TWI704933B - 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明態樣包括一種用於輸送右美托咪啶(dexmedetomidine)給個體之經皮輸送裝置，其中該經皮輸送裝置包括單層基質右美托咪啶組成物。根據某些具體實施例，經皮輸送裝置包括右美托咪啶與感壓性黏著劑，形成單層調配物提供。亦提供一種使用該經皮輸送裝置輸送右美托咪啶給個體之方法，及含有該經皮輸送裝置之套組。

Description

右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 相關申請案之交叉參考文獻
根據35 U.S.C.§119(e)，本申請案主張2013年10月7日申請之美國臨時申請案序號61/887,859之優先權，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本發明態樣包括一種用於輸送右美托咪啶(dexmedetomidine)給個體之經皮輸送裝置，其中該經皮輸送裝置包括單層基質右美托咪啶組成物。根據某些具體實施例，經皮輸送裝置包括右美托咪啶與感壓性黏著劑，形成單層調配物提供。亦提供一種使用該經皮輸送裝置輸送右美托咪啶給個體之方法，及含有該經皮輸送裝置之套組。
右美托咪啶(dexmedetomidine)為美托咪啶(medetomidine)之S-對映異構物且係用於加護病房中作為鎮靜性醫藥及用於需要鎮靜以供手術或短期麻醉之插管與非插管患者之α2-腎上腺素激導性受體促效劑。該α2-腎上腺素激導性受體為一種G-蛋白質偶聯受體，其結合Gi雜三聚合G-蛋白質，包括三種高度均質性亞型，包括α2a、α2b與α2c-腎上腺素激導性受體。α2-腎上腺素激導性受體之促效劑涉及透過作用在中樞神經系統而用於鎮靜、鬆弛肌肉與止痛。
右美托咪啶在臨床上用為鎮靜劑，透過非經腸式、經靜脈內與經口投藥，因此需要醫院的護理專家密切監視。右美托咪啶目前用於臨床內(例如：醫院)插管或使用呼吸器之患者之鎮靜及為非插管患者在手術、放射攝影或 診斷過程中之鎮靜，作為監測下之麻醉之一部份。右美托咪啶亦核准用於非插管個體之連續靜脈內輸液，因為其不會負面影響呼吸。
本發明態樣包括輸送右美托咪啶給個體之經皮輸送裝置，其中該經皮輸送裝置包括單層基質右美托咪啶組成物。根據某些具體實施例，該經皮輸送裝置包括右美托咪啶與感壓性黏著劑，形成單層調配物提供。亦提供一種使用該經皮輸送裝置輸送右美托咪啶給個體之方法，及含有該經皮輸送裝置之套組。
圖1出示根據一項具體實施例之使用聚異丁烯/聚丁烯與交鏈聚乙烯基吡咯啶酮黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖2A出示根據一項具體實施例之右美托咪啶累積輸送量隨時間變化之實例。圖2B出示根據一項具體實施例具有非官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。圖2C出示根據一項具體實施例之右美托咪啶隨時間利用之實例。
圖3出示根據一項具體實施例具有非官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖4出示根據一項具體實施例具有含有乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖5出示根據另一項具體實施例具有羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物劑之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖6出示根據另一項具體實施例具有羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖7A-7B出示根據一項具體實施例具有非官能化丙烯酸酯黏著劑、羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖8出示根據另一項具體實施例具有羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖9出示根據另一項具體實施例含有乙酸乙烯酯且具有羧基與羥基作為官能基之丙烯酸系黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖10出示根據一項具體實施例具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑及羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖11出示根據一項具體實施例具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑及加強溶解劑乙醯丙酸之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖12出示根據一項具體實施例具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑及加強溶解劑乳酸月桂基酯之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖13出示根據一項具體實施例具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑及加強溶解劑丙二醇單月桂酸酯之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖14A出示根據一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與乙醯丙酸之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖14B出示根據一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與聚乙烯基吡咯啶酮之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖14C出示根據一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖15出示根據一項具體實施例具有丙烯酸酯感壓性黏著劑且在含有及不含有乙醯丙酸、油酸或羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑下之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖16出示根據另一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖17出示根據另一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與油酸或羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖18出示根據另一項具體實施例具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與加強溶解劑(如：羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑、乳酸月桂基酯或油酸)之右美托咪啶經皮組成物之平均右美托咪啶通量以經皮輸送裝置施用時間為函數作圖之實例。
圖19出示各種不同調配物之平均右美托咪啶活體外皮膚通量隨時間之變化。
圖20與21顯示各種不同調配物在兩種不同皮膚樣本上之通量。
本發明態樣包括輸送右美托咪啶給個體之經皮輸送裝置，其中該經皮輸送裝置包括單層基質右美托咪啶組成物。根據某些具體實施例，該經皮輸送裝置包括右美托咪啶與感壓性黏著劑，形成單層調配物提供。亦提供一種使用該經皮輸送裝置輸送右美托咪啶給個體之方法，及含有該經皮輸送裝置之套組。
在更詳細說明本發明之前，咸了解本發明沒有受到所說明特定具體實施例之限制，因此當然可能會有變化。亦咸了解，本文所採用術語僅供說明特定具體實施例之目的，其並沒有限制，因為本發明之範圍僅受到附錄之申請專利範圍之限制。
若提供數值之範圍時，除非另有說明，否則咸了解該範圍及任何其他指明範圍之上限與下限之間或該所指明範圍之間之數值中，每個數值均可達到下限單位之十分之一，且均包括在本發明範圍內。此等較小範圍之上限與下限均分別獨立包括在較小範圍內，且亦包括在本發明內，其條件是任何明確排除之限值在所指明範圍內。若該所指明範圍包括一個或兩個限值，則本發明亦包括彼等不包括該一或兩個限值之範圍。
本文以數字呈現之某些範圍之前為「約」字。本文採用該「約」字係以字面支持後續之正確數字並支持該數字後續數字之近似值或約略值。在決定該數字係明確指示數字之近似值或約略值時，該出現在本文中之近似或約略之未明確指示數字則提供該明確指示數字之實質上同等值。
除非另有說明，否則本文所採用所有技術與科學術語均具有熟悉本發明相關技術者習知之相同定義。雖然亦可採用本文所說明之任何類似或同等方法與材料來進行本發明之操作或試驗，但現在將舉例說明代表性方法與材料。
本說明書所摘錄之所有公開文獻與專利案之揭示內容已以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同已明確及個別地指出各個公開文獻或專利案之全文係以引用的方式併入一般，並以引用的方式併入本文中，以揭示並說明與所摘錄公開文獻相關之方法與/或材料。任何摘錄之公開文獻係針對其在申請日之前之揭示內容，此處不應被理解為承認由於先前發明而使本發明無權早於該公開文獻。此外，所提供之公開日期可能不同於實際之公開日期，其可能需要獨立地證實。
應注意，本文及附錄之申請專利範圍中所採用之單數型式「一個」、「一種」與「該」包括所提及物之複數型，除非文中另有詳細說明。亦應注意，所提出之申請專利範圍已排除任何視需要選用之元素。因此，此聲明係在述及所主張專利權之元素時使用「唯一」、「僅」，等等專屬術語或使用「負面」限制時作為前述基礎。
熟悉此相關技術者在讀到本揭示內容時咸了解，本文所說明及例舉之個別具體實施例所具有之個別組份與特色很容易與其他數項具體實施例中任一項之特色分開或組合，且不會偏離本發明之範圍與精神。任何摘錄之方法均可依所摘錄事件之順序或邏輯上可行之任何其他順序進行。
進一步說明本發明各種不同具體實施例時，首先更詳細說明具有右美托咪啶組成物之單層基質之經皮輸送裝置之態樣，然後詳細說明使用該經皮輸送系統輸送右美托咪啶給個體之方法，及說明包括該長期經皮輸送裝置之套組。
含有單層基質右美托咪啶組成物之右美托咪啶經皮輸送裝置
如上述，本發明態樣包括用於輸送定量右美托咪啶給個體之右美托咪啶經皮輸送裝置。該經皮輸送裝置包括具有右美托咪啶與感壓性黏著劑之單層基質組成物。右美托咪啶為如下式之美托咪啶(medetomidine)之S-對映異構物：
Figure 107101955-A0202-12-0006-57
根據本發明具體實施例之右美托咪啶可呈游離鹼、鹽、溶劑合物、水合物或複合物等型式。例如：右美托咪啶可呈醫藥上可接受之鹽型，包括(但不限於)：甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、與硫酸鹽。根據有些具體實施例，右美托咪啶可為游離鹼。其他例子中，右美托咪啶可形成複合物。
本發明具體實施例中，經皮輸送裝置之組態在於單層基質右美托咪啶組成物。「單層」係指該經皮輸送裝置僅包括沉積在經皮輸送裝置底材表面上之單層右美托咪啶組成物，但不包括分開獨立之感壓性黏著劑層、經皮右美托咪啶組成物、或可能存在之任何加強溶解劑。同樣地，本發明單層 經皮輸送裝置不再包括與感壓性黏著劑分開之獨立右美托咪啶儲積層(亦即活性劑儲積層)。因此，本發明單層經皮輸送裝置可在單一基質中包括操作該方法所需之經皮右美托咪啶組成物之各組份用量，其將更詳細說明於下文中。例如：有些具體實施例中，該所需單層經皮輸送裝置包括右美托咪啶之單層基質與感壓性黏著劑，其組態在於輸送非鎮靜量右美托咪啶給個體。另一項具體實施例中，該所需單層經皮輸送裝置包括右美托咪啶之單層基質、感壓性黏著劑與加強溶解劑，其組態在於輸送非鎮靜量右美托咪啶給個體。另一項具體實施例中，該所需單層經皮輸送裝置包括右美托咪啶之單層基質、感壓性黏著劑與脂肪酸酯，其組態在於輸送非鎮靜量右美托咪啶給個體。某些具體實施例中，該所需單層經皮輸送裝置包括僅具有右美托咪啶之單層基質與感壓性黏著劑。該所需單層基質之厚度可以隨投藥區間長度與所需目標劑量而變化，有些例子中，其厚度範圍為10至260微米，如：15至250微米，如：25至225微米，如：50至200微米，如：75至175微米，且包括20至130微米，如：35至110微米。
