ES2376172T5 - Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir la rosácea - Google Patents

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Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir la rosácea
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 10/853.585, presentada el 25 de mayo de 2004 y de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 60/473.611, presentada el 27 de mayo de 2003.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para uso en métodos para el tratamiento tópico del enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos expuestos por la presente invención son útiles para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea.
Antecedentes de la invención
Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que producen antiestéticos y dolorosos exantemas, acné, venas rojas persistentes, y erupciones de la piel tipo acné, tales como manchas, nódulos, y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel producen a menudo un intenso malestar psicosocial. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel común que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La rosácea generalmente afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla, y la frente y la edad típica de aparición es de los 30 a 60 años. Véase por ejemplo, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001). Muchas personas con rosácea en su etapa inicial asumen incorrectamente que padecen acné del adulto, eritema solar o eritema producido por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.
La rosácea se desarrolla gradualmente empezando como sofocos frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara. La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes presentan eritema severo creciente (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a una dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas). Se pueden desarrollar erupciones tipo granos, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nódulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas). Tales erupciones a menudo se parecen al acné, pero normalmente no están presentes ni comedones cerrados (puntos blancos) ni comedones abiertos (puntos negros) (síntomas comunes del acné). La rosácea en su última etapa se caracteriza por rinofima (alargamiento de la nariz). Si no se trata, la rosácea puede progresar hasta un desfiguramiento irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por la exposición al sol, cambios o extremos en la temperatura, viento, y consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos con especias, cafeína, y alcohol.
No se conoce la patogénesis exacta de la rosácea, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es causado por la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales de la cara. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997).
No se conoce cura para la rosácea. Los tratamientos actuales, que se dirigen al control del enrojecimiento, de la inflamación, y de las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, en general, se pueden usar solamente con una duración limitada. Los tratamientos convencionales incluyen el evitar los desencadenantes tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, los alimentos con especias, y los limpiadores, lociones, y cosméticos faciales irritantes. Los antibióticos constituyen la primera línea tradicional de la terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) con antibióticos orales tales como tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen medicamentos con vitamina A, tales como isotretinoina y medicamentos antifúngicos. Desafortunadamente, dichos medicamentos orales producen a menudo efectos secundarios y muchas personas tienen una tolerancia limitada. Hay disponibles tratamientos tópicos tales como los antibióticos y antifúngicos (tal como metronidazol) o esteroides aplicados tópicamente, pero también tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isotretinoina tiene graves efectos secundarios teratogénicos y las pacientes que son mujeres en edad de quedarse embarazadas deben hacer uso de un control eficaz de la natalidad o evitar la terapia. Hay disponibles tratamientos tópicos que incluyen metronidazol aplicado tópicamente, esteroides aplicados tópicamente, ácido azelaico aplicado tópicamente, ácido retinoico o retinaldehído aplicado tópicamente, y preparaciones tópicas de vitamina C pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación por láser de los vasos sanguíneos, es típicamente un último recurso, pero se puede prescribir si son ineficaces otros tratamientos. En los pacientes con hiperplasia de nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto cosmético del paciente, pero no trata la propia enfermedad. La terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia) ha probado ser algo eficaz para ciertos síntomas de la rosácea en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de la rosácea y sus síntomas.
Los agonistas del receptor adrenérgico α2 se han utilizado terapéuticamente para una serie de afecciones incluyendo la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la
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supresión de los síntomas de abstinencia de opiáceos (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic y Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Los agonistas de los receptores adrenérgicos tal como la clonidina han sido principalmente utilizados oralmente, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna sistémica del compuesto al paciente. Los agonistas α2 se sabe que median en la vasoconstricción tanto en la central como en la periférica de un paciente. En particular los agonistas del receptor adrenérgico α2 se sabe que causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.
Una serie de patentes describen el uso de la brimonidina para tratar afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la patente canadiense No. CA2326690, se describe el uso de preparaciones oftálmicas tópicas para uso solamente en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con preparaciones oftálmicas aplicadas tópicamente (en el ojo), oralmente o parenteralmente, y sus efectos sistémicos, incluyendo algunos graves, que limitan su uso. Estos efectos sistémicos incluyen, los efectos cardiopulmonares de β-bloqueantes como el timolol; sequedad de boca, sofocos, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsión e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina; aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, retortijones en el estómago, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y boca seca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.
La publicación de investigación de Guarrera M. et al., “Flushing in Rosacea: A possible mechanism” Archives of Dermatological Research, vol. 272, No. 3/04, 1962, páginas 311-316, describe la administración oral de clonidina para inhibir los sofocos en pacientes afectados por la rosácea eritrogénica. El artículo de Rebora A., “The management if rosacea” American Journal of Clinical Dermatology, vol. 3, 2002, páginas 489-496, describe el uso de la clonidina para el tratamiento de los sofocos asociados con la rosácea.
No ha habido ninguna composición que contenga agonistas del receptor adrenérgico α2 que pueda liberar una dosis del agonista al paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos. Tampoco ha habido ninguna composición tópica para la piel que contenga agonistas del receptor adrenérgico α2 que pueda liberar una dosis del agonista a la piel del paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones y formulaciones tópicas para la piel para el tratamiento del enrojecimiento inducido por la rosácea de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 6. Los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención son agonistas del receptor adrenérgico α2 que actúan sobre los vasos sanguíneos periféricos para producir vasoconstricción y con ello mejorar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos se administran en una composición tópica para la piel que asegura que los compuestos son eficaces en la piel de un paciente pero no penetran en la piel en cantidad suficiente para inducir graves efectos secundarios sistémicos.
Los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención son: brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
Para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, se aplican tópicamente las composiciones de la invención. Los compuestos se administran en una formulación tópica. Las formulaciones para administración tópica de compuestos son bien conocidas en la técnica, tales como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, cremas, lociones, geles, o pomadas.
Estas y otras características, aspectos, y ventajas de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
1.1 Compuestos que forman parte de de las composiciones de la invención
El agonista del receptor adrenérgico α2 y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos brimonidina, oximetazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina, como se listan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos de la invención
Compuesto de la invención
Nombre
imagen1
(5-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)–amina (Brimonidina)
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Compuesto de la invención
Nombre
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Oximetazolina
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Xilometazolina
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Epinefrina
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Norepinefrina
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Fenilefrina
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Metoxiamina
El compuesto más preferido es (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina (comúnmente denominada brimonidina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente la sal tartrato.
