KR20240027808A - 덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용 - Google Patents

덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용 Download PDF

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KR20240027808A
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케 리
유빈 우
샤 린
징 위안
진리앙 뤼
루안위안 톈
리어 리
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이창 휴먼웰 파마슈티칼 코포레이션, 리미티드
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Abstract

본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용을 공개한다. 해당 조성물에는 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속 킬레이트계 다리걸침제, 또는 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속 킬레이트계 다리걸침제 및 감압 접착제가 포함된다. 또한, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물에 프로판디올을 첨가하여 가용화제로 함으로써 불순물의 발생을 감소시킬 수 있고, 원료/보조재의 적합성을 더욱 좋게 할 수 있으며, 동시에 금속 킬레이트계 다리걸침제와 감압 접착제를 함께 사용하여 본 제품의 골조 구조를 구성함으로써 접착 성능을 현저하게 향상시키고, 환자의 밀착감을 더욱 좋게 할 수 있다. 본 출원의 제품은 안정성이 좋고 피부 자극성이 없으며 인체에 붙이는 안전성이 현저하게 높아져 2일-5일의 지효성 방출의 효과를 취득할 수 있다.

Description

덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용
관련 출원
본 출원은 2021년 08월 23일에 제출되어 발명 명칭은 "덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용"이고 출원 번호가 202110969146.7인 중국 발명 특허 출원의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 인용을 통하여 본 발명에 포함되어 있다.
본 출원은 약물 제제 분야에 관한 것으로, 특히 덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
현재 국내외에 시판되고 있는 덱스메데토미딘은 염산 덱스메데토미딘 주사액만이 있고 전문 의료진의 면밀한 감독 하에 사용될 수 있으며, 임상적으로 전신 마취의 수술 환자의 기관내 삽관과 통기 시 진정에 사용되며, 덱스메데토미딘은 주사 후 반감기가 2h에 불과하여 약효 지속 시간이 짧다.
현존 기술 중국 특허 출원번호 CN201480059798.5는 덱스메데토미딘 경피 조성물을 공개하고, 서로 다른 덱스메데토미딘 경피 조성물의 투입 시간에 따른 평균 덱스메데토미딘 유량을 테스트하였으며, 본 발명인은 해당 출원에서 제공한 덱스메데토미딘 경피 조성물의 유량이 비교적 낮고, 일부 실시예 방안에서 경피 조성물은 0.5ug/cm2*h 미만의 유량을 제공하며, 투피 확산 속도가 제24h에서 최대값에 도달한다는 것을 발견한다.
그래서 덱스메데토미딘 경피 조성물을 시급히 개발해야 하며, 해당 조성물은 비교적 우수한 경피 확산 속도를 제공하고 보관이 안정적일 뿐만 아니라 환자의 자율적인 약물 사용에 편리하며, 약물 투여 횟수를 현저히 줄일 수 있고, 약물의 체내 작용 시간이 현저하게 길어진다.
이를 감안하여 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물, 투피 패치 및 그 제조 방법과 응용을 제공한다. 해당 제품은 비교적 우수한 경피 확산 속도를 가지고 있고, 안정성이 좋아서, 2일 내지 5일의 지효성 효과를 얻을 수 있다.
아래는 본 공개된 주제에 대하여 상세히 설명하도록 한다. 본 요약은 본 출원의 보호 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
일 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물을 제공하며, 해당 조성물에 덱스메데토미딘, 프로판디올 및 금속 킬레이트계 다리걸침제가 포함되며;
선택적으로, 중량부로 계산하면, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.30-3.00부
프로판디올 0.40-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부;
또는 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3)-(8:3)이다.
제2 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물을 제공하며, 해당 조성물에 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속 킬레이트계 다리걸침제 및 감압 접착제가 포함되며;
선택적으로, 중량부로 계산하면, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.30-3.00부
프로판디올 0.40-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부
감압 접착제 50.00-99.00부;
및/또는 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3)-(8:3)이다.
