NO333468B1 - Anvendelse av en sammensetning for behandling eller forebygging av rosacea samt topisk sammensetning - Google Patents

Abstract

I fremgangsmåter, forbindelser og topiske formuleringer for behandling av rosacea som inkorporerer forbindelser representert ved formlene (l) - (III) nedenfor: der hver av RL R2 og R3 er uavhengig hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy; hver av R4 og R5 er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkoksy; og hver av R6 og R7 er uavhengig hydrogen, nitro, alkyl eller alkoksy; der hver av A1 A5 og A4 er uavhengig hydrogen eller alkyl; og A2 er uavhengig hydrogen eller hydroksy; og der hver av B1 B2 og B3 er uavhengig hydrogen, hydroksy eller alkoksy; og hver av B4 og B5 er uavhengig hydrogen eller alkyl, og påføre slike forbindelser topisk som sprayer, tåker, aerosoler, løsninger, lotion, geler, kremer, salver, pastaer, balsamer, emulsjoner og suspensjoner for å behandle rosacea og dens symptomer.

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en sammensetning for behandling eller forebygging av rosacea samt topisk sammensetning.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Mange mennesker blir affisert av inflammatoriske hudsykdommer som resulterer i stygge og smertefulle utslett, akne, vedvarende røde vener og akne-lignende huderupsjoner, slik som makier, noduler og pustler som kan lekke eller kruste. Inflammatoriske hudsykdommer resulterer ofte i intens psykososial lidelse. Rosacea er en vanlig inflammatorisk hudsykdom som affiserer over 10 millioner mennesker i USA. Rosacea involverer generelt kinnene, nesen, haken og pannen og typisk alder for debut er 30 til 60 år. Se f.eks. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 Hosp. Pract. 188-189 (1997); The Merck Manual 813-814 (Keryn A. G., Lane et al., red., 17. utg., 2001). Mange mennesker med rosacea på tidlig stadium antar uriktig at de lider av adult akne, solforbrenning eller overeksponering for vind eller de normale effektene av aldring.

Rosacea utvikler seg gradvis og begynner som hyppig rødming og hyppig irritasjon av ansiktshuden. Mer fremskreden rosacea erkarakterisert vedet vaskulært stadium der pasienter har stadig mer alvorlig erytem (unormal rødme i huden) og telangiektasi (synlige røde linjer som skyldes unormal dilatasjon av kapillære årer og arterioler). Kviselignende erupsjoner, som kan være faste (kalt papler eller noduler) eller pussfylte (kjent som pustler) kan utvikles. Slike erupsjoner ser ofte ut som akne, men små hvite nupper ("whiteheads") eller sorte prikker ("blackheads") (vanlige symptomer for akne) er vanligvis ikke foreliggende. Rosacea på senere stadium erkarakterisert vedrhinofyma (forstørrelse av nesen). Hvis den forblir ubehandlet, kan rosacea utvikle seg til irreversibel forandring. Rosaceasymptomer blir ofte forverret ved soleksponering, endringer eller ekstreme forhold med temperatur, vind og fortæring av visse matvarer, slik som krydret mat, kaffein og alkohol. Eksakt patogenese av rosacea er ukjent, men den patologiske prosessen er godt beskrevet. For eksempel er erytem assosiert med rosacea forårsaket av dilatasjon av den overfladiske vaskulaturen i ansiktet. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 Hosp. Pract. 188-189 (1997).

Det er ingen kjent kur for rosacea. Nåværende behandlinger, som er rettet mot kontrollering av rødme, inflammasjon og huderupsjoner, er av begrenset effektivitet hos mange pasienter og kan generelt bare anvendes for en begrenset varighet. Standard behandlinger omfatter å unngå utløsende faktorer slik som soleksponering, vindeksponering, alkoholinntak, krydret mat og irriterende ansiktsrensemidler, -lotion og -kosmetikk. Antibiotika er den tradisjonelle førstelinjeterapien. Langvarig behandling (5 til 8 uker eller mer) med orale antibiotika slik som tetrasyklin, minosyklin, doksysyklin eller klaritromycin kan kontrollere huderupsjoner. Alternative orale behandlinger omfatter vitamin A-medisineringer, slik som isoretinoin og antifungale medisineringer. Dessverre forårsaker slike orale medisineringer ofte bivirkninger og mange mennesker har begrenset toleranse. Topiske behandlinger, slik som topisk påført antibiotika og antifungaler (slik som metronidazol) eller steroider, er tilgjengelig, men har også begrenset effektivitet og kan ikke behandle alle symptomer. For eksempel har isoretinoin alvorlige teratogene bivirkninger og kvinnelige pasienter i fertil alder må anvende effektiv prevensjon eller unngå terapien. Topiske behandlinger omfatter topisk påført metronidazol, topisk påførte steroider, topisk påført azelainsyre, topisk påført retinsyre eller retinaldehyd, og topiske vitamin C-fremstillinger er tilgjengelig, men har begrenset effektivitet og kan ikke behandle alle symptomer. Kirurgi, slik som eliminasjon av blodårer ved laserbehandling, er typisk en siste utvei, men kan foreskrives hvis andre behandlinger er ineffektive. Hos pasienter med nesehyperplasi kan kirurgisk reduksjon forbedre pasientens kosmetiske utseende, men behandler ikke selve sykdommen. Blandet lyspuls (photoderm) terapi har vist seg å være noe effektiv for visse rosaceasymptomer hos noen pasienter. Det forblir derfor et behov for topiske formuleringer for behandling av rosacea og dens symptomer.

Agonister av ci2-adrenoseptorer er anvendt terapeutisk for flere tilstander omfattende hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, angina pectoris, spastisitet, glaukom, diaré og for undertrykkelse av abstinenssymptomer for opiat (J. P. Heible og R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, s. 180-206 i Progress in Basic and Clinical Pharmacology vol. 8, P. Lomax og E. S. Vesell red., Karger, 1991). Adrenoseptoragonister slik som klonidin er primært anvendt oralt, selv om en plasterformulering er kjent. Målet med eksisterende formuleringer er å levere en systemisk intern dose av forbindelsen til pasienten. a2-agonistene er kjent for å mediere vasokonstriksjon både i kjernen og periferien hos en pasient. Spesielt er a2-adrenoseptoragonister kjent for å forårsake vasokonstriksjon av perifere arterioler i respons til stimulering som skyldes kulde eller stress.