該所需組成物中之右美托咪啶含量可以隨施用部位與該個體生理條件(例如：體質量)變化，有些例子中，右美托咪啶含量範圍為0.001mg至50mg，如：0.005mg至40mg，如：0.01至30mg，如：0.05至20mg，且包括0.1mg至10mg。有些具體實施例中，經皮組成物中之右美托咪啶含量範圍為0.1%至20% w/w，如：0.5%至18% w/w，如：1%至15%，如：2%至12.5% w/w，且包括3%至10% w/w。其他具體實施例中，該經皮組成物中之右美托咪啶含量為佔經皮組成物總重量之10%重量比或以下，如：9%重量比或以下，如：8%重量比或以下，如：7%重量比或以下，如：6%重量比或以下，如：5%重量比或以下，且包括佔經皮組成物總重量之3%重量比或以下。某些具體實施例中，右美托咪啶組成物之右美托咪啶含量低於飽和點。其他具體實施例中，右美托咪啶組成物包含飽和量之右美托咪啶。另一項具體實施例中，右美托咪啶組成物包含超飽和量之右美托咪啶。
本發明具體實施例中，本文說明之右美托咪啶組成物係調配成非鎮靜性。如上述，「非鎮靜性」意指所調配之該右美托咪啶組成物輸送給個體之右美托咪啶用量不會使個體完全鎮靜。換言之，個體在接受經皮投與該所需右美托咪啶組成物之期間全程保持清醒且有反應。某些例子中，在投與 右美托咪啶經皮組成物期間，該個體保持合作、有方向感與安靜狀態。其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體保持警覺，對指令(例如：口述或文字指令)有反應。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體係警覺、合作、有方向感與安靜狀態且對指令(例如：口述或文字指令)有反應。
如下文中更詳說明，有些具體實施例中調配該所需右美托咪啶經皮組成物，使個體在接受經皮投藥期間可根據蘭西鎮靜量表(Ramsey Sedation Scale)進行評估並給予蘭西評分(Ramsey Score)為4或以下，如：蘭西評分為3或以下，如：蘭西評分為2或以下，且包括給予該個體蘭西評分為1。某些例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體對輕敲眼瞼或耳邊大聲刺激有敏捷眨眼反應。其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體對口述指令有反應。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體合作、有方向感與安靜。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體焦慮、躁動或不安寧。
本發明具體實施例中，經皮右美托咪啶組成物亦包括感壓性黏著劑。該感壓性黏著劑可包括(但不限於)：聚異丁烯黏著劑、聚伸異丁基黏著劑、聚異丁烯/聚伸異丁基黏著劑混合物、羧基化聚合物、丙烯酸系或丙烯酸酯共聚物，如：羧基化丙烯酸酯共聚物。
當感壓性黏著劑包括聚丁烯時，該聚丁烯可為飽和聚丁烯。或者，該聚丁烯可為不飽和聚丁烯。此外，該聚丁烯可為飽和聚丁烯與不飽和聚丁烯之組合。有些具體實施例中，感壓性黏著劑可包括下列組成物或實質上與其相同之組成物：Indopol® L-2、Indopol® L-3、Indopol® L-6、Indopol® L-8、Indopol® L-14、Indopol® H-7、Indopol® H-8、Indopol® H-15、Indopol® H-25、Indopol® H-35、Indopol® H-50、Indopol® H-100、Indopol® H-300、Indopol® H-1200、Indopol® H-1500、Indopol® H-1900、Indopol® H-2100、Indopol® H-6000、Indopol® H-18000、Panalane® L-14E、Panalane® H-300E與其組合。某些具體實施例中，該聚丁烯感壓性黏著劑為Indopol® H-1900。其他具體實施例中，該聚丁烯感壓性黏著劑為Panalane® H-300E。
該所需丙烯酸酯共聚物包括各種不同單體之共聚物，如：「軟」單體、「硬」單體或「功能性」單體。該丙烯酸酯共聚物可由共聚物組成，包括 二聚物(亦即由兩個單體組成)、三聚物(亦即由三個單體組成)或四聚物(亦即由四個單體組成)、或具有更多單體數之共聚物。該丙烯酸酯共聚物可為交鏈或非交鏈。聚合物可依已知方法交鏈，以產生所需聚合物。丙烯酸酯共聚物之單體可包括選自下列各物所組成群中之至少兩個或更多個組份實例：包括丙烯酸類、丙烯酸烷基酯類、甲基丙烯酸酯類、可共聚合之第二單體或具有官能基之單體。單體(「軟」與「硬」單體)可為丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯，等等。其他丙烯酸系黏著劑單體實例說明於Satas之"Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology"，第2版，pp.396-456(D.Satas編輯)，紐約Van Nostrand Reinhold(1989)中之「丙烯酸系黏著劑(Acrylic Adhesives)」，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。有些具體實施例中，該感壓性黏著劑為丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。有些具體實施例中，該感壓性黏著劑可包括下列組成物或實質上與其相同之組成物：Duro-Tak® 87-9301、Duro-Tak® 87-200A、Duro-Tak®87-2353、Duro-Tak®87-2100、Duro-Tak®87-2051、Duro-Tak®87-2052、Duro-Tak®87-2194、Duro-Tak®87-2677、Duro-Tak®87-201A、Duro-Tak®87-2979、Duro-Tak®87-2510、Duro-Tak®87-2516、Duro-Tak®87-387、Duro-Tak®87-4287、Duro-Tak®87-2287、與Duro-Tak®87-2074與其組合。本文所採用術語「實質上相同」係指該組成物為含在有機溶劑溶液中之丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。某些具體實施例中，該丙烯酸系感壓性黏著劑為Duro-Tak® 87-2054。
某些具體實施例中，該感壓性黏著劑為丙烯酸酯黏著劑，其係非官能化丙烯酸酯、羥基官能化丙烯酸酯或酸官能化丙烯酸酯。例如：該丙烯酸酯黏著劑可為具有一個或多個-OH官能基之丙烯酸系黏著劑。有些例子中，當該丙烯酸系黏著劑具有一個或多個-OH官能基時，該感壓性黏著劑可為下列組成物或實質上與其相同之組成物：Duro-Tak® 87-4287、 Duro-Tak® 87-2287、Duro-Tak® 87-2510與Duro-Tak® 87-2516與其組合。該丙烯酸酯黏著劑亦可為具有一個或多個-COOH官能基之丙烯酸系黏著劑。有些例子中，當該丙烯酸系黏著劑具有一個或多個-COOH官能基時，該感壓性黏著劑可為下列組成物或實質上與其相同之組成物：Duro-Tak® 87-387、Duro-Tak® 87-2979與Duro-Tak® 87-2353與其組合。此外，該丙烯酸酯黏著劑可為非官能化丙烯酸系黏著劑。當丙烯酸系黏著劑為非官能化時，有些例子中，該感壓性黏著劑可為下列組成物或實質上與其相同之組成物：Duro-Tak® 87-9301。
該所需經皮右美托咪啶組成物中之感壓性黏著劑含量可以變化，感壓性黏著劑含量可在0.1mg至2000mg之範圍，如：0.5mg至1500mg，如：1至1000mg，如：10至750mg，且包括10mg至500mg。因此，該經皮組成物中之感壓性黏著劑含量在1%至99% w/w之範圍，如：5%至95% w/w，如：10%至95%，如：15%至90% w/w，且包括20%至85% w/w。其他具體實施例中，該經皮組成物中之感壓性黏著劑含量佔經皮組成物總重量之70%重量比或更高，如：75%重量比或更高，如：80%重量比或更高，如：85%重量比或更高，如：90%重量比或更高，如：95%重量比或更高，且包括佔經皮組成物總重量之97%重量比或更高。
該組成物中感壓性黏著劑與右美托咪啶之重量比範圍可在1：2至1：2.5；1：2.5至1：3；1：3至1：3.5；1：3.5至1：4；1：4至1：4.5；1：4.5至1：5；1：5至1：10；1：10至1：25；1：25至1：50；1：50至1：75；及1：75至1：99或其範圍。例如：該所需組成物中感壓性黏著劑與右美托咪啶之重量比範圍可介於：1：1至1：5；1：5至1：10；1：10至1：15；1：15至1：25；1：25至1：50；1：50至1：75或1：75至1：99之間。或者，該組成物中右美托咪啶與感壓性黏著劑之重量比範圍可介於2：1至2.5：1；2.5：1至3：1；3：1至3.5：1；3.5：1至4：1；4：1至4.5：1；4.5：1至5：1；5：1至10：1；10：1至25：1；25：1至50：1；50：1至75：1；及75：1至99：1之間或其範圍。例如：該組成物中右美托咪啶與感壓性黏著劑之重量比範圍可介於1：1至5：1；5：1至10：1；10：1至15：1；15：1至25：1；25：1至50：1；50：1至75：1；或75：1至99：1之間。
有些具體實施例中，經皮右美托咪啶組成物可進一步包括一或多種交鏈親水性聚合物。例如：該交鏈聚合物可為含胺之親水性聚合物。該含胺之聚合物可包括(但不限於)：聚乙二胺、以胺為末端之聚環氧乙烷、以胺為末端之聚乙烯/聚氧化丙烯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯之聚合物、及甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物。某些具體實施例中，該交鏈聚合物為交鏈聚乙烯基吡咯啶酮，如，例如：PVP-CLM。
依所採用之黏著劑而定，該基質可包含其他添加劑。例如，如：PVP-CLM、PVP K17、PVP K30、PVP K90等材料，其可抑制藥物結晶，具有改善施用期之吸濕性質，及改善黏著劑物理性質，例如：冷流動性、沾黏、凝聚強度。
該所需右美托咪啶組成物中之交鏈聚合物含量可以變化，交鏈聚合物含量為0.1mg至500mg之範圍，如：0.5mg至400mg，如：1至300mg，如：10至200mg，且包括10mg至100mg。因此，經皮組成物中之交鏈聚合物含量在2%至30% w/w之範圍內，如：4%至30% w/w，如：5%至25%，如：6%至22.5% w/w，且包括10%至20% w/w。其他具體實施例中，該經皮組成物中之交鏈聚合物含量佔經皮組成物總重量之8%重量比或更高，如：10%重量比或更高，如：12%重量比或更高，如：15%重量比或更高，如：20%重量比或更高，如：25%重量比或更高，且包括佔經皮組成物總重量之30%重量比或更高之交鏈聚合物。
某些具體實施例中，該經皮右美托咪啶組成物進一步包括右美托咪啶加強溶解劑。「加強溶解劑」意指可以提高該組成物中右美托咪啶溶解度之化合物或組成物，如，例如：防止組成物中右美托咪啶之任何不期望之結晶。右美托咪啶組成物中右美托咪啶溶解加強劑之添加量為0.01%至20%(w/w)之範圍，如：0.05%至15%(w/w)，如：0.1%至10%(w/w)，如：0.5%至8%(w/w)，且包括1%至5%(w/w)。
