E; BR112013009578A2; MX354697B; US20160331715A1; PL2444068T3

Abstract

COMPOSIÇÃO TÓPICA EM GEL E MÉTODO. São descritas composições tópicas em gel melhoradas, como aquelas que contêm brimonidina, para o tratamento de disfunções de pele. As composições em gel contêm carbômero e metilparabeno, e são substancialmente livres de partículas cristalinas de metilparabeno após um período prolongado de armazenamento

Description

[001] Este pedido tem o direito de prioridade, de acordo com 35 USC § 119 (e) para o pedido de patente provisório US 61/405.388, depositado em 21 de outubro de 2010, que é integralmente incorporado ao presente pedido como referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os parabenos são ésteres de ácido para-hidroxibenzoico. Eles são usados principalmente por suas propriedades bactericidas e fungicidas. Exemplos de parabenos incluem metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, benzilparabeno e seus sais. Devido a seu baixo custo, a longa história de uso seguro e a ineficácia de alternativas naturais, os parabenos são amplamente usados como conservantes nas indústrias cosmética e farmacêutica. Consulte Darbre etal., 24 J Appl. Toxicol. 5-13 (2004) e referências a esse respeito.

[003] Carbômero é um nome genérico de Carbopol®, um produto de marca registrada da Lubrizol. Carbômero e Carbopol® são usados de forma intercambiável no presente pedido de patente, em referência a um polímero sintético de ácido acrílico reticulado com éteres de polialquenil ou divinil glicol. Pode ser um homopolímero de ácido acrílico, reticulado com um éter alil de pentaeritritol, éter alil de sacarose ou éter alil de propileno. Os carbômeros têm sido usados como veículos para distribuição de drogas. Eles têm uma longa história de uso seguro e eficaz em géis tópicos, cremes, loções e pomadas, apoiado por extensos estudos toxicológicos.

[004] Eles têm mostrado ter propriedades irritantes extremamente baixas e não são sensibilizantes com o uso repetido. Carbômeros ou copolímeros de carbômero têm sido usados em formulações tópicas, como por exemplo, para espessar, emulsificar ou suspender.

[005] A brimonidina é um agonista alfa-2-adrenérgico seletivo. Tem sido usada tanto como monoterapia como terapia adjuvante para diminuir a pressão intraocular (IOP) no tratamento de glaucoma e hipertensão ocular (OHT) desde a sua aprovação em 1996. A brimonidina, também se revelou útil no tratamento de várias disfunções de pele, como rosácea, eritema causado por rosácea, consulte, por exemplo, patente US número de série 10/853.585 concedida a DeJovin et al.\ patente US número de série 10/626.037 concedida a Scherer; patente US número de série 12/193.098 concedida a Theobald et a!:, telangiectasias, consulte, por exemplo, publicação de pedido de patente US 2006/0264515. Composições tópicas em gel que compreendem brimonidina, carbômero e parabeno(s) para o tratamento de disfunções de pele têm sido descritas, consulte, por exemplo, patente US número de série 10/853.585 concedida a DeJovin et al.\ patente US número de série 12/193.098 concedida a Theobald etal., etc.

[006] Na presente invenção, as partículas cristalinas de metilparabeno foram observadas de modo inesperado em algumas formulações tópicas em gel de brimonidina e formulações de placebo que contêm carbômero e metilparabeno.

[007] Há a necessidade de uma composição tópica em gel que contém carbômero e metilparabeno, que é substancialmente livre de partículas cristalinas de parabeno e satisfaz o requisito antimicrobiano durante um período prolongado de armazenamento. Essas composições, métodos e produtos relacionados são descritos no presente pedido.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[008] Em um aspecto geral, as realizações da presente invenção referem-se a uma composição tópica em gel que compreende: 0,05 a 0,20% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero; e 9,0 a 13,0% (p/p) de poliol total; em que a composição tópica em gel tern urn pH de 4,5 a 7,5; e em que, quando a concentração de metilparabeno é maior do que 0,15% (p/p), a concentração de carbômero é menor que 1,25% (p/p).

[009] Em outro aspecto geral, as realizações da presente invenção referem-se a uma composição tópica em gel que compreende: 0,01 a 5% (p/p) de brimonidina; 0,05 a 0,20% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero; e 9,0 a 13,0% (p/p) de poliol total; em que a composição tópica em gel tem um pH de 4,5 a 7,5; e em que, quando a concentração de metilparabeno é maior que 0,15% (p/p), a concentração de carbômero é menor que 1,25% (p/p).

[010] Outro aspecto geral da presente invenção refere-se a uma composição tópica em gel que compreende: 0,1 a 0,6% (p/p) de tartarato de brimonidina; 0,05 a 0,15% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários selecionados a partir do grupo que consiste em benzoato de sódio, fenoxietanol, álcool benzílico, imidazolidinil ureia e diazolidinil ureia; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero; 4,5 a 6,5% (p/p) de propilenoglicol; 4,5 a 6,5% (p/p) de glicerol; e água purificada; em que o pH da composição tópica em gel é ajustado para um pH de 5,0 a 6,5 por uma quantidade adequada de solução aquosa de hidróxido de sódio.