제3 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 투피 패치를 제공하며, 여기에서, 상기 투피 패치는 순차적으로 뒷면 안감층, 접착제층 및 접착 방지형 이형막층을 포함하며; 상기 접착제층은 제1 방면 또는 제2 방면에서 상술한 덱스메데토미딘 경피 조성물로 형성된다.
제4 방면으로, 본 출원은 제2 방면에서 상술한 덱스메데토미딘 경피 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법에는 다음과 같은 단계를 포함한다.
금속 킬레이트계 다리걸침제를 용제에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘, 프로판디올 및 용제를 혼합시켜 덱스메데토미딘 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘 용액과 블랭크 매트릭스 용액을 혼합하고 교반하여, 두고 건조시킨다.
제5 방면으로, 본 출원은 제3 방면에서 상술한 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법을 제공하며, 다음과 같은 단계를 포함한다.
금속 킬레이트계 다리걸침제를 용제에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘, 프로판디올 및 용제를 혼합시켜 덱스메데토미딘 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘 용액과 블랭크 매트릭스 용액을 혼합하고 교반하여 두고, 약물 함유 매트릭스 용액을 취득하며;
약물 함유 매트릭스 용액을 접착 방지형 이형막층에 코팅하고 건조시켜, 접착제층과 접착 방지형 이형막층의 복합층을 취득하며;
뒷면 안감층을 접착제층 위에 복합한다.
제6 방면으로, 본 출원은 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치의 수면장애 개선 약물 제제의 제조에서의 응용을 제공한다.
제7 방면으로, 본 출원은 개인 수면장애를 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법에는 상응하는 필요가 있는 개인에게 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치를 투여하는 것을 포함한다.
제1 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물을 제공하며, 해당 조성물에 덱스메데토미딘, 프로판디올 및 금속 킬레이트계 다리걸침제가 포함된다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 중량부로 계산하면, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.30-3.00부
프로판디올 0.40-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-3.00부
프로판디올 1.20-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-1.80부
프로판디올 1.20-4.20부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.80부.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-1.45부
프로판디올 1.20-4.20부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.80부.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3) - (8:3)이다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 (5:3) - (7:3)이다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 5:3이다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트, 지르코늄 아세틸아세토네이트, 티타늄 아세틸아세토네이트 및 폴리부틸 티타네이트 중의 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트이나 폴리부틸 티타네이트 이다.
제1 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제 티타늄 아세틸아세토네이트는 (산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 또는 티타늄테트라아세틸아세토네이트, 또는 그들의 혼합물이다.
제2 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물을 제공하며, 상기 조성물에 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속 킬레이트계 다리걸침제 및 감압 접착제가 포함된다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 중량부로 계산하면, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.30-3.00부
프로판디올 0.40-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부
감압 접착제 50.00-99.00부.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.30-3.00부
프로판디올 0.40-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부
감압 접착제 50.00-99.00부.
상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3)-(8:3)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서, 상기 조성물은 덱스메데토미딘 0.72-3.00부, 0.72-1.80부, 0.72-1.45부 또는 1.00-1.80부를 포함한다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (70: 1)-(310: 1)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-3.00부
프로판디올 1.20-8.00부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부
감압 접착제 87.00-99.00부.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-1.80부
프로판디올 1.20-4.20부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.80부
감압 접착제 93.00-99.00부.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서,
덱스메데토미딘 0.72-1.45부
프로판디올 1.20-4.20부
금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.80부
감압 접착제 95.00-99.00부이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3) - (8:3)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 (5:3) - (7:3)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 5:3이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (70:1) - (160:1), (160:1) - (220:1) 또는 (220:1) - (310:1)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (160:1) - (220:1), (160:1) - (210:1), (160:1) - (200:1) 또는 (190:1) - (220:1)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 160:1, 170:1, 180:1, 190:1, 200:1, 210:1 또는 220:1이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에서 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (190: 1)이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에는 금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.70부가 포함된다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에는 금속 킬레이트계 다리걸침제 0.40-0.60 부가 포함된다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 조성물에는 금속 킬레이트계 다리걸침제 0.50부가 포함된다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트, 지르코늄 아세틸아세토네이트, 티타늄 아세틸아세토네이트 및 폴리부틸 티타네이트 중의 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
제2 방면의 일부 실시 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트 또는 폴리부틸 티타네이트이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제 티타늄 아세틸아세토네이트는 (산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 또는 티타늄 테트라옥시아세틸아세토네이트, 또는 그들의 혼합물이다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 감압 접착제는 아크릴산 에스테르 감압 접착제, 폴리이소부틸렌 감압 접착제, 실리콘 감압 접착제, 스티렌-이소프렌-스티렌 핫멜트 감압 접착제(SIS형)와 비닐 아세테이트 공중합체 중 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
제2 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제는 Duro-Tak 387-2510 또는 DURO-TAK 387-2287이다.