加強溶解劑實例包括(但不限於)：酸類，包括亞油酸、油酸、亞麻酸、硬脂酸、異硬脂酸、乙醯丙酸、棕櫚酸、辛酸、癸酸、十二碳烷酸、十四碳烷酸、十六碳烷酸、十八碳烷酸(亦即硬脂酸)、N-月桂醯基肌胺酸、L-焦麩胺酸、月桂酸、琥珀酸、丙酮酸、戊二酸、癸二酸、環戊烷羧酸；醯基化胺基酸。其他所需加強溶解劑可包括(但不限於)：脂系醇類，如：具有 12至22個碳原子之飽和或不飽和高碳數醇類(例如：油醇或月桂醇)；脂肪酸酯類，如：肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、乳酸月桂基酯、月桂酸丙酯、油酸乙酯與棕櫚酸異丙酯；醇胺類，如：三乙醇胺、三乙醇胺鹽酸鹽、及二異丙醇胺；多元醇烷基醚類，如：多元醇之烷基醚，如：甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇單月桂酸酯、山梨糖醇酐、山梨糖醇、異山梨糖醇酯、甲基葡糖苷、寡醣與還原寡醣，其中多元醇烷基醚中烷基部份基團之碳原子數較佳為6至20；聚氧乙烯烷基醚類，如：其中烷基部份基團之碳原子數為6至20且聚氧乙烯鏈之重覆單位(例如：-O-CH2CH2-)數量為1至9之聚氧乙烯烷基醚類，如(但不限於)：聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、與聚氧乙烯油基醚；甘油酯(亦即甘油之脂肪酸酯)，如：具有6至18個碳原子之脂肪酸之甘油酯，其中該甘油酯可為單酸甘油酯(亦即一個甘油分子利用酯鏈結共價鍵結一個脂肪酸鏈)、二酸甘油酯(亦即一個甘油分子利用酯鏈結共價鍵結兩個脂肪酸鏈)、三酸甘油酯(亦即一個甘油分子利用酯鏈結共價鍵結三個脂肪酸鏈)、或其組合，其中形成甘油酯之脂肪酸組份包括辛酸、癸酸、十二碳烷酸、十四碳烷酸、十六碳烷酸、十八碳烷酸(亦即硬脂酸)與油酸；多元醇之中鏈脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二鹼價酸烷基酯；醯基化胺基酸；吡咯啶酮；吡咯啶酮衍生物與其組合。其他加強溶解劑型態可包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氫氧化鉀(KOH)、參(羥甲基)胺基甲烷、單油酸甘油酯(GMO)、單月桂酸山梨糖醇酐酯(SML)、單油酸山梨糖醇酐酯(SMO)、月桂醇醚-4(LTH)、與其組合。某些具體實施例中，該溶解吸收加強劑為乙醯丙酸、乳酸月桂基酯或丙二醇單月桂酸酯。
該經皮右美托咪啶組成物之調配物可以變化。例如：本發明組成物可呈液態溶液或懸浮液、漿液、凝膠、泡沫劑或其任何組合，用於經皮輸送裝置。
該經皮輸送裝置之尺寸可以變化，有些例子中，其尺寸可以覆蓋個體之整個施用部位。因此，該經皮輸送裝置之長度範圍可為1至100cm，如：1至60cm，及寬度範圍為1至100cm，如：1至60cm。因此，該經皮輸送裝置之面積可為4cm2至10,000cm2之範圍，如：5cm2至1000cm2，如： 10cm2至100cm2，如：15cm2至50cm2，且包括20cm2至40cm2。某些具體實施例中，該經皮輸送裝置之尺寸為面積30cm2。某些例子中，該經皮輸送裝置不可溶於水。不可溶於水意指該經皮輸送裝置可浸入水中歷時1天或更久，如：1週或更久，包括1個月或更久，且如果有任何溶解也極微量，例如：沒有可觀察到之溶解。
某些具體實施例中，上述該經皮輸送裝置進一步包括覆蓋之背襯層。該覆蓋背襯可以有彈性，如：以便與個體上所需施用部位緊密接觸。該覆蓋背襯可由不會吸收右美托咪啶且不會讓右美托咪啶滲出基質之材料製成。該所需之覆蓋背襯層可包括(但不限於)：不織布、織布、薄膜(包括薄片)、多孔體、發泡體、紙、由薄膜層壓在不織布或織布上製得之複合材料及其組合。
不織布可包括聚烯烴樹脂，如：聚乙烯與聚丙烯；聚酯樹脂，如：聚乙烯對酞酸酯、聚丁烯對酞酸酯與聚乙烯萘甲酸酯；嫘縈、聚醯胺、聚(酯醚)、聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸系樹脂、聚乙烯基醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、及苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；與其組合。織布可包括棉、嫘縈、聚丙烯酸系樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯基醇、及其組合。薄膜可包括聚烯烴樹脂，如：聚乙烯與聚丙烯；聚丙烯酸系樹脂，如：聚甲基丙烯酸甲酯與聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯樹脂，如：聚乙烯對酞酸酯、聚丁烯對酞酸酯與聚乙烯萘甲酸酯；及賽璐玢、聚乙烯基醇、乙烯-乙烯基醇共聚物、聚乙烯氯、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醯胺與聚碸；及其組合。紙類可包括浸漬紙、銅版紙、模造紙、牛皮紙、日本紙、半透明玻璃紙、合成紙及其組合。
覆蓋背襯之尺寸可依投藥區間及所需目標劑量而變化，且有些例子中，其尺寸可以覆蓋個體上整個施用部位。因此，背襯層之長度可在2至100cm之範圍，如：4至60cm，且寬度可在2至100cm之範圍，如：4至60cm。某些例子中，覆蓋背襯層可能不可溶於水。不可溶於水意指該背襯層可浸入水中歷時1天或更久，如：1週或更久，包括1個月或更久，且如果有任何溶解也極微量，例如：沒有可觀察到之溶解。
根據本發明具體實施例具有右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置不會刺激個體施用部位之皮膚。「刺激皮膚」在本文中之一般定義意指對皮膚產生不良效應、變色或傷害，如：例如：發紅、疼痛、腫脹或乾燥。因此，使用該經皮輸送裝置操作本發明時，皮膚品質仍保持正常並在整個投藥區間期間恆定經皮輸送。
有些具體實施例中，皮膚刺激性之評估法係測定施用部位之皮膚品質與顏色，及測定是否因維持經皮組成物與個體接觸而出現任何傷害、疼痛、腫脹或乾燥。可採用任何合宜之方法評估皮膚刺激性，如，例如：採用Draize,J.H.揭示於”食品、藥物與化妝品化學安全性評估法(Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods,Drugs and Cosmetics)”pp.46-49，美國食品和藥品官員聯合會(The Association of Food and Drug Officials of the United States)：德州Austin市(其揭示內容已以引用之方式併入本文中)中之崔氏量表(Draize scale)。特定言之，可在經皮施用部位評估皮膚紅斑或浮腫。例如：可依據目視觀察或觸診為紅斑與浮腫分級：紅斑：0=沒有可見之發紅；1=極輕微發紅(最小可察覺)；2=輕微但確定發紅；3=中度發紅；4=嚴重紅斑(變成深紅色皮膚)5=形成焦痂
浮腫：0=沒有可見之反應或腫大；1=極輕度浮腫(最小可察覺腫大)；2=輕度浮腫(很容易界定腫大所造成區域之角落)；3=中度浮腫(腫大達1mm)；4=嚴重浮腫(腫大超過1mm)。
可在本方法之任何時間點評估施用部位之皮膚刺激性。有些例子中，在維持經皮輸送裝置與個體接觸期間，依規律間隔，例如：每0.25小時、每0.5小時、每1小時、每2小時、每4小時、每12小時、每24小時、包括每72小時，或依某些其他間隔，觀察或觸診皮膚，以評估皮膚刺激性。例如：可在該個體維持接觸經皮輸送裝置期間，如：對個體施用經皮輸送裝置後15分鐘、施用經皮輸送裝置後30分鐘、施用經皮輸送裝置後1小時、施用經皮輸送裝置後2小時、施用經皮輸送裝置後4小時、施用經皮輸送裝置後8小時、施用經皮輸送裝置後12小時、施用經皮輸送裝置後24小時、施用經皮輸送裝置後48小時、施用經皮輸送裝置後72小時、施用經皮輸送裝置後76小時、施用經皮輸送裝置後80小時、施用經皮輸送裝 置後84小時、施用經皮輸送裝置後96小時、施用經皮輸送裝置後120小時，包括施用經皮輸送裝置後168小時，評估施用部位之皮膚刺激性。
其他具體實施例中，在解除經皮輸送裝置與個體之接觸後，評估經皮施用部位之皮膚刺激性。例如：可在解除經皮輸送裝置後30分鐘，如：解除經皮輸送裝置後1小時，如：解除經皮輸送裝置後2小時，如：解除經皮輸送裝置後4小時，如：解除經皮輸送裝置後8小時，如：解除經皮輸送裝置後12小時，如：解除經皮輸送裝置後24小時，如：解除經皮輸送裝置後48小時，包括解除經皮輸送裝置後72小時，評估施用部位之皮膚刺激性。
有些具體實施例中，在對個體施用經皮輸送裝置之前評估經皮施用部位之皮膚刺激性，如：在投藥區間開始之前記錄皮膚顏色與組織結構。例如：在施用皮輸送裝置之前5分鐘，如：10分鐘，如：30分鐘，如：60分鐘，如：120分鐘，如：240分鐘，且包括在施用經皮輸送裝置之前480分鐘評估施用部位之皮膚刺激性。當該等方法包括依序施用多重投藥區間時，在每次取下經皮輸送裝置後及施用下一個經皮輸送裝置之前評估施用部位之皮膚刺激性。例如：當取下第一個經皮輸送裝置時，在取下後2小時、24小時與48小時及施用第二個經皮輸送裝置之前評估施用部位之皮膚刺激性。可在評估皮膚刺激性之後立即在該前一個施用部位施用下一個經皮輸送裝置或可在評估皮膚刺激性之後一段預定時間後才施用，如：在評估皮膚刺激性之後4小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、120小時、144小時或168小時。
可在投藥區間之前、期間或之後評估施用部位之皮膚刺激性一次或更多次，如：2次或更多次，如：3次或更多次，包括在投藥區間之前、期間或之後評估5次或更多次。有些例子中，在投藥區間之前、期間或之後評估施用部位之皮膚刺激性之次數上限為10次或更少次，如：7次或更少次，如：5次或更少次，如：3次或更少次，且包括2次或更少次。某些具體實施例中，在投藥區間之前、期間或之後評估施用部位之皮膚刺激性之次數範圍為如：2次至10次，如：3次至9次，如：4次至8次，且包括5次至7次。某些具體實施例中，可在經皮輸送裝置維持與個體接觸期間，利用攝影機全程監測皮膚刺激性。
施用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置之方法
本發明態樣亦包括對個體施用具有單層右美托咪啶組成物且其組態在於輸送右美托咪啶給個體之經皮輸送裝置。依其習知方式採用之「經皮」術語係指該投藥途徑讓活性成份(亦即藥物)通過皮膚(例如：局部投藥)或黏膜輸送，以供全身分佈。因此，本文說明之經皮右美托咪啶組成物包括透過皮下組織、真皮與表皮(包括角質層、生發層、棘細胞層與基底層)中一或多者輸送給個體之組成物。因此，可在任何合宜位置，如，例如：手臂、腿、臀部、腹部、背部、頸部、陰囊、陰道、臉部、耳後、頰內及舌下施用含有經皮右美托咪啶組成物之長期經皮輸送裝置。說明本發明方法時，術語「個體」意指接受施用及維持接觸經皮組成物的人或生物體。因此，本發明之個體可包括(但不限於)：哺乳動物，例如：人類與其他靈長類，如：黑猩猩及其他猿類與猴類，等等，其中某些具體實施例中，個體為人類。術語「個體」亦包括任何年齡、體重或其他身體特徵之人類，其中該等個體可為成人、兒童、嬰兒或新生兒。
右美托咪啶之經皮投藥法可為被動式或主動式。「被動式」運送意指右美托咪啶組成物係在沒有施加能量(例如：磨擦或加熱)下且主要依賴障壁(例如：皮膚或黏膜)之通透性與輸送之熵通過皮膚或黏膜。然而，根據某些具體實施例之經皮投藥法亦包括主動式運送右美托咪啶組成物通過皮膚或黏膜。主動式運送可為任何配合使用能量足以運送組成物通過皮膚或黏膜之合宜方法，其可包括(但不限於)：微針輸送、加速擴散、以電化學產生梯度、離子電滲系統，等等方法。
如上述具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置僅包括一層沉積在經皮輸送裝置底材表面上之右美托咪啶組成物，且不包括分開獨立之感壓性黏著劑層、右美托咪啶組成物、或可能存在之任何加強溶解劑，等等。因此，根據有些具體實施例之方法包括對個體施用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置並維持該單層右美托咪啶組成物與該個體接觸一段足以輸送右美托咪啶給個體之時間。
有些具體實施例中，該等方法包括長期經皮輸送右美托咪啶給個體。「長期經皮輸送」意指該經皮投藥法係調配用於長時間輸送右美托咪啶組 成物，如：歷經數小時、數天且包括數週，包括1小時或更久，如：2小時或更久，如：4小時或更久，如：8小時或更久，如：12小時或更久，如：24小時或更久，如：48小時或更久，如：72小時或更久，如：96小時或更久，如：120小時或更久，如：144小時或更久，且包括168小時或更久。有些例子中，上述時間範圍之上限為168小時或更短，如：144小時或更短，如：120小時或更短，如：96小時或更短，如：72小時或更短，如：48小時或更短，且包括24小時或更短。某些具體實施例中，長期經皮輸送時間範圍為如：0.5小時至168小時，如：1小時至144小時，如：1.5小時至120小時，如：2小時至96小時，如：2.5小時至72小時，如：3小時至48小時，如：3.5小時至24小時，如：4小時至12小時，且包括5小時至8小時。
