ES2376172T5 - Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir la rosácea - Google Patents
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DESCRIPCIÓN
Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir la rosácea
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 10/853.585, presentada el 25 de mayo de 2004 y de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 60/473.611, presentada el 27 de mayo de 2003.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para uso en métodos para el tratamiento tópico del enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos expuestos por la presente invención son útiles para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea.
Antecedentes de la invención
Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que producen antiestéticos y dolorosos exantemas, acné, venas rojas persistentes, y erupciones de la piel tipo acné, tales como manchas, nódulos, y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel producen a menudo un intenso malestar psicosocial. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel común que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La rosácea generalmente afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla, y la frente y la edad típica de aparición es de los 30 a 60 años. Véase por ejemplo, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001). Muchas personas con rosácea en su etapa inicial asumen incorrectamente que padecen acné del adulto, eritema solar o eritema producido por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.
La rosácea se desarrolla gradualmente empezando como sofocos frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara. La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes presentan eritema severo creciente (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a una dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas). Se pueden desarrollar erupciones tipo granos, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nódulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas). Tales erupciones a menudo se parecen al acné, pero normalmente no están presentes ni comedones cerrados (puntos blancos) ni comedones abiertos (puntos negros) (síntomas comunes del acné). La rosácea en su última etapa se caracteriza por rinofima (alargamiento de la nariz). Si no se trata, la rosácea puede progresar hasta un desfiguramiento irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por la exposición al sol, cambios o extremos en la temperatura, viento, y consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos con especias, cafeína, y alcohol.
No se conoce la patogénesis exacta de la rosácea, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es causado por la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales de la cara. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997).
No se conoce cura para la rosácea. Los tratamientos actuales, que se dirigen al control del enrojecimiento, de la inflamación, y de las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, en general, se pueden usar solamente con una duración limitada. Los tratamientos convencionales incluyen el evitar los desencadenantes tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, los alimentos con especias, y los limpiadores, lociones, y cosméticos faciales irritantes. Los antibióticos constituyen la primera línea tradicional de la terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) con antibióticos orales tales como tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen medicamentos con vitamina A, tales como isotretinoina y medicamentos antifúngicos. Desafortunadamente, dichos medicamentos orales producen a menudo efectos secundarios y muchas personas tienen una tolerancia limitada. Hay disponibles tratamientos tópicos tales como los antibióticos y antifúngicos (tal como metronidazol) o esteroides aplicados tópicamente, pero también tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isotretinoina tiene graves efectos secundarios teratogénicos y las pacientes que son mujeres en edad de quedarse embarazadas deben hacer uso de un control eficaz de la natalidad o evitar la terapia. Hay disponibles tratamientos tópicos que incluyen metronidazol aplicado tópicamente, esteroides aplicados tópicamente, ácido azelaico aplicado tópicamente, ácido retinoico o retinaldehído aplicado tópicamente, y preparaciones tópicas de vitamina C pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación por láser de los vasos sanguíneos, es típicamente un último recurso, pero se puede prescribir si son ineficaces otros tratamientos. En los pacientes con hiperplasia de nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto cosmético del paciente, pero no trata la propia enfermedad. La terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia) ha probado ser algo eficaz para ciertos síntomas de la rosácea en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de la rosácea y sus síntomas.
Los agonistas del receptor adrenérgico α2 se han utilizado terapéuticamente para una serie de afecciones incluyendo la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la
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supresión de los síntomas de abstinencia de opiáceos (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic y Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Los agonistas de los receptores adrenérgicos tal como la clonidina han sido principalmente utilizados oralmente, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna sistémica del compuesto al paciente. Los agonistas α2 se sabe que median en la vasoconstricción tanto en la central como en la periférica de un paciente. En particular los agonistas del receptor adrenérgico α2 se sabe que causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.
Una serie de patentes describen el uso de la brimonidina para tratar afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la patente canadiense No. CA2326690, se describe el uso de preparaciones oftálmicas tópicas para uso solamente en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con preparaciones oftálmicas aplicadas tópicamente (en el ojo), oralmente o parenteralmente, y sus efectos sistémicos, incluyendo algunos graves, que limitan su uso. Estos efectos sistémicos incluyen, los efectos cardiopulmonares de β-bloqueantes como el timolol; sequedad de boca, sofocos, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsión e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina; aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, retortijones en el estómago, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y boca seca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.
La publicación de investigación de Guarrera M. et al., “Flushing in Rosacea: A possible mechanism” Archives of Dermatological Research, vol. 272, No. 3/04, 1962, páginas 311-316, describe la administración oral de clonidina para inhibir los sofocos en pacientes afectados por la rosácea eritrogénica. El artículo de Rebora A., “The management if rosacea” American Journal of Clinical Dermatology, vol. 3, 2002, páginas 489-496, describe el uso de la clonidina para el tratamiento de los sofocos asociados con la rosácea.
No ha habido ninguna composición que contenga agonistas del receptor adrenérgico α2 que pueda liberar una dosis del agonista al paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos. Tampoco ha habido ninguna composición tópica para la piel que contenga agonistas del receptor adrenérgico α2 que pueda liberar una dosis del agonista a la piel del paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones y formulaciones tópicas para la piel para el tratamiento del enrojecimiento inducido por la rosácea de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 6. Los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención son agonistas del receptor adrenérgico α2 que actúan sobre los vasos sanguíneos periféricos para producir vasoconstricción y con ello mejorar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos se administran en una composición tópica para la piel que asegura que los compuestos son eficaces en la piel de un paciente pero no penetran en la piel en cantidad suficiente para inducir graves efectos secundarios sistémicos.
Los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención son: brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
Para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, se aplican tópicamente las composiciones de la invención. Los compuestos se administran en una formulación tópica. Las formulaciones para administración tópica de compuestos son bien conocidas en la técnica, tales como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, cremas, lociones, geles, o pomadas.
Estas y otras características, aspectos, y ventajas de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
1.1 Compuestos que forman parte de de las composiciones de la invención
El agonista del receptor adrenérgico α2 y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos brimonidina, oximetazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina, como se listan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos de la invención
- Compuesto de la invención
- Nombre
- imagen1
- (5-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)–amina (Brimonidina)
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- Compuesto de la invención
- Nombre
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- Oximetazolina
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- Xilometazolina
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- Epinefrina
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- Norepinefrina
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- Fenilefrina
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- Metoxiamina
El compuesto más preferido es (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina (comúnmente denominada brimonidina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente la sal tartrato.
Los compuestos descritos antes son bien conocidos en la técnica como agonistas del receptor adrenérgico α2. Como tales, los compuestos tienen poderosos efectos vasoconstrictores cuando se introducen en el cuerpo de los 5 mamíferos, particularmente en los seres humanos.