Flere patenter beskriver anvendelse av brimonidin for behandling av oftalmiske tilstander og øyesykdommer. I kanadisk patent nr. CA2326690 er det beskrevet anvendelse av topiske oftalmiske fremstillinger kun for anvendelse i øynene, for å behandle øyesykdommer. Det kanadiske patentet diskuterer problemene med oftalmiske fremstillinger tatt topisk (i øyet), oralt eller parenteralt og deres systemiske effekter, inkludert noen alvorlige, som begrenser deres anvendelse. Disse systemiske effektene omfatter kardiopulmonale effekter av blokkere som timolol; munntørrhet, rødming, feber, takykardi, urinretensjon, konvulsjon og irritasjon med atropin; hypertensjon med fenylefin; økt salivasjon, kvalme, oppkast, diaré, magekramper, bronkiale sekresjoner, bronkial konstriksjon, astma, bradykardi, parestesi med miotika; hypotensjon med klonidin; og tørr munn, tretthet og døsighet med apraklonidin og brimonidin.

Det har ikke vært noen sammensetning inneholdende012-adrenoseptoragonister som kan levere en dose av agonisten til pasienten, som forbedrer symptomene for rosacea, uten å forårsake systemiske bivirkninger. Det har heller ikke vært noen topisk hudsammensetning inneholdende0,2-adrenoseptoragonister som kan levere en dose av agonisten til pasientens hud, som forbedrer symptomene for rosacea, uten å forårsake systemiske bivirkninger.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en sammensetning for behandling eller forebygging av rosacea. Sammensetningen heri er0,2-adrenoseptoragonister som virker på den perifere vaskulaturen for å forårsake vasokonstriksjon og dermed forbedre symptomene for rosacea. Forbindelsene blir levert i en topisk hudsammensetning som sikrer at forbindelsene er effektive i huden til en pasient, men ikke penetrerer huden i tilstrekkelige mengder for å indusere alvorlige systemiske bivirkninger.

For å behandle eller forebygge rosacea blir sammensetningene påført topisk. Fortrinnsvis blir forbindelsene levert i en topisk formulering. Formuleringer for topisk levering av forbindelser er velkjent på området, slik som vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner, kremer, lotion, geler eller salver.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelse av en sammensetning som omfatter: minst en a,2-adrenerg reseptoragonist valgt fra brimonidin, oksymetazolin eller epinefrin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og

en farmasøytisk akseptabel bærer

for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av rosacea , idet nevnte sammensetning er for topisk administrering på huden til en pasient som trenger slik behandling.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse ifølge krav 1, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er valgt fra gruppen bestående av sprayer, tåker, aerosoler, løsninger, lotion, geler, kremer, salver, pastaer, balsamer, emulsjoner og suspensjoner.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse ifølge krav 1, idet sammensetningen virker lokalt i huden til pasienten.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av rosacea ved anvendelse av brimonidin, oksymetazolin eller epinefrin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet nevnte sammensetning er for topisk administrering på huden til en pasient som trenger slik behandling.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 6 eller 7, idet den minst ene av en a,2-adrenerg reseptoragonist og et farmasøytisk akseptabelt salt derav er tilstede i en mengde i området på omtrent 0,1 til 5 vekt %.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 6 eller 7, idet pH verdien av sammensetningen er i området på omtrent 5 til 8.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7, som videre omfatter et konserveringsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge krav

6 eller 7, idet den omfatter et lokalt anestetikum.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7, som videre omfatter en hudfuktighetsbevarende substans.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 12, hvor minst en av en a,2-adrenerg reseptoragonist og et farmasøytisk akseptabelt salt derav blir fremskaffet i en konsentrasjon som er tilstrekkelig for å redusere blodstrømmen gjennom de små arteriene eller arteriolene i huden til en pasient hvortil sammensetningen skal bli påført.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 12, idet sammensetningen virker lokalt i huden på en pasient.

Disse og andre trekk, aspekter og fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått med henvisning til den følgende detaljerte beskrivelsen, eksemplene og kravene.

Detaljert beskrivelse

1.1 Forbindelser

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er velkjent på området til å være a.2-adrenerge reseptoragonister. Derfor har forbindelsene kraftige vasokonstringerende effekter når innført i kroppen til pattedyr, spesielt mennesker.

1.2 Syntese av forbindelser

Forbindelsene kan fremstilles i henhold til velkjente syntetiske prosedyrer, for eksempel ved anvendelse av de generelle syntetiske prosedyrene beskrevet i U.S. patent nr. 3.890.319 (utstedt 17. juni, 1975) og 4.029.792 (utstedt 14. juni, 1977). Skjema 1 nedenfor illustrerer én fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser med Formel I.

Forbindelsene kan syntetiseres ved reaksjon av de passende kinoksalinene 15 med tiofosgen 20 for å danne tilsvarende isotiocyanater 25. Reaksjonen med tiofosgen kan utføres i vandig løsning eller i fortynnet vandig saltsyre ved romtemperatur i en periode på ca. 2 timer. Alternativt kan tiofosgen 20 løst i et vannuløselig løsningsmiddel, slik som kloroform, settes til en basisk vandig løsning (natriumkarbonat) av kinoksaliner 15 og røres i ca. to timer. I det første alternativet presipiterer isotiocyanater 25 fra reaksjonsblandingen. Presipitasjon kan fullføres ved nøytralisering med overskudd av vandig base. Presipiterte isotiocyanater 25 blir isolert ved filtrering og løst i et egnet løsningsmiddel, f.eks. kloroform, for å danne en løsning. Løsningen blir tørket (f.eks. MgSQO, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe isotiocyanatene 25.

Isotiocyanater 25 blir behandlet med et overskudd av passende substituert etylendiamin 30 for å danne tilsvarende 3-kinoksalin-6-yl-tioureaer 35. Isotiocyanater 25 blir omsatt med et overskudd (f.eks. 5 mol til 1 mol) av etylendiamin 30 i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyleter, benzen, kloroform eller dioksan. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur i ca. 2 timer. 3-Kinoksalin-6-yl-tioureaer 35 presipiterer og blir isolert ved filtrering og vasking av filtreringskaken med løsningsmiddel.