有些具體實施例中，右美托咪啶組成物之持續釋放經皮投藥法包括多天輸送醫療有效量之右美托咪啶活性劑，其係施用在個體皮膚上。多天輸送意指當經皮輸送裝置施用在個體皮膚上歷時1天或更久，如：2天或更久，如：4天或更久，如：7天或更久，如：14天，且包括30天或更久時，該所調配經皮組成物可提供醫療有效量給個體。某些具體實施例中，經皮輸送裝置提供醫療有效量右美托咪啶給個體歷時10天或更久。有些例子中，該多天輸送之時間期上限為30天或更短，如：28天或更短，如：21天或更短，如：14天或更短，如：7天或更短，且包括3天或更短。某些具體實施例中，多天經皮輸送時間範圍為如：2天至30天，如：3天至28天，如：4天至21天，如：5天至14天，且包括6天至10天。
某些具體實施例中，該等過程可包括多重投藥區間。「多重投藥區間」意指依連續方式施用超過一個經皮輸送裝置並維持與個體接觸。因此，從個體身上取下一個經皮輸送裝置後再換上一個新的經皮輸送裝置給個體。操作本發明方法時，治療療程可包括兩個或更多個投藥區間，如：三個或更多個投藥區間，如：四個或更多個投藥區間，如：五個或更多個投藥區間，包括十個或更多個投藥區間。
在多重投藥區間治療法中，投藥區間之間間距可能隨個體之生理條件或專業健康護理人員所決定之治療法而定。例如：可能預先決定多重投藥區間治療法中之投藥區間之間間距，然後依循規律間隔。因此，投藥區間 之間時間間距可能變化，且可能為1天或更久，如：2天或更久，如：3天或更久，如：4天或更久，如：5天或更久，如：6天或更久，如：7天或更久，如：10天或更久，包括30天或更久。有些例子中，投藥區間之間時間間距30天或更短，如：28天或更短，如：21天或更短，如：14天或更短，如：7天或更短，且包括3天或更短。某些具體實施例中，投藥區間之間時間間距範圍為如：2天至30天，如：3天至28天，如：4天至21天，如：5天至14天，且包括6天至10天。
某些例子中，投藥區間之間時間間距可依該個體在投藥區間之間沒有接觸該經皮輸送裝置期間之右美托咪啶血漿濃度而定。例如：當右美托咪啶血漿濃度低於特定閥值時，即可開始下一個投藥區間。
某些具體實施例中，經皮輸送裝置可為個體提供醫療有效量之右美托咪啶歷時10天。
施用及維持右美托咪啶組成物與個體接觸之根據本發明方法可用於任何希望個體可以從經皮投與右美托咪啶而受益之用途，如：可藉由刺激α-腎上腺素激導性受體促效劑活性來治療之病癥、疾病、微恙或病症。例如：可根據某些具體實施例，使用具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置來治療或處理疼痛症候群(包括神經病變性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、交感神經介導之疼痛、複合性區域疼痛)、慢性疼痛(如：癌症疼痛、手術後疼痛、皰疹後神經痛、腸躁症與其他內臟疼痛)、糖尿病性神經病變、與肌肉痙攣有關之疼痛、複合性區域疼痛症候群(CRPS)、交感神經性持續疼痛、頭痛(包括偏頭痛)、異常疼痛、發炎疼痛(如：與關節炎有關之疼痛)、胃腸疼痛(如：腸躁症(IBS)與克隆恩氏症)、鴉片類物質成癮、注意力缺陷過動症與相關之微恙(如：腿不寧症候群)、高血壓、妥瑞症候群(Tourette’s syndrome)、抑鬱症與其他精神病變(如：精神分裂症與躁鬱症)、眼壓過高、青光眼、痙攣、非典型抑鬱症、恐慌症、社交恐怖症、兒童遺尿症、強迫症、暴食症、猝睡症、帕金森氏症、阿茲海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症與多發性硬化症、絕血、癲癇發作、神經病變(如：糖尿病性與絕血性視網膜病變)，等等可讓個體從使用非鎮靜量右美托咪啶來刺激α-腎上腺素激導性受體促效劑活性而受益之微恙與病症型態。某些具體實施例中，可使用根據本發明具體實施例具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置來治 療脫癮症候群，如：鴉片類物質成癮。其他具體實施例中，可使用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置處理疼痛。另一項具體實施例中，可使用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置治療注意力缺陷過動症或失眠。
本文所採用術語「治療」依其習知定義意指可以至少達到緩和該個體與所罹患病症相關之症狀，其中所採用之「緩和」廣義上係指至少減輕與所治療病症相關之參數(例如：症狀)之強度。因此，治療亦包括完全消除病理病症，或至少與其相關之症狀，使得該個體不再罹患該病症，或至少不再罹患該病症之症狀特徵。本文所採用術語「處理」依其習知定義意指至少可以控制與該個體所罹患病症相關之症狀(亦即，讓症狀之強度保持在預定程度下)，其中有些例子中，係在未消除其原有病症下緩和其症狀。
某些具體實施例中，本發明組成物可在用於治療相同病症或不相關病症之其他醫療劑之前、同時、或之後投藥。若與另一種醫療劑同時投藥時，該右美托咪啶組成物可呈同一組成物或不同組成物投藥。因此，該所需右美托咪啶組成物與其他醫療劑可利用併行療法投與該個體。「併行療法」意指對個體之投藥法可以使得接受治療之個體得到該等物質之組合之醫療效力。例如：併行療法之作法可根據特定投藥療程，由本發明右美托咪啶組成物與具有至少另一種藥劑(如：止痛藥(如：類鴉片)、麻醉劑、抗高血壓劑、化療劑，等等型態之醫療劑)之醫藥組成物組合成醫療有效劑量投藥。分開之醫藥組成物可以同時間或不同時間(亦即依序，依任何順序、同一天、或不同天)投藥，只要可以使得接受治療之個體得到該等物質之組合之醫療效力即可。
當右美托咪啶與用於治療相同病症之第二醫療劑同時投藥時，右美托咪啶與第二醫療劑之重量比範圍可為1：2至1：2.5之間；1：2.5至1：3之間；1：3至1：3.5之間；1：3.5至1：4之間；1：4至1：4.5之間；1：4.5至1：5之間；1：5至1：10之間；及1：10至1：25之間；或其範圍。例如：右美托咪啶與該第二醫療劑之重量比範圍可為1：1至1：5之間；1：5至1：10之間；1：10至1：15之間；或1：15至1：25之間。或者，該第二醫療劑與右美托咪啶之重量比範圍可為2：1至2.5：1之間；2.5：1至3：1之間；3：1至3.5：1之間；3.5：1至4：1之間；4：1至4.5：1之間； 4.5：1至5：1之間；5：1至10：1之間；及10：1至25：1之間；或其範圍。例如：第二醫療劑與右美托咪啶之比例範圍可為1：1至5：1之間；5：1至10：1之間；10：1至15：1之間；或15：1至25：1之間。
依據所採用之特定療程與所治療之病症而定，該等方法可包括一個或更多個投藥區間。投藥區間可能歷時約0.5小時或更久，如：1小時或更久，如：2小時或更久，如：4小時或更久，如：8小時或更久，如：12小時或更久，如：16小時或更久，如：20小時或更久，如：24小時或更久，如：約48小時或更久，如：約72小時或更久，如：96小時或更久，如：120小時或更久，如：144小時或更久，且包括約168小時或更久。有些例子中，投藥區間時間期之上限為168小時或更短，如：144小時或更短，如：120小時或更短，如：96小時或更短，如：72小時或更短，如：48小時或更短，且包括24小時或更短。某些具體實施例中，投藥區間時間期範圍為如：0.5小時至168小時，如：1小時至144小時，如：1.5小時至120小時，如：2小時至96小時，如：2.5小時至72小時，如：3小時至48小時，如：3.5小時至24小時，如：4小時至12小時，且包括5小時至8小時。
治療過程可依需要包括一個或更多個投藥區間，如：兩個或更多個投藥區間，如：五個或更多個投藥區間，包括十個或更多個投藥區間。依該個體之生理條件及所需之醫療效果而定，根據本發明具體實施例之投藥區間與治療過程之時間期可如下述說明變化。
本發明具體實施例中，本文說明之右美托咪啶組成物係調配成非鎮靜性。「非鎮靜性」意指所調配之該右美托咪啶組成物輸送給個體之右美托咪啶用量不會使個體完全鎮靜。換言之，個體在接受經皮投與右美托咪啶組成物之期間全程保持清醒且有反應。某些例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體保持合作、有方向感與安靜狀態。其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體保持警覺，對指令(例如：口述或文字指令)有反應。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體係警覺、合作、有方向感與安靜狀態且對指令(例如：口述或文字指令)有反應。
適合決定鎮靜深度之方法可包括(但不限於)：蘭西(Ramsay)鎮靜量表、溫哥華(Vancouver)鎮靜劑恢復量表、庫克(Cook)與帕馬(Palma)修正之 格拉斯哥(Glasgow)昏迷量表、舒適量表、新雪菲德(the New Sheffield)鎮靜量表、鎮靜-躁動量表、與動作活動分析量表，等等決定鎮靜深度之合宜方法。
有些具體實施例中，該等方法(其更詳細說明於下文中)可進一步包括評估個體之鎮靜深度，以決定投與調配用於輸送非鎮靜量右美托咪啶之經皮輸送裝置後是否造成反應性或認知力或動作活動出現任何下降情形。鎮靜深度可採用任何合宜方法評估，諸如彼等上述方法。某些具體實施例中，鎮靜深度係採用蘭西鎮靜量表評估(其揭示於Ramsay等人之”使用阿法沙龍-阿法多龍控制鎮靜”Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone”,British Med Journal1974；2：656-659，其揭示內容已以引用之方式併入本文中)。例如：每位個體均接受合格之專業護理人員評估並根據蘭西鎮靜量表對鎮靜深度給與評分，其綜合說明如下。
蘭西鎮靜量表
Figure 107101955-A0202-12-0021-58
有些具體實施例中，在對個體投與右美托咪啶經皮組成物期間評估個體之鎮靜深度，並得到蘭西評分(Ramsey score)為4或以下，如：蘭西評分為3或以下，如：蘭西評分為2或以下，且包括蘭西評分為1之個體。某些例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體對輕敲眼瞼或耳邊大聲刺激有敏捷眨眼反應。其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體對口述指令有反應。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體合作、有方向感與安靜。又其他例子中，在投與右美托咪啶經皮組成物期間，該個體焦慮、躁動或不安寧。
可在該方法期間之任何時間點評估個體之鎮靜深度。有些例子中，可在該個體維持長期接觸經皮輸送裝置期間，於規律間隔下，例如：每0.25小時、每0.5小時、每1小時、每2小時、每4小時或依某些其他間隔評估鎮靜深度。例如：可在該個體維持接觸經皮輸送裝置期間，如：對個體施用經皮輸送裝置後15分鐘、施用經皮輸送裝置後30分鐘、施用經皮輸送裝置後1小時、施用經皮輸送裝置後2小時、施用經皮輸送裝置後4小時，包括施用經皮輸送裝置後8小時評估鎮靜深度。
可在投藥區間期間評估個體之鎮靜深度一次或多次，如：2次或更多次，如：3次或更多次，包括投藥區間之前、期間或之後評估5次或更多次。有些例子中，在投藥區間期間評估個體之次數上限為10次或更少次，如：7次或更少次，如：5次或更少次，如：3次或更少次，且包括2次或更少次。某些具體實施例，在投藥區間期間評估個體之次數範圍為如：2次至10次，如：3次至9次，如：4次至8次，且包括5次至7次。
某些具體實施例中，可在經皮輸送裝置維持接觸個體期間全程監測鎮靜深度，如：監測心跳速率、監測呼吸或目視觀察，包括藉助攝影機監測。
有些具體實施例中，該個體係處於非鎮靜狀態且清醒、警覺、有方向感、注意力集中且可以回應口述或文字指令，包括問答或請求。例如：當開始投藥時，該個體可能處於非鎮靜狀態。其他具體實施例中，當開始投藥時，該個體係處於非鎮靜狀態，且在一個或多個投藥區間期間(亦即在該右美托咪啶經皮輸送裝置維持接觸個體之期間)均保持非鎮靜狀態。另一項具體實施例中，當開始投藥時，該個體係處於非鎮靜狀態，且在整個治療過程均保持非鎮靜狀態。