Los compuestos descritos antes son bien conocidos en la técnica como agonistas del receptor adrenérgico α2. Como tales, los compuestos tienen poderosos efectos vasoconstrictores cuando se introducen en el cuerpo de los 5 mamíferos, particularmente en los seres humanos.
1.2 Síntesis de los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención
Los compuestos descritos antes se pueden preparar de acuerdo con procedimientos sintéticos bien conocidos, por ejemplo, utilizando los procedimientos sintéticos generales descritos en las patentes de Estados Unidos números
3.890.319 (emitida el 17 de junio de 1975) y 4.029.792 (emitida el 14 de junio de 1977).
10 1.3 Formulaciones tópicas de la invención
Los compuestos descritos antes se administran al área afectada de la piel en un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable es cualquier formulación farmacéuticamente aceptable que se pueda aplicar a la superficie de la piel para la administración tópica, dérmica, intradérmica, o transdérmica de un compuesto farmacéutico o medicamento. La combinación de un vehículo tópico 15 farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito antes se denomina una formulación tópica de la invención. Las formulaciones tópicas de la invención se preparan mezclando un compuesto descrito antes con un vehículo tópico según métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, métodos descritos en los textos de referencia convencionales tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG
20 DELIVERY SYSTEMS (1997).
Los vehículos tópicos útiles para la administración tópica de los compuestos descritos antes pueden ser cualquier vehículo conocido en la técnica para administrar tópicamente productos farmacéuticos, por ejemplo, pero sin
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limitarse a ellos, disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como un polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones aceite-en-agua o agua-en-aceite), tales como cremas o lociones; microemulsiones; geles; pomadas; liposomas; polvos; y soluciones o suspensiones acuosas, tales como las preparaciones oftálmicas convencionales.
1.3.1 Emulsiones, geles, y pomadas como vehículos tópicos
En una realización preferida, el vehículo tópico utilizado para administrar un compuesto descrito antes es una emulsión, gel, o pomada. Las emulsiones, tales como cremas y lociones son formulaciones tópicas adecuadas para uso de acuerdo con la invención. Una emulsión es un sistema disperso que comprende al menos dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra como gotitas que varían de diámetro de 0,1 μm a 100 μm. Se incluye típicamente un agente emulsionante para mejorar la estabilidad. Cuando es el agua la fase dispersa y es un aceite el medio de dispersión, la emulsión se denomina una emulsión agua-en-aceite. Cuando se dispersa un aceite como gotitas a lo largo de la fase acuosa, la emulsión se denomina una emulsión aceite-en-agua. Las emulsiones, tales como cremas y lociones que se pueden usar como vehículos tópicos, y su preparación están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995).
En otra realización, el vehículo tópico utilizado para administrar un compuesto descrito antes es un gel, por ejemplo, un gel de dos fases o un gel de fase única. Los geles son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones de pequeñas partículas inorgánicas o de grandes moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Cuando la masa del gel comprende una red de pequeñas partículas inorgánicas discretas, se clasifica como un gel de dos fases. Los geles de fase única consisten en macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente a lo largo de un líquido de tal modo que no existen aparentes límites divisorios entre las macromoléculas dispersas y el líquido. Geles adecuados para uso en la invención están descritos en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros geles adecuados para uso en la invención están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.387.383 (emitida el 14 de mayo de 2002); 6.517.847 (emitida el 11 de febrero de 2003); y 6.468.989 (emitida el 22 de octubre de 2002).
Los espesantes poliméricos (agentes gelificantes) que se pueden usar incluyen los conocidos por los expertos en la técnica tales como agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcohólicos frecuentemente usados en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferiblemente, el agente gelificante hidrófilo o hidroalcohólico comprende “CARBOPOL®” (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), “HYPAN®” (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), “NATROSOL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), “KLUCEL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), o “STABILEZE®” (ISP Technologies, Wayne, N.J.). Preferiblemente el agente gelificante comprende entre aproximadamente 0,2% a aproximadamente 4% en peso de la composición. Más particularmente, el intervalo preferido de tanto por ciento en peso de la composición para “CARBOPOL®” está entre aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2%, mientras que el intervalo preferido de tanto por ciento en peso para “NATROLSOL®” y “KLUCEL®” está entre aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4%. El intervalo preferido de tanto por ciento en peso de la composición tanto para “HYPAN®” como para “STABILEZE®” está entre 0,5% a aproximadamente 4%.
“CARBOPOL®” es uno de los numerosos polímeros de ácido acrílico reticulado a los que se da el nombre generalmente adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y forman un gel límpido o ligeramente neblinoso después de neutralización con un material caústico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, u otras bases aminas. “KLUCEL®” es un polímero celulósico que se dispersa en agua y forma un gel uniforme después de completa hidratación. Otros polímeros gelificantes preferidos incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, crospolímero MVE/MA decadieno, copolímero PVM/MA, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el vehículo tópico usado para administrar un compuesto descrito antes es una pomada. Las pomadas son semisólidos oleaginosos que contienen poca o ninguna agua. Preferiblemente, la pomada se basa en hidrocarburos, tal como una cera, vaselina, o aceite mineral gelificado. Las pomadas adecuadas para uso en la invención son bien conocidas en la técnica y están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995).
1.3.2 Formulaciones tópicas acuosas de la invención
En otra realización, el vehículo tópico usado en las formulaciones tópicas de la invención es una solución o suspensión acuosa, preferiblemente, una solución acuosa. Las soluciones y suspensiones oftálmicas bien conocidas son vehículos tópicos adecuados para uso en la invención. Las formulaciones tópicas acuosas adecuadas para uso en la invención están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros sistemas de vehículo tópico acuosos adecuados están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.424.078 (emitida el 13 de junio de 1995); 5.736.165 (emitida el 7 de abril de 1998); 6.194.415 (emitida el 27 de febrero de 2001); 6.248.741 (emitida el 19 de junio de 2001); 6.465.464 (emitida el 15 de octubre de 2002).