Syklisering av 3-kinoksalin-6-yl-tioureaer 35 for å tilveiebringe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse 10 fås i stand ved å varme en suspensjon av tioureaer 35 med kvikksølv- eller kobberoksyd i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol. Kvikksølv- eller kobberoksydet kan byttes ut med et organisk løselig kvikksølv- eller kobbersalt, f.eks. kvikksølv- eller kobberacetat. Reaksjonsblandingen blir filtrert, for å fjerne kvikksølv- eller kobbersulfidbiprodukt, og filtratet blir konsentrert for å tilveiebringe forbindelser 10 i urenset form. Forbindelser 10 blir rekrystallisert som den frie basen eller omdannet til et syretilsetningssalt ved konvensjonell reaksjon med en egnet syre. I visse tilfeller kan syklisering simpelthen utføres ved tilbakeløp av tioureaer 35 i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. metanol, i fravær av kvikksølv- eller kobberoksyd.

Kinoksaliner 15 blir syntetisert ved velkjente syntetiske prosedyrer, for eksempel prosedyrene beskrevet i J. A. Joule et al., Heterocyclic Chemistry 189-224 (3. utg. 1995).

1.3 Topiske formuleringer ifølge oppfinnelsen

De topiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir levert til det affiserte området på huden i en farmasøytisk akseptabel topisk bærer.

En utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en topisk sammensetning ifølge krav 4, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er valgt fra gruppen bestående av sprayer, tåker, aerosoler, løsninger, lotion, geler, kremer, salver, pastaer, balsamer, emulsjoner og suspensjoner.

En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en topisk sammensetning ifølge krav 5, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er en vandig gel omfattende vann, og en vanngelerende mengde av et farmasøytisk akseptabelt geleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av karbomerer, glycerin, polyakrylat og blandinger derav, der den topiske sammensetningen har en fysiologisk akseptabel pH.

En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en topisk sammensetning ifølge krav 5, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er minst en av en krem og en salve som omfatter stearinsyre, stearylalkohol, cetylalkohol, glycerin og vann, der den topiske sammensetningen har en fysiologisk akseptabel pH.

Topiske formuleringer ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved å blande en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med en topisk bærer i henhold til velkjente fremgangsmåter på området, for eksempel fremgangsmåter fremskaffet av standard referansetekster som Remington: "The Science and Practice of

Pharmacy" 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995); Ghosh, T. K.; et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems

(1997).

1.3.1 Emulsjoner, geler og salver som topiske bærere

I en foretrukket utførelsesform er den topiske bæreren anvendt for å levere en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse følgelig en emulsjon, gel eller salve. Emulsjoner, slik som kremer og lotion, er egnede topiske formuleringer for anvendelse i oppfinnelsen. En emulsjon er et dispergert system omfattende minst to ikke-blandbare faser, én fase dispergert i den andre som dråper som varierer i diameter fra 0,1 um til 100 uin. En emulgator blir typisk inkludert for å forbedre stabilitet. Når vann er den dispergerte fasen og en olje er dispergeringsmediet, blir emulsjonen kalt en vann-i-olje emulsjon. Når en olje blir dispergert som dråper i den vandige fasen som dråper, blir emulsjonen kalt en olje-i-vann emulsjon. Emulsjoner, slik som kremer og lotion, som kan anvendes som topiske bærere og deres fremstilling er beskrevet i Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 282-291 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995).

I en annen utførelsesform er den topiske bæreren anvendt for å levere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse en gel, for eksempel en to-fase gel eller en enkelt-fase gel. Geler er halvfaste systemer bestående av suspensjoner av små uorganiske partikler eller store organiske molekyler interpenetrert av en væske. Når gelmassen omfatter et nettverk av små atskilte uorganiske partikler, er den klassifisert som en to-fase gel. Enkelt-fase geler består av organiske makromolekyler fordelt uniformt i en væske slik at ingen åpenbare grenser forekommer mellom de dispergerte makromolekylene og væsken. Egnede geler for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er beskrevet i Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995), herved inntatt med referanse. Andre egnede geler for anvendelse med oppfinnelsen er beskrevet i U.S. patent nr. 6.387.383 (utstedt 14. mai, 2002); 6.517.847 (utstedt 11. februar, 2003); og 6.468.989 (utstedt 22. oktober, 2002). Polymerfortykningsmidler (geleringsmidler) som kan anvendes omfatter de som er kjent for en fagperson, slik som hydrofile- og hydroalkoholiske geleringsmidler hyppig anvendt i kosmetikk- og farmasøytiske industrier. Fortrinnsvis omfatter det hydrofile eller hydroalkoholiske geleringsmidlet "CARBOPOL<®>" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN<®>" (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL<®>" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL<®>" (Aqualon, Wilmington, Del.) eller "STABILEZE<®>" (ISP Technologies, Wayne, N. J.). Fortrinnsvis omfatter geleringsmidlet mellom ca. 0,2 til ca. 4 vektprosent av sammensetningen. Mer spesielt er det foretrukne vektprosentområdet av sammensetningen for "CARBOPOL<®>" mellom ca. 0,5 % til ca. 2 %, mens det foretrukne vektprosentområdet for "NATROLSOL<®>" og "KLUCEL<®>" er mellom ca. 0,5 % til ca. 4 %. Det foretrukne vektprosentområdet av sammensetningen for både "HYPAN<®>" og "STABILEZE<®>" er mellom 0,5 % til ca. 4 %.

"CARBOPOL" er én av mange kryssbundne akrylsyrepolymerer som er gitt det vanlige tilpassede navnet karbomer. Disse polymerene løser seg i vann og danner en klar eller svakt bleket gel ved nøytralisering med et etsende materiale slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietanolamin eller andre aminbaser. "KLUCEL<®>" er en cellulosepolymer som er dispergert i vann og danner en uniform gel ved fullstendig hydrering. Andre foretrukne gelerende polymerer omfatter hydroksyetylcellulose, cellulosegummi, MVE/MA dekadienkrysspolymer, PVM/MA kopolymer eller en kombinasjon derav.

I en annen foretrukket utførelsesform er den topiske bæreren som blir anvendt for å levere en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse en salve. Salver er oljeaktige, halvfaste stoffer som inneholder lite, om noe, vann. Fortrinnsvis er salven hydrokarbonbasert, slik som en voks, vaselin eller gelert mineralolje. Egnede salver for anvendelse i oppfinnelsen er velkjent på området og er beskrevet i Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995).