如上述，本發明態樣包括對個體施用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置並維持該單層右美托咪啶組成物與該個體接觸一段足以輸送右美托咪啶給個體之時間。有些具體實施例中，該等方法包括維持經皮輸送裝置與該個體接觸，其方式足以輸送目標量之右美托咪啶個體，如，例如：輸送以總藥物曝露量或以平均每日藥物曝露量決定之目標劑量。目標藥物曝露量可能會依該經皮右美托咪啶組成物所需之醫療效果、治療過程與個體之生理條件(例如：體質量)而變化。某些具體實施例中，右美托咪啶之目標藥物曝露量係在該個體之醫療範圍內之量。本發明具體實施例中，該醫 療有效量提供之全身右美托咪啶量可以達到所需治療。例如：在投藥區間過程(例如：168小時投藥區間)中，右美托咪啶之目標劑量範圍可為25μg/天至500μg/天，如：50μg/天至475μg/天，如：75μg/天至450μg/天，如：100μg/天至425μg/天，如：125μg/天至400μg/天，如：150μg/天至375μg/天，如：175μg/天至350μg/天，如：200μg/天至325μg/天，且包括200μg/天至300μg/天。某些具體實施例中，在投藥區間過程(例如：168小時或更久投藥區間)中，右美托咪啶之目標劑量範圍可為147μg/天至290μg/天。
有些具體實施例中，該目標劑量係所提供之全身右美托咪啶量，其可以在治療期間之特定時間點達到所需之平均右美托咪啶血漿濃度。其他具體實施例中，該目標劑量係施用至個體時，可在投藥區間或治療過程期間提供穩定狀態之右美托咪啶平均血漿濃度時之用量。其他具體實施例中，該目標劑量係施用至個體時，可在活體內為該個體提供右美托咪啶之特定輸送率時之量。
有些具體實施例中，施用並維持該含有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置與該個體之接觸法包括輸送目標量之右美托咪啶，如，例如：在投藥區間期間(例如：7天或更久)輸送平均累積量之右美托咪啶。術語「目標累積量」意指通過皮膚輸送給個體之右美托咪啶總量，且可能隨皮膚或黏膜之通透性及施用部位之代謝活性變化。有些具體實施例中，右美托咪啶在7天輸送區間期間之平均累積量可為5μg/cm2或更高，如：25μg/cm2或更高，如：50μg/cm2或更高，如：在投藥區間期間為75μg/cm2或更高，如：100μg/cm2或更高，如：125μg/cm2或更高，且包括200μg/cm2或更高。有些例子中，在投藥區間期間輸送之右美托咪啶平均累積量上限為500μg/cm2或以下，如：400μg/cm2或以下，如：300μg/cm2或以下，如：200μg/cm2或以下，如：100μg/cm2或以下，且包括50μg/cm2或以下。某些具體實施例中，在投藥區間期間輸送之右美托咪啶平均累積量範圍為如：5μg/cm2至500μg/cm2，如：25μg/cm2至400μg/cm2，且包括50μg/cm2至300μg/cm2。
根據某些具體實施例之方法可包括對該個體施用含有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置，並維持該經皮右美托咪啶組成物與該個體接觸，其方式足以在投藥區間期間提供平均血漿濃度在0.05ng/mL至0.5 ng/mL之範圍內，如：0.1ng/mL至0.45ng/mL，如：0.15ng/mL至0.4ng/mL，如：0.2ng/mL至0.35ng/mL，且包括0.25ng/mL至0.3ng/mL。例如：經皮輸送裝置維持與該個體接觸，其方式足以在投藥區間期間(例如：168小時或更久投藥區間)提供平均血漿濃度在0.16ng/mL至0.36ng/mL之範圍內。其他具體實施例中，該等方法包括維持該單層右美托咪啶經皮組成物與該個體接觸，其方式足以在整個治療過程(亦即經過一個或更多個投藥區間)提供平均血漿濃度範圍在0.05ng/mL至0.5ng/mL，如：0.1ng/mL至0.45ng/mL，如：0.15ng/mL至0.4ng/mL，如：0.2ng/mL至0.35ng/mL，且包括在整個治療過程提供0.25ng/mL至0.3ng/mL。例如：該經皮輸送裝置可維持與該個體接觸，其方式足以在整個治療過程中提供平均血漿濃度在0.16ng/mL至0.36ng/mL之範圍內。
某些具體實施例中，該等方法亦包括測定個體中之右美托咪啶血漿濃度。該血漿濃度可採用任何合宜方式測定，如，例如：液相層析法-質譜法(LCMS)。右美托咪啶之血漿濃度可在任何所需時間點測定。有些具體實施例中，可在經皮輸送裝置維持與個體接觸之整個期間全程監測右美托咪啶之血漿濃度，如：收集實時數據。其他例子中，在經皮輸送裝置維持與該個體接觸期間，依規律間隔收集數據來監測右美托咪啶之血漿濃度，例如：每0.25小時、每0.5小時、每1小時、每2小時、每4小時、每12小時、每24小時，包括每72小時，或依某些其他間隔收集數據。又其他例子中，在經皮輸送裝置維持與該個體接觸期間，在對個體施用經皮輸送裝置後，根據特定時程收集數據，來監測右美托咪啶之血漿濃度。例如：右美托咪啶之血漿濃度可在對個體施用經皮輸送裝置後15分鐘、對個體施用經皮輸送裝置後30分鐘、對個體施用經皮輸送裝置後1小時、對個體施用經皮輸送裝置後2小時、對個體施用經皮輸送裝置後4小時、對個體施用經皮輸送裝置後8小時、對個體施用經皮輸送裝置後12小時，對個體施用經皮輸送裝置後24小時、對個體施用經皮輸送裝置後48小時、對個體施用經皮輸送裝置後72小時、對個體施用經皮輸送裝置後76小時、對個體施用經皮輸送裝置後80小時、對個體施用經皮輸送裝置後84小時、對個體施用經皮輸送裝置後96小時、對個體施用經皮輸送裝置後120小時，且包括對個體施用經皮輸送裝置後168小時測定。
某些具體實施例中，右美托咪啶之血漿濃度係在對個體施用經皮輸送裝置之前測定，如，例如：測定右美托咪啶之基礎血漿濃度。例如：在對個體施用經皮輸送裝置之前5分鐘測定血漿濃度，如：之前10分鐘，如：之前30分鐘，如：之前60分鐘，如：之前120分鐘，如：之前240分鐘，且包括在對個體施用經皮輸送裝置之前480分鐘。如下文詳細說明，該等方法可包括多重投藥區間，其中可能重覆施用並維持該經皮輸送裝置與個體接觸。此等具體實施例中，可在取下第一個經皮輸送裝置之後及在施用第二個經皮輸送裝置之前測定血漿濃度。
可在任何指定之測定期間測定右美托咪啶之血漿濃度一次或更多次，如：2次或更多次，如：3次或更多次，包括在每個測定期間測定5次或更多次。有些例子中，在任何指定之測定期間，測定右美托咪啶血漿濃度之次數上限為10次或更少次，如：7次或更少次，如：5次或更少次，如：3次或更少次，且包括2次或更少次。某些具體實施例中，在任何指定之測定期間，測定右美托咪啶血漿濃度之次數範圍為如：2次至10次，如：3次至9次，如：4次至8次，且包括5次至7次。
根據某些具體實施例之方法可包括對該個體施用含有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置，並維持該經皮右美托咪啶組成物與該個體接觸，其方式足以使該經皮右美托咪啶通量維持在達到經皮通量高峰後之經皮右美托咪啶通量高峰之30%或更高以內。因此，一旦該所需之經皮輸送裝置達到經皮右美托咪啶通量高峰時，該經皮輸送裝置之組態即可在任何指定投藥區間期間對該個體維持右美托咪啶通量達通量高峰之至少30%，如：至少35%，如：至少40%，且包括在任何指定投藥區間期間達通量高峰之至少50%。換言之，一旦根據此等特定具體實施例之經皮輸送裝置達到通量高峰時，在投藥區間期間之任何時間點，投與該個體之右美托咪啶經皮通量不會下降低於通量高峰之30%或以上。
例如：該單層經皮右美托咪啶組成物可維持與該個體接觸，其方式足以使經皮右美托咪啶通量維持在經皮右美托咪啶通量高峰之80%或更高以內，如：85%或更高以內，如：90%或更高以內，如：95%以內，且包括在達到經皮通量高峰後維持在經皮右美托咪啶通量高峰之99%以內。某些具體實施例中，該經皮右美托咪啶通量在達到通量高峰後完全不會下降， 並從其達到通量高峰開始直到指定之投藥區間結束時，均維持100%之右美托咪啶通量高峰。
經皮投藥之活性劑通量為活性劑通過個體皮膚或黏膜之滲透速率。有些例子中，右美托咪啶之通量可由方程式決定：(1)J皮膚通量=P x C
其中J為皮膚通量，C為通過皮膚或黏膜之濃度梯度，及P為通透係數。皮膚通量係藥物通過皮膚或黏膜進入體內之累積量隨時間之變化。
有些例子中，該單層經皮右美托咪啶組成物維持與該個體接觸，其方式足以提供通量高峰達0.05μg/cm2/hr或更高，如：0.1μg/cm2/hr或更高，如：0.5μg/cm2/hr或更高，如：1μg/cm2/hr，如：2μg/cm2/hr，如：3μg/cm2/hr或更高，如：5μg/cm2/hr或更高，如：7.5μg/cm2/hr或更高，且包括維持單層經皮右美托咪啶組成物與該個體接觸，其方式足以提供通量高峰達10μg/cm2/hr或更高。有些例子中，經皮右美托咪啶輸送通量高峰之上限為10μg/cm2/hr或以下，如：9μg/cm2/hr或以下，如：8μg/cm2/hr或以下，如：7μg/cm2/hr或以下，6μg/cm2/hr或以下，如：5μg/cm2/hr或以下，且包括2μg/cm2/hr或以下。某些具體實施例中，經皮右美托咪啶輸送通量高峰範圍為如：0.05μg/cm2/hr至10μg/cm2/hr，如：1μg/cm2/hr至9μg/cm2/hr，且包括2μg/cm2/hr至8μg/cm2/hr。
因此，當該單層經皮右美托咪啶組成物維持與該個體接觸，其方式足以使提供之經皮右美托咪啶通量在經皮右美托咪啶通量高峰之至少30%內時，單層經皮組成物保持與該個體接觸之方式可在達到經皮通量高峰0.5μg/cm2/hr後足以提供通量0.15μg/cm2/hr或更高，如：在達到經皮通量高峰0.6μg/cm2/hr後提供0.18μg/cm2/hr或更高，如：在達到經皮通量高峰0.75μg/cm2/hr後提供0.225μg/cm2/hr或更高，如：在達到經皮通量高峰0.9μg/cm2/hr後提供0.27μg/cm2/hr或更高，如：在達到經皮通量高峰1.0μg/cm2/hr後提供0.3μg/cm2/hr或更高，如：在達到經皮通量高峰5μg/cm2/hr或更高後提供1.5μg/cm2/hr，且包括維持該單層經皮右美托咪啶 組成物與該個體接觸，其方式足以在達到經皮通量高峰10.0μg/cm2/hr後提供通量3.0μg/cm2/hr或更高。
到達右美托咪啶通量高峰之時間點可能會隨單層經皮組成物中右美托咪啶含量、個體之生理條件、施用之目標部位而變化。有些例子中，在對個體施用經皮輸送裝置後2小時或更久達到右美托咪啶通量高峰，如：4小時或更久，如：6小時或更久，如：12小時或更久，如：18小時或更久，且包括對個體施用經皮輸送裝置後24小時或更久。其他例子中，在168小時或之前達到右美托咪啶通量高峰，如：144小時或之前，如：120小時或之前，如：96小時或之前，如：72小時或之前，如：48小時或之前，如：24小時或之前，如：12小時或之前，如：8小時或之前，如：4小時或之前，且包括2小時或之前。有些具體實施例中，在對個體施用經皮輸送裝置後24小時達到右美托咪啶通量高峰。
某些具體實施例中，單層經皮組成物維持與該個體之接觸足以對個體提供穩定狀態之右美托咪啶平均通量。因此，在經皮輸送裝置維持與個體接觸之任何時間點，來自該經皮輸送裝置之右美托咪啶通量上升或下降30%或以下，如：20%或以下，如：15%或以下，如：12%或以下，如：10%或以下，如：6%或以下，如：5%或以下，如：4%或以下，且包括在經皮輸送裝置維持與個體接觸之任何時間點上升或下降1%或以下。
當該單層右美托咪啶經皮組成物維持與該個體之接觸足以提供穩定狀態之右美托咪啶平均通量時，該穩定狀態之平均右美托咪啶通量可維持0.5小時或更久，如：1小時或更久，如：2小時或更久，如：3小時或更久，如：4小時或更久，如：8小時或更久，如：12小時或更久，如：24小時或更久，如：36小時或更久，如：48小時或更久，如：72小時或更久，如：96小時或更久，如：120小時或更久，如：144小時或更久，且包括168小時或更久。有些例子中，維持穩定狀態之平均右美托咪啶通量之上限為168小時或更短，如：144小時或更短，如：120小時或更短，如：96小時或更短，如：72小時或更短，如：48小時或更短，如：24小時或更短，如：12小時或更短，如：8小時或更短，如：4小時或更短，且包括2小時或更短。此等具體實施例中，該經皮輸送裝置之組態在於提供恆定通量，如：以濃度梯度通過皮膚或黏膜或提供過量之右美托咪啶劑量。例如：該單層右美 托咪啶經皮組成物可包括之右美托咪啶劑量係超過正常劑量之5%或更高，如：10%或更高，如：15%或更高，如：20%或更高，且包括超過正常劑量之25%或更高。有些例子中，為了提供恆定通量而含在經皮輸送裝置中之過量右美托咪啶為超過正常劑量之50%或以下，如：超過45%或以下，如：超過25%或以下，如：超過20%或以下，且包括超過正常劑量之10%或以下。雖然為了提供恆定通量而可能包含超量之右美托咪啶經皮組成物，但超過之劑量不會成為投藥區間之一部份被吸收。因此，有些具體實施例中，單層經皮右美托咪啶組成物之維持方式足以提供恆定通量，經皮組成物中可用之右美托咪啶之25%或以下可能沒有被利用，如：20%或以下，如：15%或以下，如：10%或以下，如：5%或以下，且包括經皮組成物中可用之右美托咪啶中1%或以下可能在投藥區間期間沒有被利用。