El pH de las formulaciones tópicas acuosas de la invención está preferiblemente dentro del intervalo desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, más preferiblemente, desde aproximadamente 6,3 hasta aproximadamente 6,5. Para estabilizar el pH, preferiblemente, se incluye una cantidad eficaz de un tampón. En una realización, el agente tampón está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde
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aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH si es necesario. Agentes tampón adecuados se listan más adelante en la Sección 1.3.3.
Se pueden incluir agentes para ajustar la tonicidad en las formulaciones tópicas acuosas de la invención. Ejemplos de agentes para ajustar la tonicidad adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina, y propilenglicol. La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la formulación. En una realización, el agente para ajustar la tonicidad está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,9 por ciento en peso de la formulación.
Preferiblemente, las formulaciones tópicas acuosas de la invención tienen una viscosidad en el intervalo de 0,015 a 0,025 Pa.s (de aproximadamente 15 cps a aproximadamente 25 cps). La viscosidad de las soluciones acuosas de la invención se puede ajustar añadiendo agentes de ajuste de la viscosidad, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, o hidroxietil celulosa.
En una realización preferida, la formulación tópica acuosa de la invención es solución salina isotónica que comprende un conservante, tal como cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente de ajuste de la viscosidad, tal como alcohol polivinílico, y un sistema tampón tal como citrato de sodio y ácido cítrico.
1.3.3 Excipientes
Las formulaciones tópicas de la invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los listados en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), que incluyen, pero sin limitarse a ellos, protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservantes, antioxidantes, humectantes, agentes tampón, agentes solubilizantes, agentes de penetración en la piel, y tensioactivos.
Los protectores y adsorbentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, polvos para espolvorear, estearato de cinc, colodión, dimeticona, siliconas, carbonato de cinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoina, glicerina, vaselina, y óxido de cinc.
Los demulcentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, benzoina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, y alcohol polivinílico.
Los emolientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grasas y aceites animales y vegetales, alcohol miristílico, alumbre, y acetato de aluminio.
Los conservantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio, y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico, y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres del ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes anti-microbianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.
El dióxido de cloro (ClO2), preferiblemente, dióxido de cloro estabilizado, es un conservante preferido para uso con formulaciones tópicas de la invención. El término “dióxido de cloro estabilizado” es bien conocido en la industria y por los expertos en la técnica. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores de dióxido de cloro tales como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorita y/o una o más de otras entidades capaces de descomponerse o ser descompuestas en un medio acuoso para formar dióxido de cloro. La patente de Estados Unidos No. 5.424.078 (emitida el 13 de junio de 1995), describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un método para producir el mismo, que se puede usar como un conservante para soluciones oftálmicas acuosas y es útil en las formulaciones tópicas de la invención. La fabricación o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizado se describe en la patente de Estados Unidos No.
3.278.447. Un dióxido de cloro estabilizado comercialmente disponible que se puede utilizar en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado registrado de BioCide International, Inc. of Norman, OK, comercializado con el nombre de Purogene™ o Purite™. Otros productos de dióxido de cloro estabilizado adecuados incluyen el comercializado con la marca de fábrica DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y el comercializado con la marca de fábrica Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.
Los antioxidantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles, y agentes quelantes como EDTA y ácido cítrico.
Los humectantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles, urea, y propilenglicol.
Los agentes tampón adecuados para uso en la invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones de ácido láctico, y tampones borato.
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Los agentes solubilizantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas, benzoato de bencilo, lecitina, y polisorbatos.
Los agentes de penetración en la piel adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octilfenilpolietilenglicol, ácido oleico, polietilenglicol 400, propilenglicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilenglicol); y N-metil-pirrolidona.
1.3.4 Aditivos farmacéuticos
Las formulaciones tópicas de la invención pueden incluir compuestos farmacéuticos o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, corticosteroides tópicos y otros agentes anti-inflamatorios, tales como betametasona, diflorasona, amcinomida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona, y triamcinolona; anestésicos locales y analgésicos, tales como alcanfor, mentol, lidocaína, y dibucaina, y pramoxina; antifúngicos, tales como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconozol, y anfotericina B; antibióticos y antiinfecciosos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina de plata; y antisépticos, tales como yodo, povidina-yodada, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, y cloruro de cetilpiridinio.
1.4 Dosis
Las dosis y la frecuencia de dosificación será determinada por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad del compuesto que forma parte de la composición de la invención, las características de la particular formulación tópica, y la identidad y gravedad del trastorno dermatológico a tratar.
En general, un compuesto descrito antes está presente en una formulación de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 5 por ciento del peso total de la formulación, preferiblemente, de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 1 por ciento, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 0,2 por ciento del peso total de la formulación.
Para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, las formulaciones tópicas de la invención se aplican tópicamente directamente al área afectada de cualquier manera convencional bien conocida en la técnica. Por ejemplo, mediante gotero o bastoncillo aplicador, como una neblina mediante aplicador de aerosol, o simplemente extendiendo la formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos. Generalmente la cantidad de una formulación tópica de la invención aplicada al área afectada de la piel varía desde aproximadamente 0,1 g/cm2 de área superficial de la piel hasta aproximadamente 5 g/cm2, preferiblemente, 0,2 g/cm2 a aproximadamente 0,5 g/cm2 de área superficial de la piel. Típicamente, se recomiendan una a cuatro aplicaciones al día durante el período de tratamiento.
1.5 Uso de las formulaciones tópicas de la invención en combinación con otro tratamiento de los trastornos de la piel
Las formulaciones de la invención se pueden usar en combinación con otros tratamientos y medicaciones para proporcionar un tratamiento más efectivo del enrojecimiento inducido por la rosácea. Las formulaciones tópicas de la invención se pueden usar en combinación con regímenes y medicaciones de tratamiento bien conocidos para el tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como los descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001).
Utilizar una formulación de la invención en combinación con otro medicamento o tratamiento significa administrar una formulación de la invención y el otro medicamento o tratamiento a un sujeto de forma secuencial y dentro de un intervalo de tiempo tal que puedan actuar juntos para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Por ejemplo, los compuestos que forman parte de la composición de la invención se pueden administrar al mismo tiempo que el otro medicamento en la misma formulación o en formulaciones separadas o a diferentes tiempos.