1.3.2 Vandige topiske formuleringer

Den topiske bæreren kan være en vandig løsning eller suspensjon, fortrinnsvis en vandig løsning. Velkjente oftalmiske løsninger og suspensjoner er egnede. Egnede vandige topiske formuleringer for anvendelse er beskrevet i Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995). Andre egnede vandige topiske bærersystemer er beskrevet i U.S. patent nr. 5.424.078 (utstedt 13. juni, 1995); 5.736.165 (utstedt 7. april, 1998); 6.194.415 (utstedt 27. februar, 2001); 6.248.741 (utstedt 19. juni, 2001); 6.465.464 (utstedt 15. oktober, 2002).

pH-verdien til de vandige topiske formuleringene er fortrinnsvis i området fra ca. 6 til ca. 8, mer foretrukket fra ca. 6,3 til ca. 6,5. For å stabilisere pH blir fortrinnsvis en effektiv mengde av en buffer inkludert. I én utførelsesform foreligger bufferen i den vandige topiske formuleringen i en mengde fra ca. 0,05 til ca. 1 vektprosent av formuleringen. Syrer eller baser kan anvendes for å justere pH etter behov. Egnede buffere er nevnt nedenfor i Avsnitt 1.3.3.

Tonisitetsjusterende midler kan inkluderes i de vandige topiske formuleringene. Eksempler på egnede tonisitetsjusterende midler omfatter, men er ikke begrenset til, natriumklorid, kaliumklorid, mannitol, dekstrose, glyserin og propylenglykol. Mengden av tonisitetsmidlet kan variere mye avhengig av formuleringens ønskede egenskaper. Det tonisitetsjusterende midlet i den vandige topiske formuleringen kan være i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 0,9 vektprosent av formuleringen.

Fortrinnsvis har de vandige topiske formuleringene en viskositet i området fra ca. 15 eps til ca. 25 eps. Viskositeten til vandige løsninger kan justeres ved å tilsette viskositetsjusterende midler, for eksempel, men ikke begrenset til, polyvinylalkohol, povidon, hydroksypropylmetylcellulose, poloksamerer, karboksymetylcellulose eller hydroksyetylcellulose.

1.3.3 Hjelpestoffer

De topiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, slik som de nevnt i Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 866-885 (Alfonso R. Gennaro red., 19. utg., 1995; Ghosh, T. K.; et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems

(1997), som omfatter, men ikke er begrenset til, beskyttende midler, adsorberende midler, beroligende midler, bløtgjørende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, fuktighetskremer, buffere, solubiliserende midler, hudpenetrerende midler og overflateaktive midler.

Egnede beskyttende- og adsorberende midler omfatter, men er ikke begrenset til, kroppspudder, sinksterat, collodion, dimetikon, silikoner, sinkkarbonat, aloe vera-gel og andre aloe-produkter, vitamin E-olje, allatoin, glyserin, vaselin og sinkoksyd.

Egnede beroligende midler omfatter, men er ikke begrenset til, benzoin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylalkohol.

Egnede bløtgjørende midler omfatter, men er ikke begrenset til, animalsk og vegetabilsk fett og oljer, myristylalkohol, alun og aluminiumacetat.

Egnede konserveringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, kvaternære ammoniumforbindelser, slik som benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetrimid, dekaliniumklorid og cetylpyridiniumklorid; kvikksølvaktige midler, slik som fenylkvikksølvnitrat, fenylkvikksølvacetat og timerosal; alkoholholdige midler, for eksempel klorbutanol, fenyletylalkohol og benzylalkohol; antibakterielle estere, for eksempel estere av parahydroksybenzosyre; og andre antimikrobielle midler slik som klorheksidin, klorkresol, benzosyre og polymyksin.

Klordioksyd (CIO2), fortrinnsvis stabilisert klordioksyd, er et foretrukket konserveringsmiddel for anvendelse med topiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "stabilisert klordioksyd" er velkjent i industrien og av fagfolk. Stabilisert klordioksyd omfatter én eller flere klordioksydforløpere, slik som ett eller flere klordioksyd-inneholdende komplekser og/eller én eller flere kloritt-inneholdende komponenter og/eller én eller flere andre enheter som kan dekomponere eller bli dekomponert i et vandig medium for å danne klordioksyd. U.S. patent nr. 5.424.078 (utstedt 13. juni, 1995), beskriver en form for stabilisert klordioksyd og en fremgangsmåte for å produsere samme, som kan anvendes som et konserveringsmiddel for vandige oftalmiske løsninger og er anvendelig i topiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse. Tilvirkning eller produksjon av visse stabiliserte klordioksydprodukter er beskrevet i U.S. pat. nr. 3.278.447. Et kommersielt tilgjengelig stabilisert klordioksyd som kan anvendes i utførelse av foreliggende oppfinnelse er proprietært stabilisert klordioksyd fra BioCide International, Inc., Norman, OK, solgt under varemerket Purogene™ eller Purite™. Andre egnede stabiliserte klordioksydprodukter omfatter det solgt under varemerket DuraKlor av Rio Linda Chemical Company, Inc., og det solgt under varemerket Antheium Dioxide av International Dioxide, Inc.

Egnede antioksidanter omfatter, men er ikke begrenset til, askorbinsyre og dens estere, natriumbisulfitt, butylert hydroksytoluen, butylert hydroksyanisol, tokoferoler og chelaterende midler som EDTA og sitronsyre.

Egnede fuktighetskremer omfatter, men er ikke begrenset til, glyserin, sorbitol, polyetylenglykoler, urea og propylenglykol.

Egnede buffere for anvendelse heri omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, sitrat-, fosfat-, melkesyre- og boratbuffere.

Egnede solubiliserende midler omfatter, men er ikke begrenset til, kvaternære ammoniumklorider, cyklodekstriner, benzylbenzoat, lecitin og polysorbater.

Egnede hudpenetrerende midler omfatter, men er ikke begrenset til, etylalkohol, isopropylalkohol, oktylfenylpolyetylenglykol, oleinsyre, polyetylenglykol 400, propylenglykol, N-decylmetylsulfoksyd, fettsyreestere (f.eks. isopropylmyristat, metyllaurat, glyserolmonooleat og propylenglykolmonooleat); og N-metylpyrrolidon.