[011] Em outro aspecto geral, as realizações da presente invenção referem-se a um método de tratamento ou prevenção de uma disfunção de pele em um sujeito. O método compreende administrar topicamente a uma área da pele do sujeito uma composição tópica em gel de acordo com uma realização da presente invenção, em que a área da pele é, ou é propensa a ser, afetada pela disfunção de pele.

[012] Outros aspectos, características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da divulgação a seguir, incluindo a descrição detalhada da invenção e suas realizações preferenciais e as reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[013] Várias publicações, artigos e patentes são citados ou descritos nos antecedentes e ao longo do relatório descritivo, cada uma dessas referências é incorporada ao presente pedido como referência em sua totalidade. Discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou semelhantes que tenham sido incluídos no presente relatório descritivo tem o propósito de fornecer o contexto para a presente invenção. Essa discussão não é uma admissão de que qualquer uma ou todas essas questões formam parte da técnica anterior em relação a quaisquer invenções divulgadas ou reivindicadas.

[014] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente pedido têm o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto para o qual esta invenção pertence. Caso contrário, certos termos usado no presente pedido têm os significados conforme apresentados no relatório descritivo. Todas as patentes, pedidos de patentes publicadas e publicações citadas no presente pedido são incorporadas como referência conforme completamente apresentados no presente pedido. Deve ser notado que como usado no presente pedido e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem referências no plural, a menos que o contexto dite claramente de outro modo.

[015] Como usado no presente pedido, “eritema ou um sintoma associado ao mesmo” destina-se a englobar qualquer tipo ou classificação de vermelhidão da pele causada por hiperemia ou congestão dos capilares nas camadas inferiores da pele e qualquer sintoma associado com o mesmo.

[016] O termo “eritema ou um sintoma associado com o mesmo” engloba vermelhidão ou erupção da pele resultante de qualquer causa. Por exemplo, pode ser causada por uma lesão da pele, cirurgia e outros procedimentos na pele, infecção, inflamação, emoção, exercício, calor (eritema ab igne), frio, fotossensibilidade, radioterapia, alergia, doenças de rubor de calor, medicações, etc. Exemplos de “eritema ou um sintoma associado com o mesmo”, incluem, mas não se limitam a fotossensibilidade, eritema multiforme, eritema nodoso e seus sintomas associados. A fotossensibilidade é causada por uma reação à luz do sol, que muitas vezes ocorre quando alguns fatores, como uma infecção ou uma medicação, aumenta a sensibilidade à radiação ultravioleta. No entanto, a fotossensibilidade pode também ocorrer sem qualquer aumento da sensibilidade à radiação ultravioleta. O eritema multiforme é caracterizado por manchas salientes ou outras lesões na pele, que geralmente são causados por uma reação a medicações, infecções ou enfermidades. A maioria dos eritemas multiformes está associada a herpes simples ou infecções por micoplasma. O eritema nodoso é uma forma de eritema, que é acompanhado por nódulos sensíveis, geralmente nas pernas abaixo dos joelhos, e pode ser causado por certas medicações ou doenças.

[017] Em uma realização específica da presente invenção, o termo “eritema ou um sintoma associado com o mesmo” inclui eritema da rosácea, isto é, eritema ou um sintoma associado com o mesmo em um paciente com rosácea. A rosácea é uma disfunção inflamatória da pele que geralmente afeta as bochechas, nariz, queixo e testa de um paciente. O principal sintoma da rosácea é o eritema, isto é, a vermelhidão anormal da pele.

[018] O termo “eritema ou um sintoma associado com o mesmo” engloba diferentes graus ou graduações de eritema ou um sintoma associado com o mesmo, de leve a grave.

[019] Devido a presente divulgação, uma área da pele que é afetada por eritema ou que é propenso a ser afetada por eritema pode ser identificada com o uso de quaisquer sinais de diagnóstico ou meio conhecidos na técnica, e pode ser tratada por métodos de acordo com as realizações da presente invenção.

[020] Como usado no presente pedido, “telangiectasia ou um sintoma associado com o mesmo” refere-se a uma visível dilatação anormal permanente dos vasos sanguíneos, como as arteríolas e vênulas. Um vaso sanguíneo visível é um vaso sanguíneo visualmente discernível como uma linha para um observador sem a ajuda de equipamento de ampliação (exceto óculos normalmente usados pelo observador). Em vários aspectos, um vaso sanguíneo telangiectásico pode ter um diâmetro de pelo menos cerca de 0,5 mm. As telangiectasias podem estar associadas a inúmeras condições, síndromes, doenças e disfunções. Por exemplo, uma telangiectasia facial pode estar associada com a idade, exposição ao sol e ao consumo de álcool. Outras doenças, disfunções, condições e síndromes associadas às telangiectasias incluem, em exemplo não limitado, escleroderma, telangiectasia hemorrágica hereditária (síndrome de Olser-Rendu), ataxia telangiectasia angioma aranha, cútis marmórea telangiectásica congênita, síndrome de Bloom, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, doença de Sturge-Weber, xeroderma pigmentosa, nevo flammeus, telangiectasias essenciais generalizadas (GET), angioma serpiginoso, nevos aranha, sindrome de CREST, carcinoma de células basais e telangiectasia nevoide unilateral.