根據某些具體實施例之方法可包括對該個體施用含有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置，並維持該經皮右美托咪啶組成物與該個體接觸，其方式足以在活體內提供右美托咪啶之平均通量約0.005至約5μg/cm2．hr，如：約0.01至約4μg/cm2．hr，如：約0.02至約3μg/cm2．hr，如：約0.05至約2.5μg/cm2．hr，如：約0.1至約2μg/cm2．hr，且包括在施用經皮輸送裝置後任何時間點為約0.1至約1μg/cm2．hr。有些具體實施例中，該等方法包括施用該單層經皮右美托咪啶組成物給個體並維持該單層經皮組成物與該個體接觸，其方式足以在施用後24小時於活體內提供右美托咪啶平均通量約0.005至約2.0μg/cm2．hr，如：約0.01至約1.75μg/cm2．hr，如：約0.02至約1.5μg/cm2．hr，如：約0.05至約1.25μg/cm2．hr，且包括在施用後24小時提供約0.1至約1μg/cm2．hr。其另一項具體實施例中，該等方法包括施用該單層經皮右美托咪啶組成物給個體並維持該單層經皮組成物與該個體接觸，其方式足以在施用後168小時於活體內提供右美托咪啶平均通量約0.005至約2.0μg/cm2．hr，如：約0.01至約1.75μg/cm2．hr，如：約0.02至約1.5μg/cm2．hr，如：約0.05至約1.25μg/cm2．hr，且包括在施用後168小時提供約0.1至約1μg/cm2．hr。
某些具體實施例中，該等方法包括測定經皮右美托咪啶通量。該經皮右美托咪啶通量可採用任何合宜方式測定，如，例如：採用具有表皮層(角質層與表皮)之人類死屍皮膚，於法蘭茲擴散槽(Franz cell)(其具有夾在一起 之供體面與受體面及含有磷酸鹽緩衝液之受體溶液)中進行。進一步利用液相層析法判別右美托咪啶之通透量特徵。該經皮右美托咪啶通量可在本發明方法之期間之任何時間點測定。有些具體實施例中，可在單層經皮右美托咪啶組成物維持與通透障壁(例如：人類死屍皮膚)接觸期間全程監測該經皮右美托咪啶通量，如：收集實時數據。其他例子中，可依規律間隔收集數據來監測經皮右美托咪啶通量，例如：每0.25小時、每0.5小時、每1小時、每2小時、每4小時、每12小時、每24小時、包括每72小時，或某些其他規律或不規律間隔收集數據。又其他例子中，可根據特定時程收集數據，以監測經皮右美托咪啶通量。例如：可在施用經皮輸送裝置後15分鐘、施用經皮輸送裝置後30分鐘、施用經皮輸送裝置後1小時、施用經皮輸送裝置後2小時、施用經皮輸送裝置後4小時、施用經皮輸送裝置後8小時、施用經皮輸送裝置後12小時、施用經皮輸送裝置後24小時、施用經皮輸送裝置後48小時、施用經皮輸送裝置後72小時、施用經皮輸送裝置後76小時、施用經皮輸送裝置後80小時、施用經皮輸送裝置後84小時、施用經皮輸送裝置後96小時、施用經皮輸送裝置後120小時，且包括在施用經皮輸送裝置後168小時測定經皮右美托咪啶通量。
可在任何指定測定期間測定經皮右美托咪啶通量一次或更多次，如：2次或更多次，如：3次或更多次，包括在每個測定期間測定5次或更多次。有些例子中，測定經皮右美托咪啶通量之次數上限為10次或更少次，如：7次或更少次，如：5次或更少次，如：3次或更少次，且包括2次或更少次。某些具體實施例中，測定經皮右美托咪啶通量之次數範圍為如：2次至10次，如：3次至9次，如：4次至8次，且包括5次至7次。
有些具體實施例中，維持該單層右美托咪啶經皮組成物與該個體接觸時，通透之右美托咪啶平均累積量會隨投藥區間過程(例如：7天或更久)呈實質上線性速率上升。「實質上線性」意指由單層經皮組成物釋放之右美托咪啶累積量依實質上恆定速率上升(亦即定義為零級動力學)。因此，當維持經皮組成物與個體接觸時之任何時間點，通透之右美托咪啶累積速率上升或下降10%或以下，如：8%或以下，如：7%或以下，如：6%或以下，如：5%或以下，如：3%或以下，如：2.5%或以下，如：2%或以下，且包括當 維持單層右美托咪啶經皮組成物與個體接觸時之任何時間點上升或下降1%或以下。
如上述，本發明態樣包括對個體施用具有單層右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置並維持該單層右美托咪啶組成物與該個體接觸一段足以輸送右美托咪啶給個體之時間。有些具體實施例中，該等方法可包括維持該單層右美托咪啶經皮組成物與該個體接觸，其方式足以輸送預定量之右美托咪啶給個體。當其中過程包括輸送預定量右美托咪啶給個體時，該所需單層組成物中之右美托咪啶含量可為0.001mg至50mg之範圍，如：0.005至40mg，如：0.01mg至30mg，如：0.05至20mg，如：0.1mg至15mg，如：0.5mg至12.5mg，且包括0.5mg至10mg。
某些具體實施例中，輸送給個體之預定量右美托咪啶可為佔單層組成物中右美托咪啶總量之百分比。例如：輸送給個體之預定量右美托咪啶可佔單層組成物中右美托咪啶總量之1%或更高，如：2%或更高，如：5%或更高，如：10%或更高，如：25%或更高，且包括佔單層組成物中右美托咪啶總量之50%或更高。換言之，該等方法可包括維持單層右美托咪啶經皮組成物與該個體接觸，其方式足以在單一投藥區間期間輸送給個體單層右美托咪啶組成物中之5%或更高之右美托咪啶。此等具體實施例中，在經皮輸送裝置維持與個體接觸期間，右美托咪啶之利用百分比為5%或更高。因此，在投藥區間之後，仍有95%或以下之右美托咪啶原始含量留在單層經皮右美托咪啶組成物中。如下文中更詳說明，該經皮輸送裝置具有高度利用百分比。換言之，該經皮輸送裝置可以輸送右美托咪啶給個體，並在指定投藥區間之後，經皮輸送裝置中殘留極少量右美托咪啶。投藥區間期間之利用百分比可為5%或更高，如：10%或更高，如：25%或更高，如：40%或更高，如：45%或更高，且包括在投藥區間期間為50%或更高之右美托咪啶。有些例子中，投藥區間期間之利用百分比之上限為90%或以下，如：50%或以下，如：25%或以下，且包括投藥區間期間為5%或以下。
例如：當單層經皮右美托咪啶組成物包含1mg右美托咪啶時，該等方法可包括維持經皮輸送裝置與個體接觸，其方式足以在投藥區間期間(例如：7天或更久)輸送單層經皮組成物中之0.05mg或更多右美托咪啶，如：0.1mg或更多，如：0.25mg或更多，如：0.4mg或更多，如：0.45mg或 更多，並包括維持該經皮輸送裝置與個體接觸，其方式足以輸送單層經皮組成物中0.5mg或更多右美托咪啶。因此，因此，在7天或更久以後，該單層經皮右美托咪啶組成物中殘留0.95mg或以下之右美托咪啶，如：0.9mg或以下，如：0.75mg或以下，如：0.6mg或以下，且包括在投藥區間以後，該單層經皮右美托咪啶組成物中殘留0.5mg或以下之右美托咪啶。
某些具體實施例中，下文將更詳細說明之各該方法可進一步包括在投藥區間結束時解除該經皮輸送裝置與個體接觸之步驟。例如：可在維持該經皮輸送裝置與個體接觸0.5小時或更久之後，如：1小時或更久，如：2小時或更久，如：4小時或更久，如：8小時或更久，如：12小時或更久，如：24小時或更久，如：36小時或更久，如：48小時或更久，如：60小時或更久，如：72小時或更久，如：96小時或更久，如：120小時或更久，包括144小時或更久，且包括168小時或更久之後，解除該經皮輸送裝置與個體之接觸。有些例子中，在解除接觸之前，該經皮輸送裝置維持與該個體接觸之時間期之上限為168小時或更短，如：144小時或更短，如：120小時或更短，如：96小時或更短，如：72小時或更短，如：48小時或更短，如：24小時或更短，如：12小時或更短，如：8小時或更短，如：4小時或更短，且包括2小時或更短。
「解除」經皮輸送裝置與個體之接觸意指該經皮組成物中沒有右美托咪啶與個體接觸，包括當施用經皮輸送裝置時，留在皮膚或黏膜表面上之任何殘留量之右美托咪啶。換言之，當取下經皮輸送裝置時，所有微量右美托咪啶不再留在施用部位之皮膚或黏膜表面上，使得進入個體之右美托咪啶經皮通量為零。
如上述，投藥區間係指單次投藥並維持該經皮輸送裝置與個體接觸，其起點為開始施用該經皮右美托咪啶組成物至個體之皮膚或黏膜上，且終點為解除該經皮輸送裝置與個體之接觸。某些具體實施例中，該過程可能包括多重投藥區間。「多重投藥區間」意指施用超過一個經皮輸送裝置並依連續方式維持與該個體接觸。因此，解除經皮輸送裝置與個體之接觸，再換上一個新的經皮輸送裝置施用至個體。操作本發明方法時，治療療程可包括兩個或更多個投藥區間，如：三個或更多個投藥區間，如：四個或更多個投藥區間，如：五個或更多個投藥區間，包括十個或更多個投藥區間。
在多重劑量療程中，在個體上接續施用下一個經皮輸送裝置之位置可以與已取下前一個經皮輸送裝置之位置相同或不同。例如：若施用第一個經皮輸送裝置並維持在個體腿上時，可以在該個體腿上相同部位再接續施用下一個或更多個經皮輸送裝置。另一方面，若施用第一個經皮輸送裝置並維持在個體腿上時，可以在該個體不同位置(例如：腹部或背部)再接續施用下一個或更多個經皮輸送裝置。在多重投藥區間療程中接續施用之劑量可能為右美托咪啶之相同或不同調配物。某些例子中，治療療程中之下一個投藥區間中之右美托咪啶含量濃度可能高於或低於前一個投藥區間。例如：可在下一個投藥區間使右美托咪啶濃度提高10%或更高，如：20%或更高，如：50%或更高，如：75%或更高，如：90%或更高，且包括100%或更高。有些例子中，在下一個投藥區間之右美托咪啶濃度提高上限為10倍或以下，如：5倍或以下，如：2倍或以下，如：1倍或以下，如：0.5倍或以下，且包括0.25倍或以下。
另一方面，可在下一個投藥區間使右美托咪啶濃度降低，如：降低10%或更高，如：20%或更高，如：50%或更高，如：75%或更高，如：90%或更高，且包括100%或更高。有些例子中，在下一個投藥區間之右美托咪啶濃度降低上限為10倍或以下，如：5倍或以下，如：2倍或以下，如：1倍或以下，如：0.5倍或以下，且包括0.25倍或以下。
其他例子中，下一個投藥區間可能包含與前一個投藥區間不同之右美托咪啶調配物，如：不同之感壓性黏著劑或含或不含上述之通透加強劑。
施用並維持根據本發明該具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置與該個體接觸之方法可用於可因經皮投與右美托咪啶而受益之個體之任何用途，如：可利用刺激α-腎上腺素激導性受體促效劑活性來治療之病癥、疾病、微恙或病症。例如：可根據某些具體實施例採用具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置來治療或處理疼痛症候群，包括(但不限於)：神經病變性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、交感神經介導之疼痛、複合性區域疼痛、慢性疼痛(如：癌症疼痛、手術後疼痛、皰疹後神經痛、腸躁症與其他內臟疼痛)、糖尿病性神經病變、與肌肉痙攣有關之疼痛、複合性區域疼痛症候群(CRPS)、交感神經性持續疼痛、頭痛(包括偏頭痛)、異常疼痛、發炎疼痛(如：與關節炎有關之疼痛)、胃腸疼痛(如：腸躁症(IBS) 與克隆恩氏症)、鴉片類物質成癮、注意力缺陷過動症與相關之微恙(如：腿不寧症)、高血壓、妥瑞症候群(Tourette’s syndrome)、抑鬱症與其他精神病變(如：精神分裂症與躁鬱症)、眼壓過高、青光眼、痙攣、非典型抑鬱症、恐慌症、社交恐怖症、兒童遺尿症、強迫症、暴食症、猝睡症、帕金森氏症、阿茲海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症與多發性硬化症、絕血、癲癇發作、神經病變(如：糖尿病性與絕血性視網膜病變)等等微恙與病症型態，其中該個體將可藉由根據本發明方法，使用一定量右美托咪啶刺激α-腎上腺素激導性受體促效劑活性而受益。其他適應症與用途亦包括(但不限於)：彼等說明於美國專利公告案案號2005/0058696、美國專利公告案案號2005/0059664、美國專利公告案案號2010/0196286與國際專利公告案案號WO 2011/085162(其揭示內容已以引用之方式併入本文中)之適應症。