1.3.4 Farmasøytiske additiver

De topiske formuleringene kan omfatte farmasøytika eller deres farmasøytisk akseptable salter, for eksempel, men ikke begrenset til, topiske kortikosteroider og andre antiinflammatoriske midler, slik som betametason, diflorason, amcinonid, fluocinolon, mometason, hydrokortison, prednison og triamcinolon; lokale anestetika og analgetika, slik som kamfer, mentol, lidokain og dibukain og pramoxin; antifungale midler, slik som ciclopirox, klorxylenol, triacetin, sulkonazol, nystatin, undecylensyre, tolnaftat, mikonizol, klotrimazol, oksikonazol, griseofulvin, ekonazol, ketokonozol og amfotericin B; antibiotika og antiinfektiver, slik som mupirocin, erytromycin, klindamycin, gentamicin, polymyksin, bacitracin og sølvsulfadiazin; og antiseptiske midler, slik som jod, povidin-jod, benzalkoniumklorid, benzosyre, klorheksidin, nitrofurazin, benzoylperoksyd, hydrogenperoksyd, heksaklorofen, fenol, resorcinol og cetylpyridiniumklorid.

1.4 Dosering

Doseringer og doseringsfrekvens vil bli bestemt av en erfaren lege avhengig av aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, karakteristikaene til den spesielle topiske formuleringen og identitet og alvorlighetsgrad av den dermatologiske sykdommen behandlet eller forebygget.

Generelt foreligger en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en formulering ifølge oppfinnelsen i en mengde fra ca. 0,01 prosent til ca. 5 prosent av totalvekten av formuleringen, fortrinnsvis fra ca. 0,05 prosent til ca. 1 prosent, mer foretrukket fra ca. 0,1 prosent til ca. 0,2 prosent av totalvekten av formuleringen.

For å behandle eller forebygge rosacea, blir de topiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse påført topisk direkte til det affiserte området på hvilken som helst konvensjonell måte velkjent på området, for eksempel ved dråpepipette ("dropper") eller applikatorpinne, som en tåke via en aerosolapplikator, via et intradermalt eller transdermalt plaster eller ved simpelthen å spre en formulering ifølge foreliggende oppfinnelse på det affiserte området med fingrene. Generelt er mengden av en topisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse påført til det affiserte hudområdet fra ca. 0,1 g/cm<2>av hudoverflateareal til ca. 5 g/cm<2>, fortrinnsvis 0,2 g/cm<2>til ca. 0,5 g/cm<2>av hudoverflateareal. Typisk anbefales én til fire applikasjoner pr. dag i løpet av behandlingen.

1.5 Anvendelse av topiske formuleringer ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre hudsykdomsbehandlinger

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre behandlinger og medisineringer for å tilveiebringe mer effektiv behandling eller forebygging av rosacea og dens symptomer. De topiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med behandlingsregimer og medisineringer velkjent for behandling av dermatologiske sykdommer, slik som de som er beskrevet i "The Merck Manual" 811-830 (Keryn A. G. Lane et al., red., 17. utg., 2001).

Anvendelse av en formulering eller forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med et annet medikament eller behandling betyr administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og det andre medikamentet eller behandlingen til et individ etter hverandre og innenfor et tidsintervall slik at de kan virke sammen for å behandle eller forebygge rosacea og dens symptomer. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres samtidig med det andre medikamentet i samme eller separate formuleringer eller på ulike tidspunkter.

En hvilken som helst egnet administreringsvei kan anvendes for å levere den ekstra behandlingen eller medisineringen omfattende, men ikke begrenset til, oral, intraoral, rektal, parenteral, topisk, epikutan, transdermal, subkutan, intramuskulær, intranasal, sublingval, bukkal, intradural, intraokulær, intrarespiratorisk eller nasal inhalasjon. Derfor kan formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres sammen eller på separate tidspunkter med andre medisineringer eller behandlinger.

De topiske formuleringene kan anvendes i kombinasjon med systemisk administrering av antibiotika eller retinoider omfattende, men ikke begrenset til, oralt doserte antibiotika, slik som tetrasyklin, minocin, minosyklin, erytromycin og doksysyklin og oralt doserte retinoider slik som isotretinoiner (f.eks. Accutane eller Roaccutance).

De topiske formuleringene kan anvendes i kombinasjon med andre topiske behandlinger omfattende, men ikke begrenset til, topiske formuleringer bestående av metronidizol, hydrogenperoksyd, benzoylperoksyd, lipoinsyre og azelainsyre og svovelfremstillinger; topisk doserte antibiotika, slik som metronidazol, klindamycin og erytromycin; topiske retinoider slik som tretinoin, adapalen, tazaroten; eller topiske steroider. De kan anvendes i kombinasjon med blandet lyspulsterapi (photoderm), pulset fargelaserbehandling eller elektrokirurgi.

1.6 Produksjonsartikkel

Den topiske formuleringen ifølge oppfinnelsen kan være i en egnet beholder med etikett og bruksanvisning for anvendelse. Beholderen kan være en dråpepipette eller rør med en egnet liten åpningsstørrelse, slik som en forlenget "tip tube" laget av hvilket som helst farmasøytisk egnet materiale.

De topiske formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fylles og pakkes i en plastflaske eller rør. Egnede beholderlukningssystemer for pakking av topiske formuleringer ifølge oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelig for eksempel fra Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, NJ 08332.

Fortrinnsvis blir bruksanvisning pakket sammen med formuleringene ifølge oppfinnelsen, for eksempel et hefte eller pakkeetikett. Bruksanvisningen forklarer hvordan topiske formuleringer ifølge oppfinnelsen skal administreres, i en mengde og for en tidsperiode tilstrekkelig for å behandle eller forebygge rosacea og dens symptomer. Bruksanvisningen er viktig ved at før en sammensetning kan godkjennes for hvilken som helst bestemt anvendelse, må den godkjennes for salg av United States Food and Drug Administration. Del av den prosessen omfatter tilveiebringelse av en etikett som vil følge den farmasøytiske sammensetningen som til slutt blir solgt. Fortrinnsvis omfatter etiketten bruksanvisning for dosering og administrering, den topiske formuleringens sammensetning, den kliniske farmakologien, medikamentresistens, farmakokinetikk, absorpsjon, biotilgjengelighet og kontraindikasjoner.

1.7 EKSEMPLER

Følgende eksempler er bare fremskaffet for illustrative formål.