[021] Em uma realização específica da presente invenção, o termo “telangiectasia ou um sintoma associado com o mesmo” inclui telangiectasia associada com rosácea, isto é, telangiectasia ou um sintoma associado com o mesmo em um paciente com rosácea.

[022] Em outra realização específica da presente invenção, o termo “telangiectasia ou um sintoma associado com o mesmo” inclui telangiectasia induzida pelo sol/fotodano.

[023] O termo “telangiectasia ou um sintoma associado com o mesmo” engloba diferentes graus ou graduações de telangiectasia ou sintomas associados com o mesmo, de leve a grave.

[024] Devido a presente divulgação, uma área da pele que é afetada por telangiectasia ou que é propensa a ser afetada por telangiectasia pode ser identificada com o uso de quaisquer sinais de diagnóstico ou meio conhecidos na técnica, e pode ser tratada por métodos de acordo com as realizações da presente invenção.

[025] Como usado no presente pedido, o termo “brimonidina” refere-se ao composto (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)- amina que tem a estrutura de Fórmula (I):

e qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto, como o tartarato de brimonidina.

[026] A frase “sal(ais) farmaceuticamente aceitável(eis)”, como usado no presente pedido, significa aqueles sais de um composto de interesse que são seguros e eficazes para uso tópico em mamíferos, e que possuem a atividade biológica desejada. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos especificados. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a sais cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Certos compostos usados na presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de base adequados incluem, mas não se limitam a sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis consulte Berge etal., 66 J Pharm. Sei. 1-19 (1977), incorporado ao presente pedido como referência.

[027] Como usado no presente pedido, o termo “hidrato” significa um composto de interesse ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada a ele por forças intermoleculares não covalentes.

[028] O termo “composição tópica em gel” ou “formulação tópica em gel”, como usado no presente pedido, significa qualquer formulação ou composição em gel que é farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável para distribuição tópica do(s) composto(s) especificado(s) de acordo com as realizações da invenção.

[029] Como usado no presente pedido, o termo “composição” se destina a englobar um produto que compreende o ingrediente especificado na quantidade especificada, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir de combinações dos ingredientes especificados na quantidade especificada.

[030] Como usado no presente pedido, o termo “sujeito” significa qualquer animal, preferencialmente um mamífero, com a máxima preferência um humano, a quem será ou tenha sido administrado compostos ou formulações tópicas de acordo com as realizações da invenção. O termo “mamífero”, como usado no presente pedido, engloba qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, camundongos, ratos, coelhos, cobaias, macacos, humanos, etc., mais preferencialmente um humano. Preferencialmente, um sujeito que está em necessidade de, ou que tenha sido o objeto de observação ou experimento de tratamento ou prevenção de uma disfunção de pele, como rosácea, eritema de rosácea, telangiectasia, psoríase, púrpura, eritema de acne, eczema, inflamação da pele relacionada com a rosácea, rubor, flacidez da pele, rugas e/ou vincos, ou um sintoma associado com os mesmos.

[031] Em uma realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a uma melhoria, profilaxia, ou reversão de uma doença ou disfunção, ou de pelo menos um sintoma perceptível do mesmo. Em outra realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a uma melhoria, profilaxia, ou reversão de, pelo menos, um parâmetro físico mensurável relacionado com a doença ou disfunção a ser tratada, não necessariamente discernível no mamífero ou pelo mamífero. Em ainda outra realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a inibir ou retardar a progressão de uma doença ou disfunção, tanto fisicamente, por exemplo, a estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, a estabilização de um parâmetro físico como ambos. Em ainda outra realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a atrasar o início de uma doença ou disfunção.

[032] Em certas realizações, os compostos de interesse são administrados como uma medida preventiva. Como usado no presente pedido, “prevenção” ou “prevenir” refere-se a uma redução do risco de adquirir uma dada doença ou disfunção. Em um modo preferencial da realização, os compostos especificados são administrados como uma medida preventiva a um sujeito que tem uma predisposição para uma doença ou disfunção, mesmo que os sintomas da doença ou disfunção estejam ausentes ou mínimos.

[033] Em uma realização da presente invenção, as partículas cristalinas de metilparabeno foram observadas em formulações tópicas em gel de brimonidina que contêm 0,2% (p/p) ou mais de metilparabeno, especialmente em tamanhos de lote de 300 g a 250 kg. Consulte o Exemplo 1, abaixo. Essa observação é surpreendente em vista da solubilidade do metilparabeno. De acordo com uma Folha de Dados de Segurança do Material (MSDS) do metilparabeno, a solubilidade do metilparabeno em água é cerca de 0,25% (p/p) a 20°C ou cerca de 0,30% (p/p) a 25°C. A solubilidade do metilparabeno em propilenoglicol é de 1 em 5 a 25°C, a solubilidade de metilparabeno em glicerol aquecido é de cerca de 1,4%, e consulte: MSDS, Chemicals & Laboratory Equipment, Science Lab.com, site www.sciencelab.com/msds.php?msdsid=9926083. Além disso, de acordo com o Handbook of Pharmaceutical Excipients (acima), a solubilidade do metilparabeno em propilenoglicol é de 1 em 5 a 25°C.