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para administrar el tratamiento o medicación adicional incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las vías oral, intraoral, rectal, parenteral, tópica, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria, o inhalación nasal. Por lo tanto, las formulaciones de la invención se pueden administrar juntas o en tiempos separados con otras medicaciones o tratamientos.
En una realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con la administración sistémica de antibióticos o retinoides incluyendo, pero sin limitarse a ellos, antibióticos administrados oralmente, tales como tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina, y doxiciclina, y retinoides administrados oralmente tales como isotretinoinas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance).
En otra realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con otros tratamientos tópicos incluyendo, pero sin limitarse a ellos, formulaciones tópicas que consisten en metronidizol, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, ácido lipoico, y ácido azelaico, y preparaciones de azufre; antibióticos
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administrados tópicamente, tales como metronidazol, clindamicina, y eritromicina; retinoides tópicos tales como tretinoina, adapaleno, tazaroteno; o esteroides tópicos.
En otra realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia), tratamiento de láser pulsado con color, o electrocirugía.
1.6 Artículo de fabricación
Lo descrito aquí es un artículo de fabricación que comprende una formulación tópica de la invención en un envase adecuado con etiqueta e instrucciones de uso. El envase puede ser un gotero o un tubo con un orificio pequeño adecuado, tal como un tubo extendido en punta hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado.
Las formulaciones tópicas de la invención se pueden llenar y empaquetar en un frasco o tubo de plástico que se puede apretar. Los sistemas envase-cierre adecuados para empaquetar las formulaciones tópicas de la invención están comercialmente disponibles por ejemplo, de Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332.
Preferiblemente, se empaquetan las instrucciones con las formulaciones de la invención, por ejemplo, un prospecto
o una etiqueta del paquete. Las instrucciones de la etiqueta explican cómo administrar las formulaciones tópicas de la invención, en una cantidad y durante un período de tiempo suficiente para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Las instrucciones del etiquetado son un importante aspecto de la invención porque antes de que una composición pueda ser aprobada para cualquier uso particular, debe ser aprobada para comercialización por la United States Food and Drug Administration. Parte de ese proceso incluye proporcionar la etiqueta que acompañará a la composición farmacéutica que se comercializa en última instancia. Preferiblemente, la etiqueta incluye la dosis e instrucciones de administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, resistencia del fármaco, farmacocinética, absorción, biodisponibilidad, y contraindicaciones.
1.7 Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen con fines ilustrativos solamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.
1.7.1 Ejemplo 1: Síntesis de (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina
A una solución en agitación de hidrobromuro de 6-amino-5-bromoquinoxalina (10 g) en agua destilada (150 ml) se añade tiofosgeno (3 ml). Se agita la solución durante dos horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina.
La 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina (3,5 g) se disuelve directamente en benceno (400 ml) y se añade gota a gota a una solución bien agitada de etilendiamina (15 g.) en benceno (50 ml). Durante un período de aproximadamente dos horas, se separa un aceite como una capa inferior. Se vierte la capa superior de benceno y se lava el aceite con éter dietílico y después se disuelve en metanol (500 ml). La solución metanólica se mantiene a reflujo hasta que cesa la evolución de sulfuro de hidrógeno. Se concentra la solución metanólica a vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml tras lo cual precipita un sólido amarillo. Se recoge el precipitado por filtración y se recristaliza en metanol para obtener la (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina: punto de fusión 250-251ºC.
1.7.2 Ejemplo 2
Una solución acuosa de la formulación tópica de la invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0,15% en peso); Purite® (0,005%) (dióxido de cloro estabilizado) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5,6 a 6,6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.3 Ejemplo 3
Una solución acuosa de la formulación tópica de la invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0,15% en peso); cloruro de benzalconio (0,005% en peso) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5,6 a 6,6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.4 Ejemplo 4
Una posible formulación tópica en crema de la invención se describe en la siguiente tabla.
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Posible formulación en crema de la invención (pomada hidrófila USP)
Ingrediente
Por ciento en peso
Tartrato de brimonidina
0,15%
Ácido esteárico
7%
Alcohol estearílico
5%
Alcohol cetílico
2%
Glicerina
10%
Laurilsulfato de sodio
1%
Propilparabeno
0,05%
Metilparabeno
0,25%
Edetato de disodio
0,055
Agua destilada
c.s.
Fundir el alcohol estearílico y la vaselina blanca en un baño de vapor, y calentar a aproximadamente 75ºC. Añadir los otros ingredientes, previamente disueltos en agua y calentados a 75ºC, y agitar la mezcla hasta que se congele. Con agitación, dejar que se enfríe la mezcla y añadir tartrato de brimonidina como una solución concentrada.
1.7.5 Ejemplo 5
Una posible formulación tópica en pomada de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en pomada de la invención (pomada hidrófila USP)
Ingredientes
Peso
Tartrato de brimonidina
10 g
Colesterol
30 g
Alcohol estearílico
30 g
Cera blanca
80 g
Vaselina blanca
850 g
Mezclar el alcohol estearílico y la cera blanca juntos en un baño de vapor, añadir entonces el colesterol y agitar hasta que se disuelva completamente. Añadir la vaselina blanca y mezclar. Separar del baño, y agitar hasta que la 10 mezcla se congele. Continuar agitando y añadir tartrato de brimonidina como una suspensión concentrada.
1.7.6 Ejemplo 6
Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en gel de la invención
Ingredientes
% en peso
Tartrato de brimonidina
1,0%
Metilparabeno NF
0,15%
Propilparabeno NF
0,03%
Hidroxietilcelulosa NF
1,25%
Edetato de disodio USP
0,05%
Agua purificada USP
c.s. p. 100%
1.7.7 Ejemplo 7 15 Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla.
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Posible formulación en gel de la invención
Ingredientes
% en peso
Tartrato de brimonidina
1,0%
Metilparabeno
0,20%
Propilparabeno
0,05%
Carbómero 934P NF
1,0%
Hidróxido de sodio
c.s. p. pH 7
Agua purificada USP
c.s. p. 100%
Se mezclan juntos los ingredientes y se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso a la mezcla hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7 y se forme el gel.
1.7.8 Ejemplo 8
Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en gel de la invención
Ingredientes
% en peso
Tartrato de brimonidina
1,0%
Metilparabeno
0,2%
Propilparabeno
0,05%
“CARBOPOL®”
1,0%
Trietanolamina
c.s. p. pH 7
Agua
c.s. p. 100%
Se mezclan juntos los ingredientes y se agitan. Se añade trietanolamina hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7.