1.7.1 Eksempel 1: Syntese av (5-brom-kinoksalin-6-yl)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amin

Til en rørt løsning av 6-amino-5-bromkinoksalinhydrobromid (10 g) i destillert vann (150 ml) blir tiofosgen (3 ml) tilsatt. Løsningen blir rørt i to timer ved romtemperatur og det resulterende presipitatet blir samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 5-brom-6-isotiocyanato-kinoksalin.

5-Brom-6-isotiocyanato-kinoksalin (3,5 g) blir løst direkte i benzen (400 ml) og satt dråpevis til en godt rørt løsning av etylendiamin (15 g) i benzen (50 ml). I løpet av en periode på ca. to timer separerer en olje som et lavere sjikt. Det øvre benzensjiktet blir helt av og oljen blir vasket med dietyleter og deretter løst i metanol (500 ml). Den metanolholdige løsningen står ved tilbakeløp inntil hydrogensulfidutvikling stanser. Den metanolholdige løsningen blir konsentrert i vakuum til et volum på ca. 100 ml, hvorpå et gult, fast stoff presipiterer. Presipitatet blir samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra metanol for å tilveiebringe (5-brom-kinoksalin-6-yl)-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-amin: smp. 250-251 °C.

1.7.2 Eksempel 2

En vandig løsning topisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter (5-brom-kinoksalin-6-yl)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amin-L-tartrat (brimonidintartrat) (0,15 vektprosent); Purite<®>(0,005 %) (stabilisert klordioksyd) som et konserveringsmiddel; og de inaktive bestanddelene: borsyre; kalsiumklorid; magnesiumklorid; kaliumklorid; renset vann; natriumborat; natriumkarboksymetylcellulose; natriumklorid; med saltsyre og/eller natriumhydroksyd for å justere pH til 5,6 til 6,6. Osmolaliteten er i området på 250-350 mOsmol/kg.

1.7.3 Eksempel 3

En vandig løsning topisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter (5-brom-kinoksalin-6-yl)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amin-L-tartrat, (brimonidintartrat) (0,15 vektprosent); benzalkoniumklorid (0,005 vektprosent) som et konserveringsmiddel; og de inaktive bestanddelene: borsyre; kalsiumklorid; magnesiumklorid; kaliumklorid; renset vann; natriumborat; natriumkarboksymetylcellulose; natriumklorid; med saltsyre og/eller natriumhydroksyd for å justere pH til 5,6 til 6,6. Osmolaliteten er i området på 250-350 mOsmol/kg.

1.7.4 Eksempel 4

En mulig topisk kremformulering ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i

tabellen nedenfor.

Mulig kremformulering ifølge oppfinnelsen (hydrofil salve USP)

Smelt stearylalkoholen og den hvite vaselinen på et dampbad og varm til ca. 75 °C. Tilsett de andre bestanddelene, tidligere løst i vannet og oppvarmet til 75 °C, og rør blandingen til den stivner. Med omrøring, tillat blandingen å avkjøles og tilsett brimonidintartrat som en konsentrert løsning.

1.7.5 Eksempel 5

En mulig topisk salveformulering ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i

tabellen nedenfor.

Mulig salveformulering ifølge oppfinnelsen (hydrofil salve USP)

Bland stearylalkohol og hvit voks sammen på et dampbad, tilsett deretter kolesterol og rør til det er fullstendig løst opp. Tilsett den hvite vaselinen og bland. Fjern fra badet og rør til blandingen stivner. Fortsett omrøring og tilsett brimonidintartrat som en konsentrert slurry.

1.7.6 Eksempel 6

En mulig gelformulering ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i tabellen nedenfor.

1.7.7 Eksempel 7

En mulig gelformulering ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i tabellen nedenfor.

Mulig gelformulering ifølge oppfinnelsen

Bestanddelene blandes sammen og vandig natriumhydroksyd blir sakte satt til blandingen inntil en pH på ca. 7 blir nådd og gelen blir dannet.

1.7.8 Eksempel 8

En mulig gelformulering ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i tabellen nedenfor.

Mulig gelformulering ifølge oppfinnelsen

Bestanddelene blir blandet sammen og rørt. Trietanolamin blir satt til inntil en pH på ca. 7 blir oppnådd.

1.7.9 Eksempel 9

Alphagan-P (0,15 % brimonidintartrat i isotont saltvann og sitratbuffer med en pH på 6,3 til 6,5) ble fremskaffet fra Allergan, Inc., som har sammensetningen beskrevet i Eksempel 2 ovenfor. En studie ble utført med fire ellers friske personer som uavhengig ble diagnostisert med Fase II rosacea (karakterisert vedtransitorisk erytem av midtansiktsområdene og tidlig telangiektasi). Alle individer fulgte en morgenprotokoll med å rense ansiktet med såpe og vann. Etter en forsiktig håndkle- og lufttørking ble Alphagan-P administrert ved forsiktig gnidning på områder med ansiktsrødme. Applikasjonsområdet fikk igjen lufttørke uten noen omslag.

Individ 1 er en 59 år gammel kvinne med en ti år lang historie med rosacea som hadde symptomer for periodiske rødmeoppblussinger over kinnene som vanligvis har et forløp på tre til fire uker før det avtar under sedvanlig dermatologisk behandling. Individet viste en umiddelbar forbedring etter den første morgenapplikasjonen av Alphagan-P. Alle rødme forsvant i løpet av 10 minutter og ansiktet hennes forble symptomfritt hele den første dagen. Daglig observasjon viste bare svak tilbakevending av rødme etter 24 timer. Fortsatt daglig bruk resulterte i fullstendig eliminering av rødmen som skyldes rosacea i løpet av tre dager.

Individ 2 er en 54 år gammel kvinne med en åtte år lang historie med rosacea som lider av ansiktsrødme hver dag over kinnene med leilighetsvis sterke oppblussinger. Individet stanset sin sedvanlige daglige dermatologiske behandling for å prøve protokollen beskrevet ovenfor. Resultatet ble det samme; umiddelbar fjerning av all rødme i løpet av ti minutter. Den dramatiske forbedringen varte mesteparten av dagen med noe svak rødme som kom tilbake om kvelden. For dette individet returnerte rødme neste dag. Fortsatt daglig bruk ga daglig lindring fra rødme.