1.2 Síntesis de los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención
Los compuestos descritos antes se pueden preparar de acuerdo con procedimientos sintéticos bien conocidos, por ejemplo, utilizando los procedimientos sintéticos generales descritos en las patentes de Estados Unidos números
3.890.319 (emitida el 17 de junio de 1975) y 4.029.792 (emitida el 14 de junio de 1977).
10 1.3 Formulaciones tópicas de la invención
Los compuestos descritos antes se administran al área afectada de la piel en un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable es cualquier formulación farmacéuticamente aceptable que se pueda aplicar a la superficie de la piel para la administración tópica, dérmica, intradérmica, o transdérmica de un compuesto farmacéutico o medicamento. La combinación de un vehículo tópico 15 farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito antes se denomina una formulación tópica de la invención. Las formulaciones tópicas de la invención se preparan mezclando un compuesto descrito antes con un vehículo tópico según métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, métodos descritos en los textos de referencia convencionales tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG
Los vehículos tópicos útiles para la administración tópica de los compuestos descritos antes pueden ser cualquier vehículo conocido en la técnica para administrar tópicamente productos farmacéuticos, por ejemplo, pero sin
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limitarse a ellos, disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como un polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones aceite-en-agua o agua-en-aceite), tales como cremas o lociones; microemulsiones; geles; pomadas; liposomas; polvos; y soluciones o suspensiones acuosas, tales como las preparaciones oftálmicas convencionales.
1.3.1 Emulsiones, geles, y pomadas como vehículos tópicos
En una realización preferida, el vehículo tópico utilizado para administrar un compuesto descrito antes es una emulsión, gel, o pomada. Las emulsiones, tales como cremas y lociones son formulaciones tópicas adecuadas para uso de acuerdo con la invención. Una emulsión es un sistema disperso que comprende al menos dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra como gotitas que varían de diámetro de 0,1 μm a 100 μm. Se incluye típicamente un agente emulsionante para mejorar la estabilidad. Cuando es el agua la fase dispersa y es un aceite el medio de dispersión, la emulsión se denomina una emulsión agua-en-aceite. Cuando se dispersa un aceite como gotitas a lo largo de la fase acuosa, la emulsión se denomina una emulsión aceite-en-agua. Las emulsiones, tales como cremas y lociones que se pueden usar como vehículos tópicos, y su preparación están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995).
En otra realización, el vehículo tópico utilizado para administrar un compuesto descrito antes es un gel, por ejemplo, un gel de dos fases o un gel de fase única. Los geles son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones de pequeñas partículas inorgánicas o de grandes moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Cuando la masa del gel comprende una red de pequeñas partículas inorgánicas discretas, se clasifica como un gel de dos fases. Los geles de fase única consisten en macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente a lo largo de un líquido de tal modo que no existen aparentes límites divisorios entre las macromoléculas dispersas y el líquido. Geles adecuados para uso en la invención están descritos en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros geles adecuados para uso en la invención están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.387.383 (emitida el 14 de mayo de 2002); 6.517.847 (emitida el 11 de febrero de 2003); y 6.468.989 (emitida el 22 de octubre de 2002).
Los espesantes poliméricos (agentes gelificantes) que se pueden usar incluyen los conocidos por los expertos en la técnica tales como agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcohólicos frecuentemente usados en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferiblemente, el agente gelificante hidrófilo o hidroalcohólico comprende “CARBOPOL®” (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), “HYPAN®” (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), “NATROSOL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), “KLUCEL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), o “STABILEZE®” (ISP Technologies, Wayne, N.J.). Preferiblemente el agente gelificante comprende entre aproximadamente 0,2% a aproximadamente 4% en peso de la composición. Más particularmente, el intervalo preferido de tanto por ciento en peso de la composición para “CARBOPOL®” está entre aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2%, mientras que el intervalo preferido de tanto por ciento en peso para “NATROLSOL®” y “KLUCEL®” está entre aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4%. El intervalo preferido de tanto por ciento en peso de la composición tanto para “HYPAN®” como para “STABILEZE®” está entre 0,5% a aproximadamente 4%.
“CARBOPOL®” es uno de los numerosos polímeros de ácido acrílico reticulado a los que se da el nombre generalmente adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y forman un gel límpido o ligeramente neblinoso después de neutralización con un material caústico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, u otras bases aminas. “KLUCEL®” es un polímero celulósico que se dispersa en agua y forma un gel uniforme después de completa hidratación. Otros polímeros gelificantes preferidos incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, crospolímero MVE/MA decadieno, copolímero PVM/MA, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el vehículo tópico usado para administrar un compuesto descrito antes es una pomada. Las pomadas son semisólidos oleaginosos que contienen poca o ninguna agua. Preferiblemente, la pomada se basa en hidrocarburos, tal como una cera, vaselina, o aceite mineral gelificado. Las pomadas adecuadas para uso en la invención son bien conocidas en la técnica y están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995).
1.3.2 Formulaciones tópicas acuosas de la invención
En otra realización, el vehículo tópico usado en las formulaciones tópicas de la invención es una solución o suspensión acuosa, preferiblemente, una solución acuosa. Las soluciones y suspensiones oftálmicas bien conocidas son vehículos tópicos adecuados para uso en la invención. Las formulaciones tópicas acuosas adecuadas para uso en la invención están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros sistemas de vehículo tópico acuosos adecuados están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.424.078 (emitida el 13 de junio de 1995); 5.736.165 (emitida el 7 de abril de 1998); 6.194.415 (emitida el 27 de febrero de 2001); 6.248.741 (emitida el 19 de junio de 2001); 6.465.464 (emitida el 15 de octubre de 2002).
El pH de las formulaciones tópicas acuosas de la invención está preferiblemente dentro del intervalo desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, más preferiblemente, desde aproximadamente 6,3 hasta aproximadamente 6,5. Para estabilizar el pH, preferiblemente, se incluye una cantidad eficaz de un tampón. En una realización, el agente tampón está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde
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aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH si es necesario. Agentes tampón adecuados se listan más adelante en la Sección 1.3.3.
Se pueden incluir agentes para ajustar la tonicidad en las formulaciones tópicas acuosas de la invención. Ejemplos de agentes para ajustar la tonicidad adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina, y propilenglicol. La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la formulación. En una realización, el agente para ajustar la tonicidad está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,9 por ciento en peso de la formulación.
Preferiblemente, las formulaciones tópicas acuosas de la invención tienen una viscosidad en el intervalo de 0,015 a 0,025 Pa.s (de aproximadamente 15 cps a aproximadamente 25 cps). La viscosidad de las soluciones acuosas de la invención se puede ajustar añadiendo agentes de ajuste de la viscosidad, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, o hidroxietil celulosa.