某些具體實施例中，可採用具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置處理疼痛，如，例如：2013年10月7日申請之美國臨時專利申請案序號61/887,870，申請名稱“Methods and Compositions for Managing Pain Comprising Non-sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions”(代理人案號TEIK-067PRV)之更詳細說明，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
其他具體實施例中，可根據本發明具體實施例採用具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置治療脫癮症候群，如，例如：2013年10月7日申請之美國臨時專利申請案序號61/887,871，申請名稱“Methods and Compositions for Treating Withdrawal Syndromes Comprising Non-sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions(代理人案號TEIK-068PRV)之更詳細說明，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
另一項具體實施例中，可採用具有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置治療注意力缺陷過動症或失眠，如，例如：2013年10月7日申請之美國臨時專利申請案序號61/887,862，申請名稱“Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder,Anxiety and Insomnia Comprising Dexmedetomidine Transdermal Compositions”(代理人案號TEIK-065PRV)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
套組
亦提供用於操作本文所說明某些方法之套組。某些具體實施例中，該套組包括一個或多個含有單層基質右美托咪啶組成物之經皮輸送裝置，其中包含一定量之右美托咪啶與上述感壓性黏著劑。某些具體實施例中，該套組包括如上述黏著劑覆蓋層。在包括兩個或更多個該經皮輸送裝置之指定套組中，該組成物可以分開包裝或存於共同容器內。某些具體實施例中，該套組將進一步包括指示操作該等方法或進行該等方法之方式(例如：主導使用者前往提供使用說明之網頁之網站URI)之說明書，其中此等說明書可以印刷在底材上，其中該底材可為以下一或多種：包裝插頁、包裝、試劑容器，等等。該等套組中，該一個或多個組份可依方便或需要，存於相同或不同容器內。
以舉例方式且在沒有限制下提供下列實例。明確言之，下列實例係進行本發明之明確具體實施例。該等實例僅供說明用，並無意以任何方式限制本發明。已努力確保所採用數字之正確性(例如：用量、溫度，等等)，但當然仍應容許有些實驗誤差與偏差。
實驗 材料與方法 右美托咪啶經皮調配物實例製法
調配物製法係取右美托咪啶與感壓性黏著劑混合至有機溶劑中(例如：含30-60wt%固形物含量之乙酸乙酯、異丙醇、己烷或庚烷)，然後混合。一旦形成均勻混合物時，溶液即澆鑄在釋離膜上(矽化聚酯或塗佈氟聚合物之聚酯薄片2-3密耳)，於60°-80℃下乾燥10-90分鐘。然後取單層黏著劑膜層壓在PET背襯上，切割成所需尺寸，並打孔。有些例子中，添加交鏈聚乙烯基吡咯啶酮(PVP-CLM)、聚乙烯基吡咯啶酮K90(PVP K90)、乙醯丙酸(LA)、油酸(OA)、乳酸月桂基酯(LL)、與丙二醇單月桂酸酯(PGML)至黏著劑組成物中。
經皮通量試驗
採用人類死屍皮膚，並自完整厚度之皮膚分離出表皮層(角質層與活表皮)作為皮膚膜。使用弓形打洞機模切成為最終直徑約2.0cm2之樣本。取下釋離膜，將該系統置於表皮/角質層上面，讓右美托咪啶黏著劑層面向角質層外表面。輕輕施加壓力，讓黏著劑層與角質層之間良好接觸。將法蘭茲擴散槽(Franz cell)之供體面與受體面夾在一起，添加含有磷酸鹽緩衝液pH 6.5與0.01%健大黴素(gentamicin)之受體溶液至法蘭茲擴散槽(Franz cell)中。實驗期間之細胞保持在32℃-35℃。依規律間隔取出受體溶液樣本，採用HPLC測定活性劑濃度。改用新鮮溶液置換取出之受體溶液，以維持皮膚狀況。由藥物通透進入接收槽之累積量隨時間作圖之曲線斜率計算通量。
實例 實例1 右美托咪啶經皮組成物含於PIB/PB聚合物中之調配物所得之活體外通量
本實例所採用感壓性黏著劑為聚異丁烯/聚丁烯(PIB/PB)黏著劑。該PIB/PB黏著劑為高分子量PIB(5% Oppanol B100)、低分子量PIB(25% Oppanol B12)與聚丁烯增黏劑(例如：Indopol H1900或Panalane H-300e(20%))於有機溶劑(例如：庚烷(50%))中之混合物。混合該組合約3天，直到混合物均勻為止。右美托咪啶經皮組成物調配物實例示於表1與2。
如上述採用具有不同右美托咪啶濃度之經皮輸送裝置進行之活體外皮膚通量研究法示於表1。該平均右美托咪啶活體外皮膚通量隨時間之變化示於圖1。如圖1所示，以1%調配物(調配物1)為例，在初始幾小時之右美托咪啶活體外皮膚通量高於較高藥物載量之調配物2與3。已發現調配物2與3具有針狀右美托咪啶結晶，因此通量型態恆定，不會隨藥物載量變化。然而，調配物1沒有觀察到結晶。調配物1包括飽和量或超飽和量之右美托咪啶。
亦採用由Indopol H1900製備之PIB製得右美托咪啶經皮調配物，示於表2。使用含20%PVP-CLM之PIB/PB黏著劑(調配物4)製備之1%右美托咪啶調配物通過具有不同皮膚通透性之皮膚之右美托咪啶活體外通透性結果示於圖2。圖2(A)出示累積之右美托咪啶輸送量隨時間之變化。右美托 咪啶之活體外通透性會隨皮膚通透性變化。活體外右美托咪啶輸送量會在8小時時從4變化至35ug/cm2及在24小時時從15變化至67ug/cm2。圖2(B)出示累積藥物輸送量之通量或衍化隨時間之變化。調配物2之右美托咪啶之輸送速率在約5至7小時時達到最高點，然後保持恆定至少24小時。以高通透性皮膚(皮膚#14)為例，通量可能隨消耗量而下降。圖2(C)出示貼布中之藥物殘留%隨時間之變化。如圖2(C)所示，施用貼布24小時後，得自調配物4之右美托咪啶之利用率為20-70%。
Figure 107101955-A0202-12-0036-5
Figure 107101955-A0202-12-0036-6
實例2 右美托咪啶經皮組成物於非官能化丙烯酸酯聚合物中之調配物所得之活體外通量
使用非官能化丙烯酸酯黏著劑測定右美托咪啶活體外通量。實驗上所使用一種非官能化丙烯酸酯黏著劑實例包括非官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301。如上述，採用具有不同右美托咪啶濃度含於非官能化Duro-Tak 87-9301之經皮輸送裝置測定活體外皮膚通量。右美托咪啶經皮組 成物調配物示於表3。平均右美托咪啶活體外通量隨時間之變化示於圖3。如圖3所示，提高右美托咪啶載量可以增加活體外皮膚通量。
Figure 107101955-A0202-12-0037-9
實例3 右美托咪啶經皮組成物於羥基(-OH)官能化丙烯酸酯聚合物中之調配物所得之活體外通量
使用羥基(-OH)官能化丙烯酸酯黏著劑測定右美托咪啶活體外通量。實驗所使用羥基官能化丙烯酸酯黏著劑實例包括羥基官能化丙烯酸酯聚合物，例如：Duro-Tak 87-4287、Duro-Tak 387/87-2510、Duro-Tak 387/87-2287與Duro-Tak 387/87-2516。如上述，採用具有不同右美托咪啶濃度且使用不同羥基官能化之丙烯酸酯黏著劑之經皮輸送裝置測定活體外皮膚通量。
表4與5顯示使用不同右美托咪啶濃度於Duro-Tak 87-4287(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)或Duro-Tak 387/87-2510(丙烯酸酯聚合物)中之右美托咪啶經皮組成物調配物。右美托咪啶活體外通量平均值示於圖4與5。如圖4與5所示，右美托咪啶活體外通量隨調配物中右美托咪啶載量增加。
Figure 107101955-A0202-12-0037-10
Figure 107101955-A0202-12-0038-59
表6顯示含有1%右美托咪啶之右美托咪啶經皮組成物於另一種含有乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯聚合物(例如：Duro-Tak 87-2287(沒有添加交鏈劑之聚合物)與Duro-Tak 87-2516(添加交鏈劑之聚合物))中之調配物。右美托咪啶活體外平均通量示於圖6。如圖6所示，由Duro-Tak 387/87-2287得到之活體外通量稍高於Duro-Tak 387/87-2516得到之結果，可能係Duro-Tak 387/87-2287之黏著性高於Duro-Tak 387/87-2516所致。
Figure 107101955-A0202-12-0038-12
實例4 1%右美托咪啶經皮組成物於非官能化或羥基(-OH)官能化丙烯酸酯聚合物中之調配物所得之活體外通量
另一組右美托咪啶經皮調配物實例為包括1% w/w右美托咪啶且使用非官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-9301，調配物5)、羥基官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2510，調配物11)與含有乙酸乙烯酯之羥基官能 化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-4287，調配物8)之經皮組成物。進行活體外通量實驗3天及1天，其結果分別示於圖7A與7B。如圖7A與7B所示，在相同藥物載量下，含於非官能化黏著劑中之右美托咪啶活體外通量低於含於羥基官能化黏著劑中者。
實例5 右美托咪啶經皮組成物於酸(-COOH)官能化或酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯聚合物中之調配物所得之活體外通量
使用酸(-COOH)官能化或酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯黏著劑測定右美托咪啶活體外通量。本研究法所採用之酸(-COOH)官能化丙烯酸酯黏著劑為Duro-Tak 387/87-2353(沒有添加交鏈劑之丙烯酸酯聚合物)。本研究法所採用之酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯黏著劑為Duro-Tak 87-2979(添加交鏈劑之丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)。
表7與8顯示使用不同酸(-COOH)官能化或酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯聚合物之右美托咪啶經皮組成物調配物。調配物中右美托咪啶濃度係依據右美托咪啶於各黏著劑中之溶解度來選擇。已發現右美托咪啶於Duro-Tak 387/87-2353中之溶解度為約10-15%，而在Duro-Tak 87-2979中之溶解度則低於2%。藥物在酸官能化丙烯酸酯黏著劑中之溶解度高於在非官能化或羥基官能化丙烯酸酯黏著劑中者。
如上述進行活體外皮膚通量研究法。右美托咪啶活體外平均通量示於圖8與9。
Figure 107101955-A0202-12-0039-13
Figure 107101955-A0202-12-0040-14
實例6 右美托咪啶經皮組成物於含有PVP-CLM與Duro-Tak 387/87-2353之PIB/PB聚合物中之調配物所得之活體外通量
右美托咪啶經皮組成物調配物之另一種實例示於表9。為了提高藥物於PIB/PB(例如：Indopol H-1900)黏著劑中之溶解度，使用PVP-CLM與酸(-COOH)官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)。使用不同載量之Duro-Tak 387/87-2353製備調配物18至21。