제3 방면으로, 본 출원은 덱스메데토미딘 투피 패치를 제공하며, 상기 투피 패치는 순차적으로 뒷면 안감층, 접착제층 및 접착 방지형 이형막층을 포함하며; 접착제층은 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물로 형성된다.
제3 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 접착제층의 두께는 25μm-100μm이다.
제4 방면으로, 본 출원은 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법에는 다음과 같은 단계를 포함한다.
금속 킬레이트계 다리걸침제를 용제에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘, 프로판디올 및 용제를 혼합시켜 덱스메데토미딘 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘 용액과 블랭크 매트릭스 용액을 혼합하고 교반하여, 두고 건조시킨다.
제4 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 용제는 무수 에탄올과 N 헵탄 중 하나 또는 그 둘의 혼합물로부터 선택된다.
제5 방면으로, 본 출원은 상기 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법에는 다음과 같은 단계를 포함한다.
금속 킬레이트계 다리걸침제를 용제에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘, 프로판디올 및 용제를 혼합시켜 덱스메데토미딘 용액을 취득하며;
덱스메데토미딘 용액과 블랭크 매트릭스 용액을 혼합하고 교반하여 두고, 약물 함유 매트릭스 용액을 취득하며;
약물 함유 매트릭스 용액을 접착 방지형 이형막층에 코팅하고 건조시켜, 접착제층과 접착 방지형 이형막층의 복합층을 취득하며;
뒷면 안감층을 접착제층 위에 복합한다.
제5 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 용제는 무수 에탄올과 N 헵탄 중 하나 또는 그 둘의 혼합물로부터 선택된다.
제6 방면으로, 본 출원은 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치의 수면장애 개선 약물 제제 제조에서의 응용을 제공한다.
제6 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 수면장애는 수술 주기 수면장애, 노년층 수면장애 및 외상성 수면장애 중 하나 또는 여러 가지이다.
제7 방면으로, 본 출원은 개인 수면장애를 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법에는 상응하는 필요가 있는 개인에게 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치를 투여하는 것을 포함한다.
제7 방면의 일부 실시예 방안에서, 상기 수면장애는 수술 주기 수면장애, 노년층 수면장애 및 외상성 수면장애 중 하나 또는 여러 가지이다.
본 출원은 덱스메데토미딘 조성물에 특정 함량의 프로판디올을 창조적으로 첨가하고, 프로판디올과 주약 덱스메데토미딘의 질량비를 (4:3)-(8:3)으로 하는 동시에 금속 킬레이트계 다리걸침제와 감압 접착제를 함계 덱스메데토미딘의 골조 구조로 선정함으로써 본 출원에서 설명한 덱스메데토미딘 경피 조성물은 체외 확산률이 크고 제품의 품질이 안정되였으며; 또한 시판 중인 덱스메데토미딘 염산 주사액에 비하여 약물 투여가 편리하고 2일-5일간의 지속적인 방출이 가능하여 환자의 사용 후 수면의 질을 보장한다.
첨부 도면은 본 출원의 실시예에 대한 진일보의 이해를 제공하기 위한 것이며, 발명의 설명의 일부를 구성하고 아래의 구체적인 실시 방식과 함께 본 출원의 실시예를 해석하지만 본 출원의 실시예에 대한 제한을 구성하지 않는다.
도 1은 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 도면이다.