En una realización preferida, la formulación tópica acuosa de la invención es solución salina isotónica que comprende un conservante, tal como cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente de ajuste de la viscosidad, tal como alcohol polivinílico, y un sistema tampón tal como citrato de sodio y ácido cítrico.
1.3.3 Excipientes
Las formulaciones tópicas de la invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los listados en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), que incluyen, pero sin limitarse a ellos, protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservantes, antioxidantes, humectantes, agentes tampón, agentes solubilizantes, agentes de penetración en la piel, y tensioactivos.
Los protectores y adsorbentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, polvos para espolvorear, estearato de cinc, colodión, dimeticona, siliconas, carbonato de cinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoina, glicerina, vaselina, y óxido de cinc.
Los demulcentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, benzoina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, y alcohol polivinílico.
Los emolientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grasas y aceites animales y vegetales, alcohol miristílico, alumbre, y acetato de aluminio.
Los conservantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio, y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico, y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres del ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes anti-microbianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.
El dióxido de cloro (ClO2), preferiblemente, dióxido de cloro estabilizado, es un conservante preferido para uso con formulaciones tópicas de la invención. El término “dióxido de cloro estabilizado” es bien conocido en la industria y por los expertos en la técnica. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores de dióxido de cloro tales como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorita y/o una o más de otras entidades capaces de descomponerse o ser descompuestas en un medio acuoso para formar dióxido de cloro. La patente de Estados Unidos No. 5.424.078 (emitida el 13 de junio de 1995), describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un método para producir el mismo, que se puede usar como un conservante para soluciones oftálmicas acuosas y es útil en las formulaciones tópicas de la invención. La fabricación o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizado se describe en la patente de Estados Unidos No.
3.278.447. Un dióxido de cloro estabilizado comercialmente disponible que se puede utilizar en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado registrado de BioCide International, Inc. of Norman, OK, comercializado con el nombre de Purogene™ o Purite™. Otros productos de dióxido de cloro estabilizado adecuados incluyen el comercializado con la marca de fábrica DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y el comercializado con la marca de fábrica Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.
Los antioxidantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles, y agentes quelantes como EDTA y ácido cítrico.
Los humectantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles, urea, y propilenglicol.
Los agentes tampón adecuados para uso en la invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones de ácido láctico, y tampones borato.
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Los agentes solubilizantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas, benzoato de bencilo, lecitina, y polisorbatos.
Los agentes de penetración en la piel adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octilfenilpolietilenglicol, ácido oleico, polietilenglicol 400, propilenglicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilenglicol); y N-metil-pirrolidona.
1.3.4 Aditivos farmacéuticos
Las formulaciones tópicas de la invención pueden incluir compuestos farmacéuticos o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, corticosteroides tópicos y otros agentes anti-inflamatorios, tales como betametasona, diflorasona, amcinomida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona, y triamcinolona; anestésicos locales y analgésicos, tales como alcanfor, mentol, lidocaína, y dibucaina, y pramoxina; antifúngicos, tales como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconozol, y anfotericina B; antibióticos y antiinfecciosos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina de plata; y antisépticos, tales como yodo, povidina-yodada, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, y cloruro de cetilpiridinio.
1.4 Dosis
Las dosis y la frecuencia de dosificación será determinada por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad del compuesto que forma parte de la composición de la invención, las características de la particular formulación tópica, y la identidad y gravedad del trastorno dermatológico a tratar.
En general, un compuesto descrito antes está presente en una formulación de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 5 por ciento del peso total de la formulación, preferiblemente, de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 1 por ciento, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 0,2 por ciento del peso total de la formulación.
Para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, las formulaciones tópicas de la invención se aplican tópicamente directamente al área afectada de cualquier manera convencional bien conocida en la técnica. Por ejemplo, mediante gotero o bastoncillo aplicador, como una neblina mediante aplicador de aerosol, o simplemente extendiendo la formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos. Generalmente la cantidad de una formulación tópica de la invención aplicada al área afectada de la piel varía desde aproximadamente 0,1 g/cm2 de área superficial de la piel hasta aproximadamente 5 g/cm2, preferiblemente, 0,2 g/cm2 a aproximadamente 0,5 g/cm2 de área superficial de la piel. Típicamente, se recomiendan una a cuatro aplicaciones al día durante el período de tratamiento.
1.5 Uso de las formulaciones tópicas de la invención en combinación con otro tratamiento de los trastornos de la piel
Las formulaciones de la invención se pueden usar en combinación con otros tratamientos y medicaciones para proporcionar un tratamiento más efectivo del enrojecimiento inducido por la rosácea. Las formulaciones tópicas de la invención se pueden usar en combinación con regímenes y medicaciones de tratamiento bien conocidos para el tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como los descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001).
Utilizar una formulación de la invención en combinación con otro medicamento o tratamiento significa administrar una formulación de la invención y el otro medicamento o tratamiento a un sujeto de forma secuencial y dentro de un intervalo de tiempo tal que puedan actuar juntos para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Por ejemplo, los compuestos que forman parte de la composición de la invención se pueden administrar al mismo tiempo que el otro medicamento en la misma formulación o en formulaciones separadas o a diferentes tiempos.
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para administrar el tratamiento o medicación adicional incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las vías oral, intraoral, rectal, parenteral, tópica, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria, o inhalación nasal. Por lo tanto, las formulaciones de la invención se pueden administrar juntas o en tiempos separados con otras medicaciones o tratamientos.
En una realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con la administración sistémica de antibióticos o retinoides incluyendo, pero sin limitarse a ellos, antibióticos administrados oralmente, tales como tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina, y doxiciclina, y retinoides administrados oralmente tales como isotretinoinas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance).
En otra realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con otros tratamientos tópicos incluyendo, pero sin limitarse a ellos, formulaciones tópicas que consisten en metronidizol, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, ácido lipoico, y ácido azelaico, y preparaciones de azufre; antibióticos
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administrados tópicamente, tales como metronidazol, clindamicina, y eritromicina; retinoides tópicos tales como tretinoina, adapaleno, tazaroteno; o esteroides tópicos.
En otra realización, las formulaciones tópicas de la invención se utilizan en combinación con terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia), tratamiento de láser pulsado con color, o electrocirugía.
1.6 Artículo de fabricación
Lo descrito aquí es un artículo de fabricación que comprende una formulación tópica de la invención en un envase adecuado con etiqueta e instrucciones de uso. El envase puede ser un gotero o un tubo con un orificio pequeño adecuado, tal como un tubo extendido en punta hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado.
Las formulaciones tópicas de la invención se pueden llenar y empaquetar en un frasco o tubo de plástico que se puede apretar. Los sistemas envase-cierre adecuados para empaquetar las formulaciones tópicas de la invención están comercialmente disponibles por ejemplo, de Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332.