Individ 3 er en 57 år gammel mann med en mer enn ti år lang historie med rosacea som hadde symptomer for rødme på kinnene og nesen. Selv om dette individets rødme som skyldes rosacea alltid er til stede, tillater hans generelle rødmussede ansiktsfarge og mangel på bekymring han å gi avkall på den daglige bruken av sedvanlig dermatologisk behandling i favør av leilighetsvis ad hoc-behandlinger. En enkel morgenstudie av Alphagan-P protokollen beskrevet ovenfor resulterte i dramatisk lindring av rødme dagen lang.

Individ 4 er en kvinne i begynnelsen av førtiårene med en diagnose av rosacea på hennes nedre del av ansiktet og haken. Hennes tilstand omfatter noe fortykkelse av hud. Ved prøving av protokollen ble rødme i høy grad redusert, men ikke eliminert fullstendig. Kvalitativt ble reduksjonen beskrevet som 80 % mindre rød. En videre observasjon av redusert hudfortykkelse ble rapportert. Disse studiene demonstrerer at 0,15 % brimonidintartrat, når anvendt i en daglig morgenprotokoll, dramatisk eliminerer eller reduserer rødme som skyldes rosacea. Det er vist å være en effektiv behandling å sterkt akselerere stans av en rosacea-oppblussing. Det er videre vist å være en effektiv daglig behandling for kronisk rosacea-rødme.

1.7.10 Eksempel 10: Anvendelse av oksymetazolin

En oksymetazolinløsning (Afrin<®>, 0,05 % løsning, Schering-Plough HealthCare Products). Løsningen ble plassert på en bomullsvattpinne og påført ca. 4 cm<2>av nese/ansikts-huden som har rosacea-indusert erytem. Tjueto minutter etter påføring ble en reduksjon av erytem observert.

1.7.11 Eksempel 11: Anvendelse av adrenalin

En adrenalinløsning (Epipen<®>, varemerke til Dey<®>, L. P.) inneholdende ca. 0,3 mg adrenalin ble plassert i en glassbeholder. Løsningen ble plassert på en bomullsvattpinne og deretter påført ca. 4 cm<2>av nese/ansikts-hud som har rosacea-indusert erytem. I løpet av 5 minutter etter påføring ble en flekket bleking av huden observert. Ingen bleking ble observert i hud utenfor applikasjonsområdet. Blekingseffekten begynte å avta etter ca. 30 minutter.

1.7.12 Eksempel 12

En tetrahydrozolinløsning (Visine<®>, 0,05 % løsning, Pfizer). Løsningen ble plassert på en bomullsvattpinne og påført ca. 4 cm<2>av nese/ansikts-hud som hadde rosacea-indusert erytem. Visuell observasjon indikerte ingen erytemreduksjon ved anvendelse av denne konsentrasjonen av tetrahydrozolin.

1.7.13 Eksempel 13: Testprosedyre for forebygging av rødme med a-adrenerge agonister

Flere a-adrenerge agonister ble evaluert for deres evne til å topisk undertrykke erytem i menneskehud indusert ved metylnikotinat. Erytem produsert i huden er et resultat av den vasodilaterende effekten på den dermale vaskulaturen ved metylnikotinat. I denne modellen blir minste erytem dose (MED) produsert på underarmen ved metylnikotinat bestemt for hvert testindivid. MED er definert som den minste dosen som resulterer i en definert sirkel av erytem. MED ble bestemt ved å mette fem 19 mm Hill Top Chambers med 220 uJ av 1, 2, 3, 4 og 5 mm metylnikotinat. Hill Top Chambers ble påført den volare underarmen av hvert testindivid, fjernet etter 30 sekunder og overskuddsvæske tørket lett fra huden. MED for metylnikotinat ble valgt 10 minutter etter påføring, ved å bestemme den minste dosen som resulterte i en definert sirkel av erytem. De a-adrenerge agonistene ble løst i alkohol og påført topisk (2 uJ/cm<2>) til valgte seter på den kontralaterale volare underarmen i 30 minutter før behandling med metylnikotinat. Hill Top Chambers (19 mm) ble mettet med 220 uJ av metylnikotinatdosen bestemt å produsere en MED for hvert testindivid. Kamrene ble satt til den volare underarmen behandlet med konstituent eller testforbindelser, fjernet etter 30 sekunder og overskuddsvæske ble tørket lett fra huden. Ti minutter etter påføring av metylnikotinat ble testsetene evaluert for erytem. En numerisk skala fra 0 til 3 ble anvendt: 0 = ingen, 0,5 = neppe merkbar, 1,0 = mild, 1,5 = mild+ (mild til moderat), 2,0 = moderat, 2,5 = moderat+ (moderat til alvorlig), 3,0 = alvorlig.

Testresultatene er vist i tabellen nedenfor og indikerer at hver av de testede forbindelsene reduserte dannelsen av metylnikotinat-indusert rødme (erytem) hos testindividene. Med både oksymetazolin HCI og nafazolin HCI ble rødmen fullstendig blokkert for to av de tre individene i samsvar med testbetingelsene som er beskrevet ovenfor.

Effekten av a-adrenerge agonister på metylnikotinat-indusert erytem

1.8 Definisjoner

Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt(er)", slik det er anvendt her, betyr de salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er trygge og effektive for topisk anvendelse hos pattedyr og som har den ønskede biologiske aktiviteten. Farmasøytisk akseptable salter omfatter salter av sure eller basiske grupper foreliggende i forbindelser ifølge oppfinnelsen. Farmasøytisk akseptable syretilsetningssalter omfatter, men er ikke begrenset til, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salisylat, sitrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat (dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)) salter. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan danne farmasøytisk akseptable salter med ulike aminosyrer. Egnede basesalter omfatter, men er ikke begrenset til, aluminium-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium-, sink- og dietanolaminsalter. For en oversikt over farmasøytisk akseptable salter, se Berge et al., 66 J. Pharm. Sei. 1-19 (1977).

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel topisk formulering", slik den er anvendt her, betyr hvilken som helst formulering som er farmasøytisk akseptabel for topisk levering av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. I henhold til oppfinnelsen vil en "topisk formulering" omfatte minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Valg av topisk formulering vil avhenge av flere faktorer, omfattende type symptomer som skal behandles eller forebygges, de fysiokjemiske karakteristikaene ved den spesielle forbindelsen ifølge oppfinnelsen og av andre foreliggende hjelpestoffer, deres stabilitet i formuleringen, tilgjengelig produksjonsutstyr og kostnadsrammer.