1.7.9 Ejemplo 9
Se obtuvo Alphagan P (tartrato de brimonidina al 0,15% en solución salina isotónica y tampón citrato con un pH de 6,3 a 6,5) de Allergan, Inc. con la composición descrita en el Ejemplo 2 anterior. Se realizó un estudio con cuatro personas, en todo los demás aspectos sanas, que fueron diagnosticadas independientemente con rosácea en fase II (caracterizada por eritema transitorio de las áreas medio faciales y telangiectasia temprana). Todos los sujetos siguieron un protocolo por la mañana de limpieza de su cara con jabón y agua. Después de un suave secado con toalla y secado al aire, se administró Alphagan-P mediante suave frotamiento sobre las áreas de enrojecimiento facial. El área de aplicación se dejó secar de nuevo al aire sin ninguna protección.
El sujeto 1 es una mujer de 59 años con una historia de diez años de rosácea que presenta síntomas de brotes de enrojecimiento periódico en sus mejillas que usualmente sigue un curso de tres a cuatro semanas antes de calmarse después de un tratamiento dermatológico tradicional. El sujeto presentó una mejoría inmediata después de la primera aplicación de la mañana de Alphagan-P. Todo el enrojecimiento desapareció antes de 10 minutos y su cara permaneció libre de síntomas durante todo el primer día. La observación diaria presentó solamente una débil reaparición del enrojecimiento después de 24 horas. El uso diario continuado dio como resultado la eliminación completa del enrojecimiento debido a la rosácea en tres días.
El sujeto 2 es una mujer de 54 años con una historia de ocho años de rosácea que sufre cada día enrojecimiento facial en sus mejillas con brotes ocasionales graves. El sujeto detuvo su tratamiento dermatológico diario tradicional para probar el protocolo descrito antes. El resultado fue la misma eliminación inmediata de todo enrojecimiento antes de diez minutos. La sensacional mejoría duró la mayor parte del día con algún enrojecimiento suave que volvió a aparecer por la noche. Para este sujeto, el enrojecimiento volvió al día siguiente. El uso diario continuado dio como resultado el alivio diario del enrojecimiento.
El sujeto 3 es un hombre de 57 años con una historia de más de diez años de rosácea que presenta síntomas de enrojecimiento de las mejillas y la nariz. Aunque el enrojecimiento de este sujeto debido a la rosácea está siempre presente, su cutis en general rubicundo y su falta de preocupación hicieron que renunciara al uso diario del
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tratamiento dermatológico tradicional en favor de tratamientos ocasionales, ad hoc. Un ensayo de una única mañana del protocolo de Alphagan-P descrito antes dio como resultado un alivio espectacular de un día del enrojecimiento.
El sujeto 4 es una mujer al inicio de los cuarenta con un diagnóstico de rosácea en la parte inferior de su cara y barbilla. Su afección incluye algo de espesor de la piel. Después de intentar el protocolo, el enrojecimiento se redujo en gran manera pero no se eliminó completamente. Cualitativamente la reducción se describió como el 80% menos de enrojecimiento. Se indicó una observación adicional de reducción del espesor de la piel.
Estos ensayos demuestran que el tartrato de brimonidina al 0,15%, cuando se usa en un protocolo de una sola mañana, elimina o reduce espectacularmente el enrojecimiento debido a la rosácea. Se demuestra que es un tratamiento eficaz para acelerar en gran medida la detención de un brote de rosácea. Se demuestra además que es un tratamiento diario eficaz para el enrojecimiento de la rosácea crónica.
1.7.10 Ejemplo 10
Uso de oximetazolina
Una solución de oximetazolina (Afrin®, solución al 0,05%, Schering-Plough HealthCare Products). La solución se puso en un hisopo de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. Veintidós minutos después de la aplicación se observó una reducción del eritema.
1.7.11 Ejemplo 11
Uso de epinefrina
Una solución de epinefrina (Epipen®, marca de fábrica de Dey®, L.P.) que contenía aproximadamente 0,3 mg de epinefrina se puso en un recipiente de vidrio. La solución se puso en un hisopo de algodón y después se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. Antes de 5 minutos de aplicación se observó un blanqueamiento moteado de la piel. No se observó blanqueamiento de la piel fuera del área de aplicación. El blanqueamiento empezó a decaer después de aproximadamente 30 minutos.
1.7.12 Ejemplo 12 (ejemplo comparativo)
Una solución de tetrahidrozolina (Visine®, solución al 0,05 %, Pfizer). La solución se puso en un hisopo de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. La observación visual no indicó ninguna reducción del eritema usando esta concentración de tetrahidrozolina.
1.7.13 Ejemplo 13
Procedimiento de ensayo para prevención del enrojecimiento mediante los agonistas α-adrenérgicos:
Se evaluaron una serie de agonistas α-adrenérgicos en cuanto a su capacidad de reducir tópicamente el eritema en la piel humana inducido por nicotinato de metilo. El eritema producido en la piel resulta del efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos dérmicos por el nicotinato de metilo. En este modelo, se determina para cada sujeto de ensayo la dosis eritémica mínima (MED) producida en el antebrazo por nicotinato de metilo. La MED se define como la dosis mínima que produce un círculo definido de eritema. Se determinó la MED saturando cinco cámaras Hill Top de 19 mm con 220 μl de 1, 2, 3, 4, y 5 mm de nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top se aplicaron en la parte anterior del antebrazo de cada sujeto de ensayo, se separaron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. La MED de nicotinato de metilo se seleccionó 10 minutos después de la aplicación, determinando la dosis mínima que produjo un círculo definido de eritema. Los agonistas α-adrenérgicos se disolvieron en alcohol y se aplicaron tópicamente (2 μl/cm2) a sitios seleccionados de la parte anterior contralateral del antebrazo durante 30 minutos antes del enfrentamiento con nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top (19 mm) se saturaron con 220 μl de la dosis de nicotinato de metilo determinada como productora de una MED para cada sujeto de ensayo. Se aplicaron las cámaras a la parte anterior del antebrazo tratado con vehículo o con compuestos de ensayo, se retiraron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. Diez minutos después de la aplicación de nicotinato de metilo se evaluaron los sitios de ensayo en cuanto al eritema. Se utilizó una escala numérica de puntuación de 0 a 3: 0=ninguno, 0,5=apenas perceptible, 1,0=medio, 1,5=más que medio (medio a moderado), 2,0=moderado, 2,5=más que moderado (moderado a grave), 3,0=grave.