Preferiblemente, se empaquetan las instrucciones con las formulaciones de la invención, por ejemplo, un prospecto
o una etiqueta del paquete. Las instrucciones de la etiqueta explican cómo administrar las formulaciones tópicas de la invención, en una cantidad y durante un período de tiempo suficiente para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea. Las instrucciones del etiquetado son un importante aspecto de la invención porque antes de que una composición pueda ser aprobada para cualquier uso particular, debe ser aprobada para comercialización por la United States Food and Drug Administration. Parte de ese proceso incluye proporcionar la etiqueta que acompañará a la composición farmacéutica que se comercializa en última instancia. Preferiblemente, la etiqueta incluye la dosis e instrucciones de administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, resistencia del fármaco, farmacocinética, absorción, biodisponibilidad, y contraindicaciones.
1.7 Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen con fines ilustrativos solamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.
1.7.1 Ejemplo 1: Síntesis de (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina
A una solución en agitación de hidrobromuro de 6-amino-5-bromoquinoxalina (10 g) en agua destilada (150 ml) se añade tiofosgeno (3 ml). Se agita la solución durante dos horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina.
La 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina (3,5 g) se disuelve directamente en benceno (400 ml) y se añade gota a gota a una solución bien agitada de etilendiamina (15 g.) en benceno (50 ml). Durante un período de aproximadamente dos horas, se separa un aceite como una capa inferior. Se vierte la capa superior de benceno y se lava el aceite con éter dietílico y después se disuelve en metanol (500 ml). La solución metanólica se mantiene a reflujo hasta que cesa la evolución de sulfuro de hidrógeno. Se concentra la solución metanólica a vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml tras lo cual precipita un sólido amarillo. Se recoge el precipitado por filtración y se recristaliza en metanol para obtener la (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina: punto de fusión 250-251ºC.
1.7.2 Ejemplo 2
Una solución acuosa de la formulación tópica de la invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0,15% en peso); Purite® (0,005%) (dióxido de cloro estabilizado) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5,6 a 6,6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.3 Ejemplo 3
Una solución acuosa de la formulación tópica de la invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0,15% en peso); cloruro de benzalconio (0,005% en peso) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5,6 a 6,6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.4 Ejemplo 4
Una posible formulación tópica en crema de la invención se describe en la siguiente tabla.
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Posible formulación en crema de la invención (pomada hidrófila USP)
- Ingrediente
- Por ciento en peso
- Tartrato de brimonidina
- 0,15%
- Ácido esteárico
- 7%
- Alcohol estearílico
- 5%
- Alcohol cetílico
- 2%
- Glicerina
- 10%
- Laurilsulfato de sodio
- 1%
- Propilparabeno
- 0,05%
- Metilparabeno
- 0,25%
- Edetato de disodio
- 0,055
- Agua destilada
- c.s.
Fundir el alcohol estearílico y la vaselina blanca en un baño de vapor, y calentar a aproximadamente 75ºC. Añadir los otros ingredientes, previamente disueltos en agua y calentados a 75ºC, y agitar la mezcla hasta que se congele. Con agitación, dejar que se enfríe la mezcla y añadir tartrato de brimonidina como una solución concentrada.
1.7.5 Ejemplo 5
Una posible formulación tópica en pomada de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en pomada de la invención (pomada hidrófila USP)
- Ingredientes
- Peso
- Tartrato de brimonidina
- 10 g
- Colesterol
- 30 g
- Alcohol estearílico
- 30 g
- Cera blanca
- 80 g
- Vaselina blanca
- 850 g
Mezclar el alcohol estearílico y la cera blanca juntos en un baño de vapor, añadir entonces el colesterol y agitar hasta que se disuelva completamente. Añadir la vaselina blanca y mezclar. Separar del baño, y agitar hasta que la 10 mezcla se congele. Continuar agitando y añadir tartrato de brimonidina como una suspensión concentrada.
1.7.6 Ejemplo 6
Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en gel de la invención
- Ingredientes
- % en peso
- Tartrato de brimonidina
- 1,0%
- Metilparabeno NF
- 0,15%
- Propilparabeno NF
- 0,03%
- Hidroxietilcelulosa NF
- 1,25%
- Edetato de disodio USP
- 0,05%
- Agua purificada USP
- c.s. p. 100%
1.7.7 Ejemplo 7 15 Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla.
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Posible formulación en gel de la invención
- Ingredientes
- % en peso
- Tartrato de brimonidina
- 1,0%
- Metilparabeno
- 0,20%
- Propilparabeno
- 0,05%
- Carbómero 934P NF
- 1,0%
- Hidróxido de sodio
- c.s. p. pH 7
- Agua purificada USP
- c.s. p. 100%
Se mezclan juntos los ingredientes y se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso a la mezcla hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7 y se forme el gel.
1.7.8 Ejemplo 8
Una posible formulación en gel de la invención se describe en la siguiente tabla. Posible formulación en gel de la invención
- Ingredientes
- % en peso
- Tartrato de brimonidina
- 1,0%
- Metilparabeno
- 0,2%
- Propilparabeno
- 0,05%
- “CARBOPOL®”
- 1,0%
- Trietanolamina
- c.s. p. pH 7
- Agua
- c.s. p. 100%
Se mezclan juntos los ingredientes y se agitan. Se añade trietanolamina hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7.
1.7.9 Ejemplo 9
Se obtuvo Alphagan P (tartrato de brimonidina al 0,15% en solución salina isotónica y tampón citrato con un pH de 6,3 a 6,5) de Allergan, Inc. con la composición descrita en el Ejemplo 2 anterior. Se realizó un estudio con cuatro personas, en todo los demás aspectos sanas, que fueron diagnosticadas independientemente con rosácea en fase II (caracterizada por eritema transitorio de las áreas medio faciales y telangiectasia temprana). Todos los sujetos siguieron un protocolo por la mañana de limpieza de su cara con jabón y agua. Después de un suave secado con toalla y secado al aire, se administró Alphagan-P mediante suave frotamiento sobre las áreas de enrojecimiento facial. El área de aplicación se dejó secar de nuevo al aire sin ninguna protección.
El sujeto 1 es una mujer de 59 años con una historia de diez años de rosácea que presenta síntomas de brotes de enrojecimiento periódico en sus mejillas que usualmente sigue un curso de tres a cuatro semanas antes de calmarse después de un tratamiento dermatológico tradicional. El sujeto presentó una mejoría inmediata después de la primera aplicación de la mañana de Alphagan-P. Todo el enrojecimiento desapareció antes de 10 minutos y su cara permaneció libre de síntomas durante todo el primer día. La observación diaria presentó solamente una débil reaparición del enrojecimiento después de 24 horas. El uso diario continuado dio como resultado la eliminación completa del enrojecimiento debido a la rosácea en tres días.