[034] Tendo em vista a solubilidade do metilparabeno em poliois e água, teria sido razoavelmente esperado que 0,30% (p/p) ou menos de metilparabeno permaneceria completamente solúvel em uma composição tópica em gel que compreende cerca de 4,5 a 6,5% (p/p) de um primeiro poliol em que o metilparabeno é substancialmente solúvel, cerca de 4,5 a 6,5% (p/p) de um segundo poliol e cerca de 90% (p/p) ou menos de água. A detecção de partículas cristalinas de metilparabeno na composição é completamente inesperada. Não desejando estar limitado pela teoria, as partículas cristalinas de metilparabeno observadas nas composições tópicas em gel de brimonidina e placebo podem ter sido causadas por uma ou mais razões, como recristalização do metilparabeno durante o processo de fabricação ou recristalização do metilparabeno durante o armazenamento resultante da interação excipiente-excipiente. Sem a observação surpreendente feita na presente invenção, não se teria esperado de modo aceitável a existência de cristais de metilparabeno nas composições tópicas em gel, e muito menos desenvolver uma formulação tópica em gel melhorada livre dos cristais.

[035] Realizações da presente invenção referem-se a uma composição tópica em gel melhorada que está substancialmente livre de partículas cristalinas e tem qualidade microbiológica durante um período prolongado de armazenamento. A composição tópica em gel melhorada de acordo com uma realização da presente invenção compreende: 0,05 a 0,20% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero; e 9,0 a 13,0% (p/p) de poliol total; em que a composição tópica em gel tem um pH de 4,5 a 7,5; e em que, quando a concentração de metilparabeno é maior que 0,15% (p/p), a concentração de carbômero é menor que 1,25% (p/p).

[036] De acordo com as realizações da presente invenção, a quantidade de metilparabeno na composição é de cerca de 0,05%, 0,075%, 0,10%, 0,125%, 0,15% ou 0,20% (p/p).

[037] Conservantes secundários adequados que podem ser usados nas realizações da presente invenção incluem quaisquer conservantes que são adequados para aplicação tópica. Exemplos de conservantes secundários incluem, mas não se limitam a benzoato de sódio, fenoxietanol, álcool benzílico, imidazolidinil ureia ou diazolidinil ureia. Exemplos adicionais de conservantes secundários podem incluir compostos de amónio quaternário, como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, cloreto de dequalínio e cloreto de cetilpiridínio; agentes alcoólicos, como, clorobutanol, ésteres antibacterianos, como ésteres de ácido parahidroxibenzoico; e outros agentes antimicrobianos como clorexidina, clorocresol, ácido benzoico, polimixina, mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, sulfadiazina de prata, etc.

[038] Preferencialmente, o conservante secundário é eficaz na inativação de doses de desafio de microrganismos Gram-negativos e Gram- positivos, bem como leveduras.

[039] De acordo com realizações da presente invenção, um ou mais conservantes secundários compreendem fenoxietanol e a quantidade de fenoxietanol na composição é ou é maior que 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45% ou 0,5% (p/p).

[040] De acordo com realizações da presente invenção, o carbômero é um polímero sintético de ácido acrílico reticulado com éteres de polialcenilo ou divinilglicol. Pode ser um homopolímero de ácido acrílico, reticulado com um éter alil de pentaeritritol, éter alil de sacarose ou éter alil de propileno. Exemplos de carbômeros que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não se limitam a carbômero 910, 934P, 940, 941, 1342, Carbopol® 974P (carbômero 974P) e Carbopol® 980 (carbômero 980).

[041] Preferencialmente, o carbômero é carbômero 934P, carbômero 974P ou carbômero 980. De acordo com as realizações da presente invenção, a quantidade do carbômero na composição é de cerca de 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45% ou 1,5% (p/p).

[042] As formulações em gel de poliol com vários ingredientes solubilizados no mesmo têm sido usadas para minimizar irritação quando aplicadas à pele de um sujeito, embora assegurando a biodisponibilidade do agente ativo na formulação. Consulte Other III et al., “Gels and Jellies”, páginas 1327-1344 da Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (editado por Swarbrick et al., publicado por Marcel Dekker, Inc., 2002); ou Pena, “Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing”, páginas 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (ed. by Osborne et al., publicado por Marcel Dekker, Inc., 1990). Os poliois em formulações em gel podem atender a uma ou mais funções, como agentes de solubilização, hidratantes, emolientes, umectantes de pele, agentes de penetração de pele, etc. Os poliois adequados que podem ser em realizações da presente invenção incluem, mas não se limitam a glicerina, propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, butilenoglicol e polietilenoglicois líquidos, como polietilenoglicol 200 a 600 e glicerol.