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente tabla e indican que cada uno de los compuestos ensayados redujo la formación del enrojecimiento (eritema) inducido por el nicotinato de metilo en los sujetos de ensayo. Tanto con oximetazolina HCl como con nafazolina HCl el enrojecimiento se bloqueó completamente en dos de los tres sujetos de conformidad con las condiciones de ensayo como se ha descrito antes.
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El efecto de los agonistas α-adrenérgicos sobre el eritema inducido por nicotinato de metilo
Pre-tratamiento + nicotinato de metilo
N Media del grado de eritema
Alcohol vehículo control
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Nafazolina HCl al 0,2%*
3 0,33
Oximetazolina HCl al 0,2%
3 1,0
Brimonidina al 0,2%
3 0,33
+ No está dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas
1.8 Definiciones
La frase “sal o sales farmacéuticamente aceptables”, como se usa aquí, significa aquellas sales de los compuestos de la invención que son seguras y eficaces para uso tópico en los mamíferos y que tienen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1,1′-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos que forman parte de las composiciones de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Las sales de base adecuadas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
La expresión “formulación tópica farmacéuticamente aceptable” como se usa aquí significa cualquier formulación que es farmacéuticamente aceptable para administración tópica de los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención. Según la invención, una “formulación tópica” comprenderá al menos un compuesto que forma parte de las composiciones de la invención. La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas a tratar, las características fisicoquímicas del particular compuesto que forma parte de las composiciones de la invención y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible, y las limitaciones de coste.
Como se usa aquí, una “cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma parte de las composiciones de la invención” significa la cantidad mínima del compuesto que es eficaz para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea.
Como se usa aquí, el término “sujeto” significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, al que se han administrado o se van a administrar formulaciones tópicas de la invención. El término “mamífero” como se usa aquí, engloba cualquier mamífero. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitarse a ellos, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos etc., más preferiblemente, un ser humano. Preferiblemente, un sujeto necesita tratamiento o prevención del enrojecimiento inducido por la rosácea.
En una realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejoría, o reversión de un enrojecimiento inducido por la rosácea. Por ejemplo, el tratamiento del enrojecimiento reduciendo el enrojecimiento de la piel.
Como se usa aquí, “carbómero” es la designación de la USP para diferentes ácidos poliméricos que son dispersables pero insolubles en agua. Cuando la dispersión ácida se neutraliza con una base, se forma un gel estable, límpido. El carbómero 934P es fisiológicamente inerte y no es un irritante o sensibilizador primario. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941, y 1342.
Una persona con experiencia normal en la técnica puede hacer muchas variaciones y modificaciones a las realizaciones de la invención descritas anteriormente sin separarse del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    E04753601
    16-12-2014
    REIVINDICACIONES
    1. El uso de una composición que comprende:
    al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
    un vehículo farmacéuticamente aceptable
    para la preparación de un medicamento para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,
    en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
  2. 2.
    El uso según la reivindicación 1, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
  3. 3.
    Una composición tópica para uso en un método para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, comprendiendo dicha composición tópica:
    al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    y un vehículo farmacéuticamente aceptable
    en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,
    en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
  4. 4.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
  5. 5.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 5 por ciento en peso.
  6. 6.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el valor de pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 5 a 8.
  7. 7.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un conservante.
  8. 8.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un anestésico local.
  9. 9.
    La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un humectante de la piel.
  10. 10.
    El uso según la reivindicación 1, o una composición tópica para el uso según la reivindicación 3, donde el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es brimonidina.
    13
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
DK1761266T3 (da) * 2004-05-25 2013-08-05 Galderma Pharma Sa Forbindelser, formuleringer og fremgangsmåder til at behandle eller forebygge inflammatoriske hudsygdomme
EP1846007A1 (en) * 2005-01-31 2007-10-24 Robert D. Kross Skin-protective polymer for use in teat care compositions
DE202005002183U1 (de) 2005-02-04 2005-04-14 Beiersdorf Ag Hautverwöhnende Cremelotion
EP1863507A4 (en) * 2005-03-30 2012-01-04 Revance Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ACNE
PL1890732T3 (pl) 2005-06-17 2018-11-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparaty zwężające naczynia krwionośne do podawania miejscowego i sposoby ochrony komórek podczas chemioterapii i radioterapii przeciwnowotworowej
WO2007002447A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Bioform Medical, Inc. Compositions for treating rosacea
FR2894474B1 (fr) * 2005-12-12 2008-04-11 Galderma Res & Dev Gel depigmentant hydroalcoolique
WO2008144399A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bausch & Lomb Incorporated COMPLEXES COMPRISING α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND COMPOSITIONS
PT2182960E (pt) * 2007-07-27 2014-06-11 Galderma Lab Inc Compostos, formulações e métodos para a redução das rugas, da flacidez e dos sulcos na pele
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
EP2818184B1 (en) * 2007-11-16 2018-10-31 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating Purpura
IE20070935A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders.