El sujeto 2 es una mujer de 54 años con una historia de ocho años de rosácea que sufre cada día enrojecimiento facial en sus mejillas con brotes ocasionales graves. El sujeto detuvo su tratamiento dermatológico diario tradicional para probar el protocolo descrito antes. El resultado fue la misma eliminación inmediata de todo enrojecimiento antes de diez minutos. La sensacional mejoría duró la mayor parte del día con algún enrojecimiento suave que volvió a aparecer por la noche. Para este sujeto, el enrojecimiento volvió al día siguiente. El uso diario continuado dio como resultado el alivio diario del enrojecimiento.
El sujeto 3 es un hombre de 57 años con una historia de más de diez años de rosácea que presenta síntomas de enrojecimiento de las mejillas y la nariz. Aunque el enrojecimiento de este sujeto debido a la rosácea está siempre presente, su cutis en general rubicundo y su falta de preocupación hicieron que renunciara al uso diario del
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tratamiento dermatológico tradicional en favor de tratamientos ocasionales, ad hoc. Un ensayo de una única mañana del protocolo de Alphagan-P descrito antes dio como resultado un alivio espectacular de un día del enrojecimiento.
El sujeto 4 es una mujer al inicio de los cuarenta con un diagnóstico de rosácea en la parte inferior de su cara y barbilla. Su afección incluye algo de espesor de la piel. Después de intentar el protocolo, el enrojecimiento se redujo en gran manera pero no se eliminó completamente. Cualitativamente la reducción se describió como el 80% menos de enrojecimiento. Se indicó una observación adicional de reducción del espesor de la piel.
Estos ensayos demuestran que el tartrato de brimonidina al 0,15%, cuando se usa en un protocolo de una sola mañana, elimina o reduce espectacularmente el enrojecimiento debido a la rosácea. Se demuestra que es un tratamiento eficaz para acelerar en gran medida la detención de un brote de rosácea. Se demuestra además que es un tratamiento diario eficaz para el enrojecimiento de la rosácea crónica.
1.7.10 Ejemplo 10
Uso de oximetazolina
Una solución de oximetazolina (Afrin®, solución al 0,05%, Schering-Plough HealthCare Products). La solución se puso en un hisopo de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. Veintidós minutos después de la aplicación se observó una reducción del eritema.
1.7.11 Ejemplo 11
Uso de epinefrina
Una solución de epinefrina (Epipen®, marca de fábrica de Dey®, L.P.) que contenía aproximadamente 0,3 mg de epinefrina se puso en un recipiente de vidrio. La solución se puso en un hisopo de algodón y después se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. Antes de 5 minutos de aplicación se observó un blanqueamiento moteado de la piel. No se observó blanqueamiento de la piel fuera del área de aplicación. El blanqueamiento empezó a decaer después de aproximadamente 30 minutos.
1.7.12 Ejemplo 12 (ejemplo comparativo)
Una solución de tetrahidrozolina (Visine®, solución al 0,05 %, Pfizer). La solución se puso en un hisopo de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presenta eritema inducido por la rosácea. La observación visual no indicó ninguna reducción del eritema usando esta concentración de tetrahidrozolina.
1.7.13 Ejemplo 13
Procedimiento de ensayo para prevención del enrojecimiento mediante los agonistas α-adrenérgicos:
Se evaluaron una serie de agonistas α-adrenérgicos en cuanto a su capacidad de reducir tópicamente el eritema en la piel humana inducido por nicotinato de metilo. El eritema producido en la piel resulta del efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos dérmicos por el nicotinato de metilo. En este modelo, se determina para cada sujeto de ensayo la dosis eritémica mínima (MED) producida en el antebrazo por nicotinato de metilo. La MED se define como la dosis mínima que produce un círculo definido de eritema. Se determinó la MED saturando cinco cámaras Hill Top de 19 mm con 220 μl de 1, 2, 3, 4, y 5 mm de nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top se aplicaron en la parte anterior del antebrazo de cada sujeto de ensayo, se separaron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. La MED de nicotinato de metilo se seleccionó 10 minutos después de la aplicación, determinando la dosis mínima que produjo un círculo definido de eritema. Los agonistas α-adrenérgicos se disolvieron en alcohol y se aplicaron tópicamente (2 μl/cm2) a sitios seleccionados de la parte anterior contralateral del antebrazo durante 30 minutos antes del enfrentamiento con nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top (19 mm) se saturaron con 220 μl de la dosis de nicotinato de metilo determinada como productora de una MED para cada sujeto de ensayo. Se aplicaron las cámaras a la parte anterior del antebrazo tratado con vehículo o con compuestos de ensayo, se retiraron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. Diez minutos después de la aplicación de nicotinato de metilo se evaluaron los sitios de ensayo en cuanto al eritema. Se utilizó una escala numérica de puntuación de 0 a 3: 0=ninguno, 0,5=apenas perceptible, 1,0=medio, 1,5=más que medio (medio a moderado), 2,0=moderado, 2,5=más que moderado (moderado a grave), 3,0=grave.
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente tabla e indican que cada uno de los compuestos ensayados redujo la formación del enrojecimiento (eritema) inducido por el nicotinato de metilo en los sujetos de ensayo. Tanto con oximetazolina HCl como con nafazolina HCl el enrojecimiento se bloqueó completamente en dos de los tres sujetos de conformidad con las condiciones de ensayo como se ha descrito antes.
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El efecto de los agonistas α-adrenérgicos sobre el eritema inducido por nicotinato de metilo
- Pre-tratamiento + nicotinato de metilo
- N Media del grado de eritema
- Alcohol vehículo control
- 3 3,0
- Nafazolina HCl al 0,2%*
- 3 0,33
- Oximetazolina HCl al 0,2%
- 3 1,0
- Brimonidina al 0,2%
- 3 0,33
- + No está dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas
1.8 Definiciones
La frase “sal o sales farmacéuticamente aceptables”, como se usa aquí, significa aquellas sales de los compuestos de la invención que son seguras y eficaces para uso tópico en los mamíferos y que tienen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1,1′-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos que forman parte de las composiciones de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Las sales de base adecuadas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
La expresión “formulación tópica farmacéuticamente aceptable” como se usa aquí significa cualquier formulación que es farmacéuticamente aceptable para administración tópica de los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención. Según la invención, una “formulación tópica” comprenderá al menos un compuesto que forma parte de las composiciones de la invención. La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas a tratar, las características fisicoquímicas del particular compuesto que forma parte de las composiciones de la invención y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible, y las limitaciones de coste.