[043] De acordo com realizações da presente invenção, a quantidade dos poliois totais na composição é de cerca de 9,0 a 13,0% (p/p), por exemplo, cerca de 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5% ou 13,0% (p/p).

[044] Em uma realização da presente invenção, a composição tópica em gel compreende pelo menos um primeiro poliol em que o metilparabeno é substancialmente solúvel.

[045] Preferencialmente, a composição tópica em gel compreende o primeiro poliol e um segundo poliol, como propilenoglicol e glicerina, respectivamente.

[046] De acordo com realizações da presente invenção, a quantidade de cada um dos primeiro e segundo poliois na composição é independentemente, cerca de 4,5 a 6,5% (p/p), por exemplo, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% ou 6,5% (p/p).

[047] Em uma realização preferencial, uma composição tópica em gel de acordo com realizações da invenção compreende ainda uma forma dispersível em água de dióxido de titânio (Ti02), preferencialmente em uma quantidade que é suficiente para mascarar a cor da brimonidina ou outro ingrediente colorido na formulação, mas não causaria irritação para a pele. O Ti02 pode causar irritação e vermelhidão nos olhos, desse modo o contato com os olhos com a composição topicamente administrável que contém Ti02 deve ser evitado. O dióxido de titânio confere uma brancura à composição topicamente administrável e ajuda a aumentar a opacidade e reduz a transparência da composição. O dióxido de titânio absorve, reflete ou espalha luz (incluindo a radiação ultravioleta na iluminação), o que pode ajudar a proteger os produtos de deterioração. O dióxido de titânio também pode ser usado como um protetor solar para proteger o usuário contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta que é parte da luz do sol.

[048] De acordo com realizações da presente invenção, a quantidade de água dispersível que forma dióxido de titânio na composição é de cerca de 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725% ou 0,08% (p/p).

[049] Em outro aspecto geral, uma formulação tópica em gel de acordo com uma realização da presente invenção compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo, como um agonista do receptor alfa adrenérgico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para prevenir ou tratar uma disfunção de pele.

[050] Os agonistas dos receptores adrenérgicos alfa são bem conhecidos na técnica. Em uma realização preferencial, o agonista do receptor adrenérgico alfa pode ser um agonista do receptor adrenérgico alfa-1 ou alfa-2. Os agonistas dos receptores adrenérgicos alfa incluídos na invenção podem ou não apresentar seletividade tanto para os receptores adrenérgicos alfa-1 como alfa-2. Por exemplo, alguns podem ser considerados como sendo tanto agonistas dos receptores adrenérgicos alfa-1 como alfa-2. Mais preferencialmente, o agonista do receptor adrenérgico alfa pode ser um agonista do receptor adrenérgico alfa-1 seletivo ou um alfa-2 seletivo.

[051] Exemplos de agonistas dos receptores adrenérgicos alfa-1 seletivos incluem oximetazolina, fenilefrina e metoxiamina. Exemplos de agonistas dos receptores adrenérgicos alfa-2 seletivos incluem brimonidina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina e norepinefrina.

[052] Em uma realização da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo compreende 0,01 a 5% (p/p) de brimonidina. O ingrediente farmacêutico ativo pode, opcionalmente, incluir um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, em adição à brimonidina, incluindo, mas não se limitando a, medicamentos usados para tratar a disfunção de pele ou a doença subjacente que causa a disfunção de pele, anti-histamínicos para controlar prurido, antibióticos, corticosteroides, imunoglobulinas intravenosas, acetaminofeno, etc.

[053] Em uma realização preferencial, a brimonidina é tartarato de brimonidina.

[054] De acordo com realizações da presente invenção, a quantidade de brimonidina na composição tópica em gel é de cerca de 0,05 a 0,1%, 0,1 a 0,4%, 0,4 a 0,7%, 0,7 a 1%, 1 a 2%, 2 a 3%, 3 a 4% ou 4 a 5% (p/p). Preferencialmente, a quantidade de tartarato de brimonidina na composição é de cerca de 0,1 a 0,6% (p/p).

[055] Em uma realização preferencial da presente invenção, uma composição tópica em gel compreende: 0,1 a 0,6% (p/p) de tartarato de brimonidina; 0,05 a 0,15% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários selecionados a partir do grupo que consiste em benzoato de sódio, fenoxietanol, álcool benzílico, imidazolidinil ureia e diazolidinil ureia; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero; 4,5 a 6,5% (p/p) de propilenoglicol; 4,5 a 6,5% (p/p) de glicerol; e água purificada; em que o pH da composição tópica em gel é ajustado para 5,0 a 6,5 por uma quantidade adequada de solução aquosa de hidróxido de sódio.

[056] De acordo com uma realização da presente invenção, a composição tópica em gel compreende mais do que 0,3% (p/p) de fenoxietanol como conservante secundário apesar de 0,15% (p/p) ou menos de metilparabeno ser usado na formulação.