如圖10所示，含有酸(-COOH)官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)之調配物(調配物19、20與21)顯示之初始通量低於沒有Duro-Tak 2353之調配物(調配物18)。使用3%與6%酸官能化黏著劑之右美托咪啶之活體外通量沒有變化，然而，在使用9%酸官能化黏著劑時觀察到輕微下降之活體外通量。
Figure 107101955-A0202-12-0040-60
實例7 右美托咪啶經皮組成物於含有PVP-CLM與乙醯丙酸之PIB/PB聚合物中之調配物所得之活體外通量
另一種右美托咪啶經皮組成物調配物實例示於表10。為了提高藥物於含有20% PVP-CLM之PIB/PB(例如：Indopol H-1900)黏著劑中之溶解度，使用各種不同濃度之酸來測試提高之右美托咪啶溶解度。使用不同載量之乙醯丙酸製備調配物22至25。
Figure 107101955-A0202-12-0041-16
如圖11所示，包括6.9%乙醯丙酸之調配物中之右美托咪啶活體外通量大幅下降。然而，在1.75%乙醯丙酸濃度時，活體外通量類似較低濃度之乙醯丙酸(亦即0.6%與0.9%)時。含有乙醯丙酸之調配物(調配物22、23、24與25)所得之初始通量低於沒有使用乙醯丙酸之調配物(調配物18)。然而，24小時後，含有乙醯丙酸之調配物(調配物22、23、24與25)之通量顯示高於沒有使用乙醯丙酸之調配物(調配物17)。在乙醯丙酸濃度為1.75%及以下濃度時會觀察到右美托咪啶結晶。
實例8 右美托咪啶經皮組成物於含有PVP-CLM與乳酸月桂基酯或丙二醇單月桂酸酯之PIB/PB聚合物中之調配物所得之活體外通量
另一種右美托咪啶經皮組成物調配物實例示於表11與12。右美托咪啶於乳酸月桂基酯與丙二醇單月桂酸酯中之溶解度為5至10%。乳酸月桂基酯與丙二醇單月桂酸酯分別可提高該調配物中右美托咪啶於PIB/PB黏著劑中之溶解度。調配物26至28之活體外通量型態示於圖12。調配物29至31之活體外通量型態示於圖13。已發現調配物26至31具有右美托咪啶針狀結晶。
Figure 107101955-A0202-12-0042-17
Figure 107101955-A0202-12-0042-18
實例9 右美托咪啶經皮組成物於含有乙醯丙酸、PVP K90或Duro-Tak 387/87-2353之Duro-Tak 387/87-2287聚合物中之調配物所得之活體外通量
另一組右美托咪啶經皮調配物實例包括具有1% w/w右美托咪啶及使用溶解劑改善組成物之物理安定性之經皮組成物。此等調配物中，使用乙醯丙酸、PVP K90與Duro-Tak 87-2353。調配物組成物示於表13、14與15。具有1%右美托咪啶與0.3%及0.6%乙醯丙酸之經皮組成物之活體外通量型態示於圖14(A)。具有1%右美托咪啶與5%及10% PVP K90之經皮組成物之活體外通量型態示於圖14(B)。具有1%右美托咪啶與2%或3% Duro-Tak 387/87-2353之經皮組成物之活體外通量型態示於圖14(C)。在活體外通量型態上，在施用15小時後，乙醯丙酸加強通透，PVP K90延遲右美托咪啶經皮通量，而Duro-Tak 2353稍微降低經皮通量。
Figure 107101955-A0202-12-0043-19
Figure 107101955-A0202-12-0043-20
Figure 107101955-A0305-02-0046-1
實例10 右美托咪啶經皮組成物於含有乙醯丙酸、油酸或Duro-Tak 387/87-2353之Duro-Tak 87-9301聚合物中之調配物所得之活體外通量
另一組右美托咪啶經皮調配物實例包括具有3% w/w右美托咪啶及非官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301與3.3%乙醯丙酸、5%油酸或15%Duro-Tak 387/87-2353組合之經皮組成物。該等調配物組成物示於表16。此等調配物(調配物38、39與40)之活體外通量型態與不使用添加劑之含3%右美托咪啶之非官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301(調配物7)之比較示於圖15。僅具有3%右美托咪啶與非官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301之組成物為超飽和。使用乙醯丙酸與油酸作為溶解劑與通透加強劑，開始時之活體外通量上升，但會隨時間下降。如同1%右美托咪啶組成物，Duro-Tak 87-2353降低通量。
Figure 107101955-A0305-02-0046-2
Figure 107101955-A0202-12-0045-24
實例11 1%、2%、3%與4%右美托咪啶含於黏著劑混合物(含15%Duro-Tak2353之Duro-Tak 2287)中所得之右美托咪啶活體外通透性
含有羥基官能化丙烯酸酯聚合物(例如：Duro-Tak 87-2287)與酸官能化丙烯酸酯聚合物(例如：Duro-Tak 87-2353)混合物之右美托咪啶經皮組成物調配物綜合示於表17。調配物41至44係使用不同載量之右美托咪啶製備。
Figure 107101955-A0202-12-0045-25
如圖16所示，右美托咪啶活體外通量隨右美托咪啶載量百分比增加而上升。
實例12 含有油酸之右美托咪啶調配物所得之右美托咪啶活體外通透性
另一種右美托咪啶經皮組成物調配物實例示於表18。為了提高右美托咪啶在羥基官能化丙烯酸酯聚合物(例如：Duro-Tak 87-2287)中之溶解度，使用油酸。使用不同載量之油酸與右美托咪啶製備調配物45至47。
Figure 107101955-A0202-12-0046-26
如圖17所示，含有油酸之調配物中之右美托咪啶通量高於不含油酸之右美托咪啶組成物(例如：調配物43)。油酸加強右美托咪啶通過皮膚之通透性。油酸從5%增加至7%(例如：調配物46)時，並未出現比含有5%油酸之調配物(例如：調配物45)更加強之效果。其可能為油酸提高組成物中右美托咪啶溶解度之結果所致。比較調配物45與調配物47時顯示，活體外通量會隨藥物載量百分比提高而上升。
實例13 含有乙醯丙酸之右美托咪啶調配物所得之右美托咪啶活體外通透性
亦使用乙醯丙酸製備右美托咪啶經皮調配物。該組成物示於表19。
Figure 107101955-A0202-12-0046-27
如圖18所示，含有乙醯丙酸之調配物(調配物48與49)之右美托咪啶活體外通量隨右美托咪啶載量百分比上升。乙醯丙酸加強右美托咪啶通過皮膚之通透性之效力高於油酸。
調配物43、45與48之右美托咪啶之活體外滲透性相對於貼布中右美托咪啶含量之百分比示於表20。包含乙醯丙酸與油酸之調配物45與48證實可在活體外條件下大幅加強右美托咪啶通透性。
Figure 107101955-A0202-12-0047-28
羥基官能化丙烯酸酯聚合物中之右美托咪啶溶解度低於1%。為了增加右美托咪啶，使用酸官能化丙烯酸酯聚合物(例如：Duro-Tak2353)、油酸與乙醯丙酸。Duro-Tak2353、油酸與乙醯丙酸中之右美托咪啶溶解度分別為約10-15%、40%與60%。根據調配物中各組份之溶解度調整調配物中之酸添加量。
沉澱後，使用顯微鏡檢查結晶之存在。由此顯微鏡檢查結果發現所有調配物(調配物41至48)均不含結晶。
實例14 不同背襯所得之活體外通量
本實例採用之感壓性黏著劑為聚異丁烯/聚丁烯(PIB/PB)黏著劑。PIB/PB黏著劑係高分子量PIB(5% Oppanol B100)、低分子量PIB(25% Oppanol B12)與聚丁烯增黏劑(例如：Indopol H1900或Panalane H-300e(20%))於有機溶劑(例如：庚烷(50%))中之混合物。混合該組合約3天，直到混合物均勻為止。右美托咪啶經皮組成物調配物實例示於表21。取相同調配物塗佈在釋離層上，但與三種不同背襯材料層壓：背襯1之MVTR值約10(g/m2/24hr)、背襯2之MVTR值約50(g/m2/24hr)、與背襯3之MVTR值約150(g/m2/24hr)。
平均右美托咪啶活體外皮膚通量隨時間之變化示於圖19。如圖19所示，背襯1與2具有類似之右美托咪啶活體外皮膚通量。但背襯3之結果顯著較低。
Figure 107101955-A0305-02-0050-3
實例15 使用乳酸月桂基酯作為加強劑之調配物所得之活體外通量
另一組右美托咪啶經皮調配物實例包括具有2至4% w/w右美托咪啶作為加強劑以改善皮膚通透性之經皮組成物。此等調配物中，使用乳酸月桂基酯(LL)與Duro-Tak 87-2287。調配物組成物示於表22。經皮組成物之活體外通量型態。圖20與21顯示兩種不同皮膚樣本之通量。從活體外通量型態可見，LL顯示其加強皮膚通透性效果。該通量亦與API載量成比例。
Figure 107101955-A0305-02-0050-4
所有調配物(調配物41至48)之通量型態均在第一段24小時期間顯示顯著提高通量之趨勢(圖16至18)。該通量隨後即隨時間逐漸下降。因此，第一段24小時期間通量之提高在某些例子中可能適用於體內快速達成較高之初始醫療濃度。當通量隨時間下降時，通量之下降可能歸因於貼布吸水所誘發黏著劑中藥物結晶所致。
雖然上述本發明已藉由舉例及實例說明以便更詳細了解，但熟悉此相關技術者顯然可依據本發明之教示，在不偏離附錄之申請專利範圍之本質或範圍下進行某些變化與修飾。
因此上述內容僅供說明本發明之原理。咸了解，熟悉此相關技術者可以衍生各種不同排列，其雖然未能於本文中明確說明或出示，但仍係具體實施本發明之原理，且仍包括在其本質與範圍內。此外，本文所摘錄所有實例與條件用語原則上仍旨在協助讀者了解本發明之原理及本發明者為了進一步之相關技藝所提供之觀念，且不受此等明確摘錄之實例與條件所限制。此外，本文中所有摘錄之本發明原理、態樣、與具體實施例之敘述及其明確實例均希望涵括其結構與功能同等物。此外，並希望此等同等物亦包括目前已知之同等物與未來將發展之同等物，亦即不論其結構只要可執行相同功能所發展之任何元素。因此本發明之範圍並無意限制本文所出示及說明之具體實施例。本發明之範圍與本質將由附錄之申請專利範圍具體說明。

Claims (13)

  1. 一種經皮輸送裝置，其包含：單層基質，其包含右美托咪啶(dexmedetomidine)組成物，其中該右美托咪啶組成物包含：右美托咪啶；乳酸月桂基酯；與感壓性黏著劑，該感壓性黏著劑具有懸垂型羥基官能基或懸垂型羧酸官能基；及背襯層。
  2. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係調配成長時間輸送非鎮靜量右美托咪啶給個體。
  3. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係調配成長時間輸送鎮靜量右美托咪啶給個體。
  4. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係調配成輸送右美托咪啶給個體歷時6小時或更久。
  5. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係調配成輸送右美托咪啶給個體歷時1天或更久。
  6. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係調配成輸送右美托咪啶給個體歷時7天或更久。
  7. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該組成物中之右美托咪啶含量為20% w/w或以下。
  8. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該組成物中之右美托咪啶含量為10% w/w或以下。
  9. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該右美托咪啶組成物包含飽和量之右美托咪啶。
  10. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該右美托咪啶組成物包含超飽和量之右美托咪啶。
  11. 根據請求項1之經皮輸送裝置，其中該單層基質係由下列所組成： 右美托咪啶；乳酸月桂基酯；與感壓性黏著劑，該感壓性黏著劑具有懸垂型羥基官能基或懸垂型羧酸官能基。
  12. 一種在非鎮靜個體之皮膚表面上施用根據請求項1至11中任一項之經皮輸送裝置之方法，包含將該經皮輸送裝置施用在該個體的皮膚上歷時1天或更久之步驟。
  13. 一種套組，其包含兩個或更多個根據請求項1至11中任一項之經皮輸送裝置。
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