Como se usa aquí, una “cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma parte de las composiciones de la invención” significa la cantidad mínima del compuesto que es eficaz para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea.
Como se usa aquí, el término “sujeto” significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, al que se han administrado o se van a administrar formulaciones tópicas de la invención. El término “mamífero” como se usa aquí, engloba cualquier mamífero. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitarse a ellos, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos etc., más preferiblemente, un ser humano. Preferiblemente, un sujeto necesita tratamiento o prevención del enrojecimiento inducido por la rosácea.
En una realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejoría, o reversión de un enrojecimiento inducido por la rosácea. Por ejemplo, el tratamiento del enrojecimiento reduciendo el enrojecimiento de la piel.
Como se usa aquí, “carbómero” es la designación de la USP para diferentes ácidos poliméricos que son dispersables pero insolubles en agua. Cuando la dispersión ácida se neutraliza con una base, se forma un gel estable, límpido. El carbómero 934P es fisiológicamente inerte y no es un irritante o sensibilizador primario. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941, y 1342.
Una persona con experiencia normal en la técnica puede hacer muchas variaciones y modificaciones a las realizaciones de la invención descritas anteriormente sin separarse del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (10)
- 5101520253035E0475360116-12-2014REIVINDICACIONES1. El uso de una composición que comprende:al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; yun vehículo farmacéuticamente aceptablepara la preparación de un medicamento para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
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- 2.
- El uso según la reivindicación 1, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
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- 3.
- Una composición tópica para uso en un método para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, comprendiendo dicha composición tópica:
al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;y un vehículo farmacéuticamente aceptableen el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina. -
- 4.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
-
- 5.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 5 por ciento en peso.
-
- 6.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, en la que el valor de pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 5 a 8.
-
- 7.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un conservante.
-
- 8.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un anestésico local.
-
- 9.
- La composición tópica para el uso según la reivindicación 3, que comprende además un humectante de la piel.
-
- 10.
- El uso según la reivindicación 1, o una composición tópica para el uso según la reivindicación 3, donde el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es brimonidina.
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040266776A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Gil Daniel W. | Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions |
US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
US8410102B2 (en) * | 2003-05-27 | 2013-04-02 | Galderma Laboratories Inc. | Methods and compositions for treating or preventing erythema |
US20050020600A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Scherer Warren J. | Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists |
US7812049B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
PL1761266T3 (pl) * | 2004-05-25 | 2013-09-30 | Galderma Pharma Sa | Związki, preparaty i sposoby leczenia lub zapobiegania procesom zapalnym skóry |
EP1846007A1 (en) * | 2005-01-31 | 2007-10-24 | Robert D. Kross | Skin-protective polymer for use in teat care compositions |
DE202005002183U1 (de) | 2005-02-04 | 2005-04-14 | Beiersdorf Ag | Hautverwöhnende Cremelotion |
JP5388568B2 (ja) * | 2005-03-30 | 2014-01-15 | ルバンス セラピュティックス インク. | ざ瘡を治療するための組成物及び方法 |
HUE054887T2 (hu) | 2005-06-17 | 2021-10-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Topikális érösszehúzó készítmények és eljárások sejtek védelmére rák kemoterápia és radioterápia alatt |
WO2007002447A2 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Bioform Medical, Inc. | Compositions for treating rosacea |
FR2894474B1 (fr) * | 2005-12-12 | 2008-04-11 | Galderma Res & Dev | Gel depigmentant hydroalcoolique |
US20080293728A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Mcintire Gregory L | Complexes Comprising alpha2-Adrenergic Receptor Agonists and Compositions |
EP2182960B1 (en) | 2007-07-27 | 2014-03-19 | Galderma Laboratories Inc. | Compounds, formulations, and methods for reducing skin wrinkles, creasing and sagging |
US20090061020A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Theobald Klaus P | Brimonidine Compositions for Treating Erythema |
EP2207424B1 (en) * | 2007-11-16 | 2014-06-04 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating purpura |
IE20070935A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Trinity College Dublin | Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders. |
JP5580210B2 (ja) | 2007-12-21 | 2014-08-27 | ガルデマ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 手術前治療 |
WO2010014552A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Alpha Synergy Development, Inc. | Vasoconstriction compositions and methods of use |
US20100197694A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-08-05 | Gerald Horn | Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability |
WO2010085753A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
FR2942138A1 (fr) * | 2009-02-16 | 2010-08-20 | Galderma Res & Dev | Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques |
CN106511273A (zh) * | 2009-05-15 | 2017-03-22 | 瑞克欧制药有限公司 | 舌下右美托咪定组合物及其使用方法 |
US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
MX2011012726A (es) * | 2009-05-29 | 2012-02-13 | Symatese | Combinacion inyectable de agonistas de receptor adrenergico con rellenos, para disminuir las reacciones cutaneas debidas a la inyeccion. |
KR20120125230A (ko) * | 2009-10-26 | 2012-11-14 | 갈더마파마 에스.아. | 급성 홍반 치료 또는 예방 방법 |
EP2329849B1 (en) * | 2009-11-18 | 2015-04-29 | Galderma Research & Development | Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder |
US8394800B2 (en) | 2009-11-19 | 2013-03-12 | Galderma Laboratories, L.P. | Method for treating psoriasis |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
HUE033143T2 (en) * | 2010-03-26 | 2017-11-28 | Galderma Res & Dev | Preparations containing brimonidine for the treatment of erythema |
ES2730411T3 (es) | 2010-03-26 | 2019-11-11 | Galderma Res & Dev | Composiciones mejoradas que comprenden brimonidina para un tratamiento seguro y eficaz de la telangiectasia |
WO2012001065A2 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Galderma Research & Development | Method for preventing or treating skin tumor |
AU2011273509A1 (en) | 2010-06-30 | 2013-06-13 | Galderma Research & Development | Use of alpha-adrenergic receptor agonist for preventing or treating skin tumor |
US20130190317A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-07-25 | Galderma Research & Development Snc | Combination of compounds for treating or preventing skin diseases |
US8653123B2 (en) * | 2010-09-16 | 2014-02-18 | Allergan, Inc. | Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases |
US20120082625A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Michael Graeber | Combination treatment for rosacea |
US20120076738A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-03-29 | Michael Graeber | Combination treatment for dermatological conditions |
CN103298451B (zh) | 2010-10-21 | 2016-04-20 | 高德美国际公司 | 溴莫尼定凝胶剂组合物及其使用方法 |