[057] Uma composição tópica em gel de acordo com realizações da presente invenção pode compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, como os listados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed, 19a ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), incorporado ao presente pedido como referência. Exemplos dos excipientes adicionais incluem, mas não se limitam a protetores, adsorventes, antioxidantes, anestésicos locais, agentes tamponantes, tensoativos, aromatizantes, fragrâncias, corantes, etc.

[058] Os agentes protetores e/ou agentes cosméticos, e adsorventes podem incluir, mas não se limitam a pós para pulverização, estearato de zinco, colódio, dimeticona, silicones, carbonato de zinco, gel de aloe vera e outros produtos de aloe, óleo de vitamina E, alantoína, vaselina, dióxido de titânio e óxido de zinco.

[059] Os antioxidantes adequados podem incluir, mas não se limitam a ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis e agentes quelantes, como EDTA e ácido cítrico.

[060] Os agentes tamponantes adequados podem incluir, mas não se limitam a tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato, tampões de ácido láctico, tampão de sódio e tampões borato.

[061] Uma composição tópica em gel de acordo com realizações da presente invenção pode ainda incluir anestésicos e analgésicos locais, como cânfora, mentol, lidocaína, dibucaína e pramoxina; antifúngicos, como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilênico, tolnaftato, miconazol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, cetoconazol e anfotericina B.

[062] Uma composição tópica em gel de acordo com realizações da presente invenção pode ainda incluir um ou mais antissépticos, como iodo, iodo-povidona, cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, nitrofurazona, peróxido de benzoíla, peróxido de hidrogênio, hexaclorofeno, fenol, resorcinol e cloreto de cetilpiridínio.

[063] A composição tópica em gel de acordo com realizações da presente invenção pode ser preparada por mistura dos ingredientes da composição de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, métodos fornecidos por textos de referência padrão, como: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995); Ghosh, T. K. etal., Transdermal And Topical Drug Delivery Systems (1997), ambos os quais são incorporados ao presente pedido como referência.

[064] O pH das formulações tópicas em gel da invenção estão, preferencialmente dentro de uma faixa de pH fisiologicamente aceitável, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 4,5 a cerca de 7,5, mais preferencialmente, de cerca de 5,0 a cerca de 6,5, como um pH de cerca de 5,1, 5,15, 5,2, 5,25, 5,3, 5,35, 5,4, 5,45, 5,5, 5,55, 5,6, 5,65, 5,7, 5,75, 5,8, 5,85, 5,9, 5,95, 6,1, 6,15, 6,2, 6,25, 6,3, 6,35, 6,4, 6,45 ou 6,5. Para estabilizar o pH, preferencialmente, é incluída uma quantidade eficaz de um tampão. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH conforme necessário.

[065] Em um aspecto geral, as realizações da presente invenção referem-se a um método de tratamento ou prevenção de uma disfunção de pele, como rosácea, eritema de rosácea, psoríase, telangiectasia, púrpura, eritema de acne, eczema, inflamação da pele não relacionada à rosácea, rubor, flacidez da pele, rugas e/ou vincos, ou um sintoma associado com isso, em um sujeito por administração por via tópica de uma composição tópica em gel a uma área da pele do sujeito de acordo com uma realização da presente invenção, em que a área da pele é, ou está propensa a ser afetada pela doença de pele. As divulgações relevantes, por exemplo, sobre o uso de brimonidina para tratar uma ou mais disfunções de pele, na patente US número de série 10/853.585 para DeJovin et al.\ patente US número de série 10/626.037 para Scherer; patente US número de série 10/607.439 para Gil et aL\ patente US número de série 10/763.807 para Shanler et al.\ patente US número de série 12/193.098 para Theobald et al:, publicação de pedido de patente US 2006/0264515 para DeJovin et al:, patente US número de série 12/621.942 para DeJovin et al.; publicação de pedido de patente US 2005/0020600 para Scherer; e publicação de pedido de patente US 2009/0130027 para Shanler et al., são incorporadas ao presente pedido como referência como se estivessem completamente apresentadas no presente pedido.

[066] Em uma realização da presente invenção, a composição topicamente administrável compreende cerca de 0,1 a 0,6% (p/p), como cerca de 0,1%, cerca de 0,15%, cerca de 0,18%, cerca de 0,2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0,4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 0,55% ou cerca de 0,6%, em peso, de tartarato de brimonidina.

[067] Para tratar ou prevenir uma disfunção de pele, tendo em vista a presente divulgação, as composições tópicas em gel da invenção podem ser aplicadas topicamente diretamente na área afetada, de qualquer maneira convencional conhecida na técnica, por exemplo, por conta-gotas, bastão aplicador ou cotonete, como uma névoa através de um aplicador de aerossol, através de um emplastro intradérmico ou transdérmico, ou simplesmente espalhando uma formulação da invenção sobre a área afetada com os dedos, com uma esponja, com uma almofada ou com lenços. Geralmente, a quantidade de uma formulação tópica da invenção aplicada à área de pele afetada varia de cerca de 0,0001 g/cm2 de área de superfície de pele a cerca de 0,05 g/cm2, preferencialmente de 0,002 g/cm2 a cerca de 0,005 g/cm2 de área de superfície de pele. Tipicamente, uma a quatro aplicações por dia é recomendada durante o período de tratamento.