Slik det er anvendt her, betyr en "terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse" den minste mengden av forbindelsen som er effektiv for å behandle eller forebygge rosacea eller dens symptomer.

Slik den er anvendt her, betyr betegnelsen "individ" hvilket som helst dyr, fortrinnsvis et pattedyr, som det vil bli eller er administrert forbindelser eller topiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse til. Betegnelsen "pattedyr", slik den er anvendt her, omfatter hvilket som helst pattedyr. Eksempler på pattedyr omfatter, men er ikke begrenset til, kuer, hester, sauer, griser, katter, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin, aper, mennesker osv., mer foretrukket et menneske. Fortrinnsvis har et individ behov for behandling eller forebygging av rosacea eller dens symptomer.

Betegnelsen "analog" henviser til en kjemisk forbindelse som ligner strukturelt på en forelderforbindelse og har kjemiske egenskaper eller farmasøytisk aktivitet felles med forelderforbindelsen. Analoger omfatter, men er ikke begrenset til, homologer, dvs. der analogen er forskjellig fra forelderforbindelsen med ett eller flere karbonatomer i serie; posisjonsisomerer; forbindelser som er forskjellige ved utskiftning av ett eller flere atomer med et ulikt atom, for eksempel utskiftning av et karbonatom med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom; og forbindelser som er forskjellige i identiteten av én eller flere funksjonelle grupper, for eksempel er forelderforbindelsen forskjellig fra sin analog ved nærvær eller fravær av én eller flere egnede substituenter.

Betegnelsen "derivat" henviser til en analog, som definert ovenfor, som blir syntetisert i én eller flere kjemiske reaksjoner fra dens forelderforbindelse.

Slik den er anvendt her, betyr betegnelsen "hydrat" en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som videre omfatter en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av vann bundet til det ved ikke-kovalente intermolekylære krefter.

I én utførelsesform henviser "behandling" eller "behandling av" til en forbedring, profylakse eller reversering av en sykdom eller forstyrrelse eller minst ett merkbart symptom derav. For eksempel ved behandling av rosacea eller dens symptomer ved å redusere rødmen i huden. I en annen utførelsesform henviser "behandling" eller "behandling av" til en forbedring, profylakse eller reversering av minst én målbar fysisk parameter relatert til forstyrrelsen eller sykdommen som blir behandlet, ikke nødvendigvis merkbar i eller av pattedyret. I enda en annen utførelsesform henviser "behandling" eller "behandling av" til å hemme eller saktne progresjonen av en sykdom eller forstyrrelse, enten fysisk, f.eks. stabilisering av et merkbart symptom, fysiologisk, f.eks. stabilisering av en fysisk parameter, eller begge deler. I ytterligere en annen utførelsesform henviser "behandling" eller "behandling av" til å forsinke debuten av en sykdom eller forstyrrelse.

I visse utførelsesformer blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert for å forebygge. Slik det er anvendt her, henviser "forebygging" eller "forebygging av" til en reduksjon av risikoen for å få en gitt sykdom eller forstyrrelse. I en foretrukket måte av utførelsesformen blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administrert for å forebygge til et individ som har en predisposisjon for rosacea selv om symptomer for sykdommen er fraværende eller minimal.

Slik det er anvendt her, er "karbomer" USP-betegnelsen for ulike polymere syrer som er dispergerbare, men uløselige i vann. Når syredispersjonen blir nøytralisert med en base, blir en klar, stabil gel dannet. Karbomer 934P er fysiologisk inert og er ikke en primær irritant eller sensitiverende middel. Andre karbomerer omfatter 910, 940, 941 og 1342.

Claims (14)

1. Anvendelse av en sammensetning som omfatter: minst en ci2-adrenerg reseptoragonist valgt fra brimonidin, oksymetazolin eller epinefrin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av rosacea , idet nevnte sammensetning er for topisk administrering på huden til en pasient som trenger slik behandling.

2. Anvendelse ifølge krav 1, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er valgt fra gruppen bestående av sprayer, tåker, aerosoler, løsninger, lotion, geler, kremer, salver, pastaer, balsamer, emulsjoner og suspensjoner.

3. Anvendelse ifølge krav 1, idet sammensetningen virker lokalt i huden til pasienten.

4. Topisk sammensetning for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av rosacea ved anvendelse av brimonidin, oksymetazolin eller epinefrin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet nevnte sammensetning er for topisk administrering på huden til en pasient som trenger slik behandling.

5. Topisk sammensetning ifølge krav 4, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er valgt fra gruppen bestående av sprayer, tåker, aerosoler, løsninger, lotion, geler, kremer, salver, pastaer, balsamer, emulsjoner og suspensjoner.

6. Topisk sammensetning ifølge krav 5, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er en vandig gel omfattende vann, og en vanngelerende mengde av et farmasøytisk akseptabelt geleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av karbomerer, glycerin, polyakrylat og blandinger derav, der den topiske sammensetningen har en fysiologisk akseptabel pH.

7. Topisk sammensetning ifølge krav 5, idet den farmasøytiske akseptable bæreren er minst en av en krem og en salve som omfatter stearinsyre, stearylalkohol, cetylalkohol, glycerin og vann, der den topiske sammensetningen har en fysiologisk akseptabel pH.

8. Topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 6 eller 7, idet den minst ene av en a2-adrenerg reseptoragonist og et farmasøytisk akseptabelt salt derav er tilstede i en mengde i området på omtrent 0,1 til 5 vekt %<.>

9. Topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 6 eller 7, idet pH verdien av sammensetningen er i området på omtrent 5 til 8.

10. Topisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7, som videre omfatter et konserveringsmiddel.

11. Topisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7, idet den omfatter et lokalt anestetikum.

12. Topisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7, som videre omfatter en hudfuktighetsbevarende substans.

13. Topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 12, hvor minst en av en ci2-adrenerg reseptoragonist og et farmasøytisk akseptabelt salt derav blir fremskaffet i en konsentrasjon som er tilstrekkelig for å redusere blodstrømmen gjennom de små arteriene eller arteriolene i huden til en pasient hvortil sammensetningen skal bli påført.

14. Topisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 12, idet sammensetningen virker lokalt i huden på en pasient.