US8053427B1 (en) | 2010-10-21 | 2011-11-08 | Galderma R&D SNC | Brimonidine gel composition |
FR2966365B1 (fr) * | 2010-10-21 | 2012-11-09 | Galderma Sa | Composition de gel topique |
FR2966366B1 (fr) * | 2010-10-21 | 2012-11-09 | Galderma Sa | Composition de gel de brimonidine |
BR112013009577A2 (pt) * | 2010-10-21 | 2016-07-12 | Galderma Sa | composição de gel tópico e método |
KR102134117B1 (ko) * | 2010-11-16 | 2020-07-15 | 알러간, 인코포레이티드 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
JP6030067B2 (ja) * | 2010-12-03 | 2016-11-24 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 薬学的クリーム組成物および使用法 |
WO2012087280A2 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Colgate-Palmolive Company | Gelatin encapsulated oral care composition containing hydrophilic active, hydrophobic structuring agent and oil carrier |
WO2012083397A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Silvestre Labs Químia E Farmaceutica Ltda. | Guanabenz-containing compound for the treatment of primary cutaneous amyloidosis |
CA2827373C (en) * | 2011-02-15 | 2019-05-14 | Stuart D. Shanler | Pharmaceutical cream compositions of oxymetazoline for treating symptoms of rosacea |
CN102260608B (zh) * | 2011-06-23 | 2012-07-04 | 江苏安惠生物科技有限公司 | 灵芝肥皂及其制备方法 |
JP2014523908A (ja) * | 2011-07-14 | 2014-09-18 | アラーガン インコーポレイテッド | オキシメタゾリンのゲル組成物および使用方法 |
WO2013016072A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases |
CA2850964C (en) | 2011-10-05 | 2021-02-02 | Jennifer L. Sanders | Methods and compositions for treating foot or hand pain |
MX2014004383A (es) | 2011-10-19 | 2014-11-12 | Galderma Sa | Metodo para reducir el enrojecimiento facial asociado con el uso sistemico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. |
AU2012324544B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-11-24 | Galderma S.A. | Method for treating capillary hemangiomas |
US9283217B2 (en) | 2011-11-10 | 2016-03-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions |
UA109359C2 (xx) * | 2011-11-10 | 2015-08-10 | Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном | |
US9095576B2 (en) | 2011-11-21 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
CA2863760A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Alpha Synergy Development, Inc. | Compositions and methods for treatment of glaucoma |
FR3000397A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacee |
FR3000398A1 (fr) * | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et de brimonidine pour le traitement de la rosacee |
AU2013201465B2 (en) | 2012-10-24 | 2016-03-03 | Rayner Surgical (Ireland) Limited | Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection |
PE20151296A1 (es) * | 2012-12-24 | 2015-10-15 | Univ Ramot | Agentes para tratar enfermedades geneticas derivadas de mutaciones sin sentido y metodos para identificarlas |
US9861645B2 (en) | 2012-12-28 | 2018-01-09 | Rak Holdings Llc | Anti-itch scalp treatment compositions and combinations |
CN105188691A (zh) | 2013-05-06 | 2015-12-23 | 阿勒根公司 | 用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂 |
AU2014292879A1 (en) * | 2013-07-26 | 2016-02-11 | Galderma Research & Development | Compositions for treating skin thickening |
EP3054935B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-12-09 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions |
RU2018105761A (ru) | 2013-10-07 | 2019-02-26 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения |
CA2924236C (en) | 2013-10-07 | 2020-01-07 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine |
FR3015288B1 (fr) | 2013-12-19 | 2016-02-12 | Galderma Res & Dev | Utilsation du naratriptan dans le traitement de la rosacee |
EP3154517B8 (en) * | 2014-06-11 | 2020-06-03 | EPI Health, LLC | Stabilized oxymetazoline formulations and their uses |
ES2671734T3 (es) | 2014-06-30 | 2018-06-08 | Galderma S.A. | Procedimiento de tratamiento de los sofocos asociados con tumores carcinoides y síndrome carcinoide |
RU2560698C1 (ru) * | 2014-08-15 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский медико-химический центр" (ООО "УМХЦ") | Средство наружной терапии больных акне |
US9351945B1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-05-31 | John Daniel Dobak, III | Reduction of adipose tissue |
WO2017007910A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Galderma S.A. | Method of reducing hair loss associated with chemotherapy |
FR3041537B1 (fr) * | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacee. |
US11213539B2 (en) | 2015-11-17 | 2022-01-04 | Galderma Holding SA | Use of ivermectin and brimonidine in the treatment and/or prevention of moderate to severe rosacea |
EP3434271B1 (en) * | 2016-03-22 | 2020-08-26 | Doris Maria Hexsel | Use of pharmaceutical composition for the treatment of poikiloderma of civatte |
US10744135B2 (en) * | 2016-06-28 | 2020-08-18 | Doris Maria HEXSEL | Use of an active substance in the treatment of melasma |
CN109265448B (zh) * | 2018-11-15 | 2020-09-15 | 三峡大学 | 一类含叔丁基的n-咪唑乙酰基二氢喹喔啉类衍生物,合成方法及其作为杀菌剂上的应用 |
US20200261398A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-20 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Method for first-line treatment of rosacea |
MX2021012824A (es) | 2019-05-01 | 2022-10-19 | Clexio Biosciences Ltd | Métodos para tratar el prurito. |
WO2020222192A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Clexio Biosciences Ltd. | Methods of treating pruritus |
WO2022047042A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Oticara, Inc. | Compositions devices and methods for treating nasal, otic and other tissue infection and/or inflammation |
RU2766973C1 (ru) * | 2021-10-05 | 2022-03-16 | Татьяна Сергеевна Русина | Способ сочетанной терапии розацеа эритематозно-телеангэктатического подтипа |
WO2023130086A1 (en) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | Jss Research, Llc | Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3278447A (en) | 1963-12-02 | 1966-10-11 | Cloro Bac Products Inc | Process for stabilizing chlorine dioxide solution |
US3560501A (en) * | 1966-09-15 | 1971-02-02 | Ciba Geigy Corp | Process for making dihydroquinazolines |
BG16042A3 (bg) * | 1968-11-12 | 1972-05-20 | Nans Ott | Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони |
US3594380A (en) * | 1969-02-18 | 1971-07-20 | American Home Prod | Isoquinolin-1(2h)-ones |
BE766039A (fr) * | 1971-04-21 | 1971-09-16 | Labofina Sa | Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres. |
US3740442A (en) * | 1972-01-14 | 1973-06-19 | Sandoz Ag | 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation |
BE795970A (fr) | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
US4029792A (en) * | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
US4164570A (en) * | 1973-09-24 | 1979-08-14 | David Clough | Stabilized aqueous catecholamine solutions |
US4201211A (en) * | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
US4285967A (en) * | 1978-06-30 | 1981-08-25 | Estee Lauder Inc. | Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes |
US4254145A (en) * | 1978-08-16 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | Topical application of prostaglandin hypotensive agents |
US4256763A (en) * | 1978-09-19 | 1981-03-17 | Mchugh John E | Treatment of herpes simplex infections and acne |
DE2924005C2 (de) * | 1979-06-13 | 1984-07-05 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel |
US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
US4908387A (en) | 1988-06-06 | 1990-03-13 | The Regents Of The University Of California | Use of beta2 antagonists in the treatment of inflammatory diseases, in particular, rheumatoid arthritis |
CA2003198C (en) * | 1988-11-29 | 1995-03-21 | Anthony J. Dziabo, Jr. | Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same |
US5326763A (en) * | 1989-10-12 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US5204347A (en) * | 1989-10-12 | 1993-04-20 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines |
US5077292A (en) * | 1989-10-12 | 1991-12-31 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same |