[068] Os métodos da presente invenção podem ser usados em conjunto com um ou mais outros tratamentos e medicações para a disfunção de pele, como as medicações usadas para tratar a doença subjacente que causa a disfunção de pele, anti-histamínicos para controlar prurido, antibióticos, corticosteroides, imunoglobulinas intravenosas, acetaminofeno, etc.

[069] O outro medicamento ou tratamento pode ser administrado ao sujeito simultaneamente ou em uma sequência, e dentro de um intervalo de tempo da administração de brimonidina, de modo que os ingredientes ou agentes ativos possam atuar em conjunto para tratar ou prevenir a disfunção de pele. Por exemplo, o outro medicamento ou tratamento e brimonidina podem ser administrados nas mesmas formulações ou separados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.

[070] Qualquer rota de administração adequada pode ser empregada para fornecer o tratamento ou medicação adicional que inclui, mas não se limita a oral, intraoral, retal, parenteral, tópica, epicutânea, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratória ou inalação nasal.

[071] Esta invenção será melhor compreendida por referência aos exemplos não limitantes que se seguem, mas os técnicos no assunto compreenderão facilmente que os exemplos são apenas ilustrativos da invenção conforme descrito mais completamente nas reivindicações que seguem posteriormente.

EXEMPLO 1 OBSERVAÇÃO DE PARTÍCULAS CRISTALINAS DE METILPARABENO EM COMPOSIÇÕES TÓPICAS EM GEL

[072] As partículas cristalinas foram primeiro observadas visualmente em uma amostra de 7 tubos de um lote de composição tópica em gel de brimonidina. Essas partículas foram isoladas. A identidade das partículas foi analisada por vários métodos analíticos, como teste de HPLC para identificação por comparação do tempo de retenção em relação a padrões, calorimetria diferencial de varredura (DSC) para a determinação do ponto de fusão, NMR para uma identificação estrutural (por 1H e 13C), massa/massa com detector de UV e QTOF para separar e identificar as diferentes massas, etc. Com base nessas análises, concluiu-se que os cristais observados são cristais de metilparabeno (desse ponto em diante abreviado como POBM ou MPOB), que é um conservante usado na composição. De acordo com o processo usado para a fabricação do lote, o metilparabeno foi primeiro dissolvido em propilenoglicol a 50°C (122 a 140°F) na fase conservante.

[073] As observações microscópicas foram realizadas em lotes representativos adicionais composições tópicas em gel de brimonidina e as composições de placebo em gel contendo 1,25% (p/p) de carbômero, POBM e outros ingredientes. As observações foram feitas em um tubo de cada lote, com o microscópio Axiolab DRBKT Zeiss n° 023733.01 com uma câmara ICC Zeiss ou ∞m o microscópio Olympus BX60. As observações microscópicas foram feitas a 5°C e à temperatura ambiente.

[074] Conforme mostrado na Tabela 1, as partículas cristalinas de metilparabeno foram imprevisivelmente observadas tanto na brimonidina como nas composições de placebo em gel contendo 0,2 ou 0,3% em peso de metilparabeno (POBM). TABELA 1 RESULTADOS DE OBSERVAÇÕES MICROSCÓPICAS DE LOTES REPRESENTATIVOS DA COMPOSIÇÃO EM GEL

[075] Os ensaios foram conduzidos para estimar a concentração de metilparabeno solubilizado em um lote originalmente contendo 0,3% (p/p) de metilparabeno, em que foram observadas partículas cristalinas. A centrifugação foi realizada no lote para coletar cristais no fundo do tubo da centrífuga, dessa forma removendo-os do sobrenadante. A concentração de metilparabeno no sobrenadante foi medida e verificou-se ser de cerca de 0,2% (p/p), que era cerca de 66% dos 0,3% (p/p) na formulação original. A redução na concentração de metilparabeno solúvel na composição levanta questões de não conform idade e pode resultar em má qualidade microbiológica da composição durante um período prolongado de armazenamento.

[076] A presença de partículas cristalinas de metilparabeno nas composições tópicas em gel é surpreendente em vista da solubilidade do metilparabeno. A fim de encontrar uma solução para evitar o problema de cristalização, diversas hipóteses foram postuladas e avaliadas para descobrir a causa potencial e a solução possível do problema.

EXEMPLO 2 COMPOSIÇÕES TÓPICAS EM GEL MELHORADAS LIVRES DE PARTÍCULAS CRISTALINAS DE METILPARABENO

[077] Várias alterações para a formulação e o processo de fabricação da formulação têm sido feitas a fim de obter formulações tópicas em gel melhoradas que estão livres de cristais de parabeno observados e têm qualidade microbiológica aceitável. Por exemplo, metilparabeno, também chamado de para-hidroxibenzoato de metila (POBM), foi substituído pelo POBM Na mais solúvel em água, mas partículas cristalinas de POBM Na foram ainda observadas em POBM Na 0,3% (p/p). A adição de 0,1% de EDTA na formulação resultou em recristalização imediata do POBM a 0,3% (p/p) na formulação, o que sugere que a concentração de POBM de 0,3% (p/p) pode ser muito alta.