BRPI0822095A2 (pt) 2007-12-21 2014-10-07 Galderma Lab Inc Método para reduzir o sangramento e/ou hematoma em um paciente
DK2320911T3 (da) 2008-08-01 2014-11-03 Eye Therapies Llc Vasokonstriktionspræparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US12246013B2 (en) 2008-08-01 2025-03-11 Eye Therapies Llc Vasoconstriction compositions and methods of use
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20160184354A1 (en) * 2009-01-23 2016-06-30 Jr Chem, Llc Rosacea treatments and kits for performing them
FR2942138A1 (fr) 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
US20110021588A1 (en) * 2009-05-15 2011-01-27 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmeditomidine compositions and methods of use thereof
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
EP2435083A2 (en) * 2009-05-29 2012-04-04 Galderma Research & Development Combination of adrenergic receptor agonist -1 or -2, preferably brimonidine with fillers, preferablyhyaluronic acid
CA2779063A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Galderma Pharma S.A. Methods of treating or preventing acute erythema
EP2329849B1 (en) * 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
AU2011231543B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
JP5747392B2 (ja) * 2010-03-26 2015-07-15 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 毛細血管拡張症の安全かつ有効な治療のための改善された方法および組成物
EP2595616B1 (en) 2010-06-30 2016-04-13 Galderma Research & Development Use of alpha-adrenergic receptor agonist for preventing or treating skin tumor
US8911713B2 (en) * 2010-06-30 2014-12-16 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
WO2012017077A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Galderma Research & Development Combination of compounds for treating or preventing skin diseases
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
US20120082625A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Michael Graeber Combination treatment for rosacea
US20120076738A1 (en) * 2010-09-28 2012-03-29 Michael Graeber Combination treatment for dermatological conditions
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
FR2966366B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel de brimonidine
BR112013009577A2 (pt) * 2010-10-21 2016-07-12 Galderma Sa composição de gel tópico e método
FR2966365B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel topique
DK2444068T4 (en) * 2010-10-21 2018-03-05 Galderma Sa Brimonide sub-composition
CA2818144C (en) * 2010-11-16 2020-09-22 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol
WO2012075319A2 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical cream compositions and methods of use
EP2654500B1 (en) 2010-12-20 2017-07-19 Colgate-Palmolive Company Gelatin encapsulated oral care composition containing hydrophilic active, hydrophobic structuring agent and oil carrier
WO2012083397A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Silvestre Labs Químia E Farmaceutica Ltda. Guanabenz-containing compound for the treatment of primary cutaneous amyloidosis
ES2742273T3 (es) * 2011-02-15 2020-02-13 Aclaris Therapeutics Inc Composiciones de crema farmacéuticas de oximetazolina para tratar los síntomas de la rosácea
CN102260608B (zh) * 2011-06-23 2012-07-04 江苏安惠生物科技有限公司 灵芝肥皂及其制备方法
CA2841632A1 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Allergan, Inc. Gel compositions of oxymetazoline and methods of use
WO2013016072A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases
WO2013052770A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Sanders Jennifer L Methods and compositions for treating foot or hand pain
EP2768501A1 (en) 2011-10-19 2014-08-27 Galderma S.A. Method for treating capillary hemangiomas
MX2014004383A (es) 2011-10-19 2014-11-12 Galderma Sa Metodo para reducir el enrojecimiento facial asociado con el uso sistemico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
UA109359C2 (xx) * 2011-11-10 2015-08-10 Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
EP2782569A1 (en) 2011-11-21 2014-10-01 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases
SG10201604653TA (en) 2011-12-11 2016-07-28 Recro Pharma Inc Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
CA2863760A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of glaucoma
FR3000398A1 (fr) * 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et de brimonidine pour le traitement de la rosacee
FR3000397A1 (fr) 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacee
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Intraocular Lenses Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
MX2015008146A (es) * 2012-12-24 2016-01-20 Univ Ramot Agentes para tratar enfermedades geneticas derivadas de mutaciones sin sentido y metodos para identificarlas.
US9861645B2 (en) 2012-12-28 2018-01-09 Rak Holdings Llc Anti-itch scalp treatment compositions and combinations
CA2911472A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Allergan, Inc. Alpha adrenergic agonists for the treatment of tissue trauma
HK1220637A1 (zh) * 2013-07-26 2017-05-12 格拉德曼研究与发展公司 治疗皮肤增厚的方法
JP6188933B2 (ja) 2013-10-07 2017-08-30 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物
TWI645866B (zh) 2013-10-07 2019-01-01 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
US20150098997A1 (en) 2013-10-07 2015-04-09 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Using Dexmedetomidine Transdermal Compositions
FR3015288B1 (fr) 2013-12-19 2016-02-12 Galderma Res & Dev Utilsation du naratriptan dans le traitement de la rosacee
CA2951725C (en) 2014-06-11 2022-06-07 Allergan, Inc. Stabilized oxymetazoline formulations and their uses
ES2671734T3 (es) 2014-06-30 2018-06-08 Galderma S.A. Procedimiento de tratamiento de los sofocos asociados con tumores carcinoides y síndrome carcinoide
RU2560698C1 (ru) * 2014-08-15 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский медико-химический центр" (ООО "УМХЦ") Средство наружной терапии больных акне
US9351945B1 (en) * 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
EP3319607A4 (en) 2015-07-09 2019-04-03 Galderma S.A. METHOD FOR REDUCING HAIR LOSS IN CONNECTION WITH CHEMOTHERAPY
FR3041537B1 (fr) * 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacee.
WO2017085226A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 Galderma Sa Use of ivermectin and brimonidine in the treatment and/or prevention of moderate to severe rosacea
EP3434271B1 (en) 2016-03-22 2020-08-26 Doris Maria Hexsel Use of pharmaceutical composition for the treatment of poikiloderma of civatte
WO2018000067A1 (pt) * 2016-06-28 2018-01-04 Doris Maria Hexsel Uso de uma substância ativa no tratamento do melasma telangiectásico
RU2723761C1 (ru) 2016-10-31 2020-06-17 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы устранения боли с использованием устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина
CN109265448B (zh) * 2018-11-15 2020-09-15 三峡大学 一类含叔丁基的n-咪唑乙酰基二氢喹喔啉类衍生物，合成方法及其作为杀菌剂上的应用
US10933046B2 (en) 2019-02-19 2021-03-02 Sol-Gel Technologies, Ltd. Method for treatment of rosacea in patients aged 65 years and older
US20220211672A1 (en) 2019-05-01 2022-07-07 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
JP7534795B2 (ja) 2019-05-01 2024-08-15 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． そう痒症を治療する方法
EP4203958A4 (en) * 2020-08-26 2024-10-09 Oticara, Inc. COMPOSITIONS, DEVICES AND METHODS FOR TREATING NOSE, EAR AND OTHER TISSUE INFECTIONS AND/OR INFECTIONS
RU2766973C1 (ru) * 2021-10-05 2022-03-16 Татьяна Сергеевна Русина Способ сочетанной терапии розацеа эритематозно-телеангэктатического подтипа
WO2023130086A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Jss Research, Llc Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
US3560501A (en) 1966-09-15 1971-02-02 Ciba Geigy Corp Process for making dihydroquinazolines
BG16042A3 (bg) 1968-11-12 1972-05-20 Nans Ott Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони
US3594380A (en) 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
BE766039A (fr) 1971-04-21 1971-09-16 Labofina Sa Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres.