US5112822A (en) * | 1989-10-12 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
US5198442A (en) * | 1989-10-12 | 1993-03-30 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
US5021416A (en) * | 1989-10-31 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure |
US5237072A (en) * | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5326566A (en) * | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
IT1248014B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Inverni Della Beffa Spa | Preparazioni oftalmiche a rilascio protratto |
US5292517A (en) * | 1992-02-25 | 1994-03-08 | Allergan, Inc. | pH sensitive, reversible gelling, copolymeric erodible drug delivery system |
US5736165A (en) * | 1993-05-25 | 1998-04-07 | Allergan | In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions |
EP0723447B1 (en) * | 1993-10-13 | 2002-12-11 | Allergan, Inc. | Use of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US6323204B1 (en) * | 1993-10-13 | 2001-11-27 | Allergan | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US6117871A (en) * | 1993-12-17 | 2000-09-12 | The Procter & Gamble Company | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US6350781B1 (en) * | 1994-01-14 | 2002-02-26 | Lee Shahinia, Jr. | Method and analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia with subanesthetic concentrations of lidocaine |
WO1996013267A2 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Allergan | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma |
US5696127A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
WO1996025163A1 (en) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center | Treatment of herpes simplex viruses |
US5620416A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-15 | North Carolina State University | Methods of using topical agents with systemically administered active agents |
US6194415B1 (en) * | 1995-06-28 | 2001-02-27 | Allergan Sales, Inc. | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury |
US5720962A (en) * | 1995-10-04 | 1998-02-24 | Au Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion |
US6441047B2 (en) * | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
US5916574A (en) * | 1996-10-09 | 1999-06-29 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating natural poison skin conditions |
US5910312A (en) | 1996-10-09 | 1999-06-08 | Ideal Ideas, Inc. | Acne treatment composition with vasoconstrictor |
US5753637A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-19 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating acne conditions |
JP2001512471A (ja) | 1997-02-21 | 2001-08-21 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | しゅさの処置のための調製物 |
CN1262625A (zh) * | 1997-04-10 | 2000-08-09 | 阿吉尼克斯股份有限公司 | 乳铁蛋白在治疗过敏原诱发疾病中的应用 |
JPH1129482A (ja) | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
US6513247B1 (en) * | 1997-05-29 | 2003-02-04 | Ariel Krasik-Geiger | Calibrated angle and depth scissors |
US6159944A (en) * | 1998-02-27 | 2000-12-12 | Synchroneuron, Llc | Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor |
US6432934B1 (en) * | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
AR020660A1 (es) | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz |
US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
WO2004073708A1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-09-02 | Dean Thomas R | Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions |
US6258350B1 (en) * | 1999-01-20 | 2001-07-10 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Sustained release ophthalmic formulation |
IN185228B (es) | 1999-02-03 | 2000-12-09 | Bakulesh Mafatlal Dr Khamar | |
US20020197300A1 (en) | 1999-02-22 | 2002-12-26 | Schultz Clyde L. | Drug delivery system for anti-glaucomatous medication |
WO2000076502A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma |
US6340681B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
US6147102A (en) * | 1999-10-26 | 2000-11-14 | Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. | Clonidine preparations |
US20030077301A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-04-24 | Maibach Howard I. | Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses |
AP2002002590A0 (en) * | 2000-01-31 | 2002-09-30 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidinyl carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymes. |
US6294553B1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating ocular pain |
US6284765B1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
US6444681B1 (en) * | 2000-06-09 | 2002-09-03 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma |
US6468989B1 (en) | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
MXPA02008930A (es) | 2000-07-14 | 2003-03-31 | Allergan Inc | Composiciones que contienen componentes agonistas alfa-2-adrenergicos. |
US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
AU2001295359A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | University Of Zurich | GnRH analogues for treatment of urinary incontinence |
US7211267B2 (en) | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
MXPA03009995A (es) * | 2001-05-09 | 2004-06-30 | Univ Michigan | Uso de composiciones para tratar rosacea. |
TNSN02063A1 (en) * | 2001-07-07 | 2005-12-23 | Egyptian Natural Oil Co Natoil | The medical effect of jojoba oil |
US7115724B2 (en) * | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Wyeth | Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor |
US7704530B2 (en) | 2001-09-14 | 2010-04-27 | Kenji Nakamura | Antimicrobially treated material and methods of preventing coloring thereof |
US6680062B2 (en) * | 2001-10-05 | 2004-01-20 | Color Access, Inc. | Anti-irritating rosacea treatment |
US20040266776A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Gil Daniel W. | Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions |
US7345065B2 (en) * | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
US20040092482A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Gupta Shyam K. | Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions |
US20040156873A1 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Gupta Shyam K. | Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions |
US20040220259A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-11-04 | Yu Ruey J. | Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels |
WO2004103233A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Cutanix Corporation | Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde |
US8410102B2 (en) * | 2003-05-27 | 2013-04-02 | Galderma Laboratories Inc. | Methods and compositions for treating or preventing erythema |
US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
US20050020600A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Scherer Warren J. | Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists |
FR2862537B1 (fr) † | 2003-11-21 | 2006-03-03 | Galderma Res & Dev | Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee |
US7812049B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
PL1761266T3 (pl) * | 2004-05-25 | 2013-09-30 | Galderma Pharma Sa | Związki, preparaty i sposoby leczenia lub zapobiegania procesom zapalnym skóry |
WO2007095670A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method and composition for priming wood and natural fibres |
AU2008251836A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Salutria Pharmaceuticals, Llc | Spiro compounds for treatment of inflammatory disorders |
US20090061020A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Theobald Klaus P | Brimonidine Compositions for Treating Erythema |
US8394800B2 (en) * | 2009-11-19 | 2013-03-12 | Galderma Laboratories, L.P. | Method for treating psoriasis |
HUE033143T2 (en) * | 2010-03-26 | 2017-11-28 | Galderma Res & Dev | Preparations containing brimonidine for the treatment of erythema |
US8053427B1 (en) * | 2010-10-21 | 2011-11-08 | Galderma R&D SNC | Brimonidine gel composition |
-
2004
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