[078] Numerosas formulações com ingredientes diferentes e variando as concentrações dos ingredientes foram feitas e testadas quanto à presença dos cristais de parabeno por observações microscópicas. A qualidade microbiológica das formulações também foi analisada por uso de critérios de teste de aceitação em testes de eficácia de conservante (PET) na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) e na Farmacopeia Europeia (EP).

[079] Com base em observações microscópicas e análises de PET, verificou-se que as composições tópicas em gel melhoradas que contêm 0,05 a 0,20% (p/p) de metilparabeno; um ou mais conservantes secundários, como 0,3% (p/p) ou mais de fenoxietanol; 0,80 a 1,50% (p/p) de carbômero, como Carbopol® 974P NF; 9,0 a 13,0% (p/p) de poliol total, como 4,5 a 6,5% (p/p) de poliol primário, por exemplo, propileno glicol, 4,5 a 6,5% (p/p) de um poliol secundário, por exemplo, glicerol, e um ou mais de outros ingredientes, como água purificada, dióxido de titânio, opcionalmente, uma quantidade eficaz de tartarato de brimonidina, com um pH de 5,0 a 6,5 ajustado por um quantidade adequada de hidróxido de sódio, estavam livres de cristais de metilparabeno após um período prolongado de armazenamento e aprovadas nos critérios da EP e da USP. Consulte a Tabela 2, em que a concentração de carbômero em cada uma das formulações foi de 1,25% (p/p). TABELA 2 RESULTADOS DE OBSERVAÇÕES MICROSCÓPICAS E PET DE FORMULAÇÕES TÓPICAS EM GEL

[080] Além disso, foi descoberto que, quando a quantidade de metilparabeno foi maior que 0,15% (p/p), diminuindo a quantidade de carbômero reduziu-se a formação de cristais de metilparabeno. Consulte, por exemplo, a Tabela 3. TABELA 3 RESULTADOS DE OBSERVAÇÃO MICROSCÓPICA DE COMPOSIÇÕES EM GEL

[081] Será apreciado por técnicos no assunto que poderiam ser feitas alterações para as realizações descritas acima sem afastamento do conceito inventivo geral da mesma. Entende-se, portanto, que essa invenção não está limitada às realizações específicas divulgadas, mas pretende-se cobrir modificações dentro do espírito e do escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações anexas.

Claims

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA EM GEL, caracterizada por compreender: - 0,05 a 5% (p/p) de brimonidina ou tartarato de brimonidina; - 0,05 a 0,20% (p/p) do conservante, metilparabeno; - 0,3 a 0,5% (p/p) do conservante adicional, fenoxietanol; - 0,80 a 1,5% (p/p) de um carbômero; e - 9,0 a 13,0% (p/p) de poliol total, em que a composição tópica em gel tem um pH de 4,5 a 7,5, e em que, quando a concentração de metilparabeno for maior que 0,15% (p/p), a concentração de carbômero é menor que 1,25% (p/p).

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo poliol total compreender cerca de 4,5 a 6,5% (p/p) de um primeiro poliol.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo carbômero ser selecionado a partir do grupo que consiste em carbômero 934P (polímero sintético de ácido acrílico reticulado com éteres de polialquenil ou divinil glicol), Carbopol® 974P (polímero sintético de ácido acrílico reticulado com éteres de polialquenil ou divinil glicol) e Carbopol® 980 (polímero sintético de ácido acrílico reticulado com éteres de polialquenil ou divinil glicol).

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: - 0,1 a 0,6% (p/p) de tartarato de brimonidina; - 0,05 a 0,15% (p/p) de metilparabeno; - 0,80 a 1,5% (p/p) de carbômero; - 4,5 a 6,5% (p/p) de propilenoglicol; - 4,5 a 6,5% (p/p) de glicerol; e - água purificada, em que o pH da composição tópica em gel é ajustado para 5,0 a 6,5 por uma quantidade adequada de solução aquosa de hidróxido de sódio.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender mais que 0,3% (p/p) de fenoxietanol.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizada por adicionalmente compreender 0,04 a 0,08% (p/p) de uma forma dispersível em água de dióxido de titânio.

7. USO DE UMA COMPOSIÇÃO TÓPICA EM GEL, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar ou prevenir uma disfunção de pele em um sujeito que seja ou esteja propenso a ser afetado pela disfunção de pele.

8. USO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela disfunção de pele ser rosácea, eritema de rosácea, telangiectasias, psoríase, púrpura, eritema de acne, eczema, inflamações de pele não relacionadas à rosácea, rubor, flacidez de pele, rugas e/ou vincos, ou um sintoma associado com os mesmos.