US3740442A (en) 1972-01-14 1973-06-19 Sandoz Ag 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation
US4029792A (en) 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4164570A (en) 1973-09-24 1979-08-14 David Clough Stabilized aqueous catecholamine solutions
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4285967A (en) 1978-06-30 1981-08-25 Estee Lauder Inc. Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4256763A (en) 1978-09-19 1981-03-17 Mchugh John E Treatment of herpes simplex infections and acne
DE2924005C2 (de) * 1979-06-13 1984-07-05 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel
US5166331A (en) 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4908387A (en) 1988-06-06 1990-03-13 The Regents Of The University Of California Use of beta2 antagonists in the treatment of inflammatory diseases, in particular, rheumatoid arthritis
CA2003198C (en) 1988-11-29 1995-03-21 Anthony J. Dziabo, Jr. Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same
US5112822A (en) 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5204347A (en) 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5077292A (en) 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5326763A (en) 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5198442A (en) 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5021416A (en) 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5130441A (en) 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5237072A (en) 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
IT1248014B (it) * 1991-06-07 1995-01-05 Inverni Della Beffa Spa Preparazioni oftalmiche a rilascio protratto
US5292517A (en) * 1992-02-25 1994-03-08 Allergan, Inc. pH sensitive, reversible gelling, copolymeric erodible drug delivery system
US5736165A (en) 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
CA2173974C (en) 1993-10-13 2006-05-02 James A. Burke Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US6323204B1 (en) 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US6117871A (en) 1993-12-17 2000-09-12 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6350781B1 (en) * 1994-01-14 2002-02-26 Lee Shahinia, Jr. Method and analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia with subanesthetic concentrations of lidocaine
WO1996013267A2 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Allergan Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO1996025163A1 (en) 1995-02-14 1996-08-22 Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center Treatment of herpes simplex viruses
US5620416A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 North Carolina State University Methods of using topical agents with systemically administered active agents
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5720962A (en) 1995-10-04 1998-02-24 Au Pharmaceuticals, Inc. Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US5916574A (en) 1996-10-09 1999-06-29 Ideal Ideas, Inc. Method of treating natural poison skin conditions
US5753637A (en) 1996-10-09 1998-05-19 Ideal Ideas, Inc. Method of treating acne conditions
US5910312A (en) 1996-10-09 1999-06-08 Ideal Ideas, Inc. Acne treatment composition with vasoconstrictor
EP0969790A2 (de) 1997-02-21 2000-01-12 Beiersdorf Aktiengesellschaft Zubereitungen für die behandlung von rosacea
ATE297755T1 (de) * 1997-04-10 2005-07-15 Agennix Inc Verwendung von lactoferrin in der behandlung von beschwerden, die von allergenen verursacht sind
JPH1129482A (ja) 1997-05-14 1999-02-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US6513247B1 (en) * 1997-05-29 2003-02-04 Ariel Krasik-Geiger Calibrated angle and depth scissors
US6159944A (en) 1998-02-27 2000-12-12 Synchroneuron, Llc Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor
US6432934B1 (en) * 1998-08-06 2002-08-13 Advanced Vision Research Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease
AR020660A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US6242442B1 (en) * 1998-12-17 2001-06-05 Alcon Laboratories, Inc. Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
US6258350B1 (en) * 1999-01-20 2001-07-10 Alcon Manufacturing, Ltd. Sustained release ophthalmic formulation
IN185228B (es) 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
US20020197300A1 (en) 1999-02-22 2002-12-26 Schultz Clyde L. Drug delivery system for anti-glaucomatous medication
AU5331200A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Ohio State University Research Foundation, The Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US6147102A (en) 1999-10-26 2000-11-14 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Clonidine preparations
US20030077301A1 (en) 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
PL357555A1 (en) * 2000-01-31 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US6284765B1 (en) 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
WO2002005853A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
JP2004512369A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユニバーシティ・オブ・チューリッヒ 尿失禁の治療のためのｇｎｒｈアナログ
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
CA2446356C (en) * 2001-05-09 2012-07-10 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea
TNSN02063A1 (en) * 2001-07-07 2005-12-23 Egyptian Natural Oil Co Natoil The medical effect of jojoba oil
US7115724B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Wyeth Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor
US7704530B2 (en) 2001-09-14 2010-04-27 Kenji Nakamura Antimicrobially treated material and methods of preventing coloring thereof
US6680062B2 (en) 2001-10-05 2004-01-20 Color Access, Inc. Anti-irritating rosacea treatment
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US20040092482A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Gupta Shyam K. Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions
US20040156873A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Gupta Shyam K. Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions
US20040220259A1 (en) 2003-04-04 2004-11-04 Yu Ruey J. Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels
CA2525789A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
FR2862537B1 (fr) † 2003-11-21 2006-03-03 Galderma Res & Dev Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee
US7812049B2 (en) 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
DK1761266T3 (da) * 2004-05-25 2013-08-05 Galderma Pharma Sa Forbindelser, formuleringer og fremgangsmåder til at behandle eller forebygge inflammatoriske hudsygdomme
WO2007095670A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method and composition for priming wood and natural fibres
WO2008140781A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Atherogenics, Inc. Spiro compounds for treatment of inflammatory disorders
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
AU2011231543B2 (en) * 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
US8053427B1 (en) * 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition

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Publication number Publication date
CY1112242T1 (el) 2015-12-09
DK1631293T3 (da) 2012-02-13
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NZ544300A (en) 2009-03-31
CN101816793B (zh) 2012-08-15
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US20120277241A1 (en) 2012-11-01
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US20130172359A1 (en) 2013-07-04
SI2815748T1 (sl) 2020-11-30
US7838563B2 (en) 2010-11-23
PT2815748T (pt) 2020-08-31
EP1631293A2 (en) 2006-03-08
EP2388007B1 (en) 2015-06-24
US20100227867A1 (en) 2010-09-09
CA2530938C (en) 2011-12-13
US20100130502A1 (en) 2010-05-27
ES2812532T3 (es) 2021-03-17
SI1631293T2 (sl) 2015-02-27

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