도 2는 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 투피 패치의 구조 도면이며; 여기에서, A: 덱스메데토미딘 투피 패치의 측면도이며; B: 덱스메데토미딘 투피 패치의 조감도이다.
도 3은 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 투피 패치의 서로 다른 두께의 체외 투피 확산 그래프이다.
도 4는 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 경피 조성물의 6개월 보관 후의 결정도이며; 여기에서, A는 10배 이미징이고 B는 40배 이미징이다.
도 5는 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 경피 조성물의 수면개선 응용을 위한 생쥐의 자율 활동량 데이터 절곡선 그래프이다.
도 6은 본 출원에서 제출한 덱스메데토미딘 경피 조성물의 수면개선 응용을 위한 72h 쥐의 수면-웨이크 구조 누적시간 추세 차트이며; A: 패치 약물 투여 후 72h 동안 쥐의 수면 구조에서 각 시간 노드 내 그룹별 Wake 시간 누적 추세 차트이며; B: 패치 약물 투여 후 72h 동안 각 시간 노드 내 그룹별 NREM 시간 누적 추세 차트이며; C: 패치 약물 투여 후 72h 동안 각 시간 노드 내 그룹별 REM 시간 누적 추세 차트이며; N=8이다.
도 7은 본 출원 실시예 4, 실시예 7과 비교예 1의 단위 면적 투피 확산률 비교 곡선이다.
본 출원에서 일부 용어는 다음과 같이 정의한다.
NREM sleep: non-rapideyemovement sleep, 비급속 안구 운동 수면은 뇌와 안구의 활동이 느려지는 특징으로 깊은 수면과 신진대사의 주요 단계에 속한다.
REM sleep: rapideyemovement sleep, 급속 안구 운동 수면은 뇌의 활동이 완전히 멈추지 않은 특징으로 얕은 수면과 꿈을 꾸는 단계에 속한다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 조성물 중 각 성분 계산 방법은 아래와 같다.
중량 퍼센트 X(%) = X/(A+B+C+D*d) * 100%
여기에서, A는 덱스메데토미딘의 중량, B는 프로판디올의 중량, C는 금속 킬레이트계 다리걸침제의 중량, D는 감압 접착제의 중량, d는 조성물에 사용되는 감압 접착제 모델의 대응하는 고체 함량이며; 여기에서 X는 A, B, C 또는 D*d로부터 임의로 선택될 수 있다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원은 덱스메데토미딘 경피 조성물을 제공하며, 상기 경피 조성물은 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속킬레이트계 다리걸침제 및 감압 접착제를 포함하며, 상기 덱스메데토미딘의 함량은 0.30-3.00부이고, 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 함량비는 (4:3)-(8:3)이다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원이 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물은 덱스메데토미딘 0.72 - 1.45부 또는 1.00 - 1.80부를 포함하며; 바람직하게 덱스메데토미딘 0.72 - 1.00부, 1.00 - 1.45부 또는 1.45 - 1.80부를 포함한다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원이 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물은 덱스메데토미딘 0.72부, 1.00부, 1.45부 또는 1.80부를 포함하며; 더 바람직하게 덱스메데토미딘 1.00부를 포함한다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원이 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물에서, 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 함량비는 4:3, 5:3, 6:3, 7:3 또는 8:3이며; 바람직하게, 프로판디올과 덱스메데토미딘의 함량비는 (5:3)-(7:3)이며; 더 바람직하게, 프로판디올과 덱스메데토미딘의 함량비는 5:3이다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물은 프로판디올 0.40-8.00부, 1.20-4.20부, 1.31-2.42부, 1.44-2.42부, 1.44-1.67부, 1.44-4.20부, 1.44-8.00부, 1.31-1.67부 또는 1.67-2.42부를 포함하며; 바람직하게, 프로판디올 1.20~4.20부를 포함한다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물은 프로판디올 0.4부, 1.2부, 1.31부, 1.44부, 1.67부, 2.42부, 4.20부 또는 8.00부를 포함하며; 바람직하게, 프로판디올 1.67부를 포함한다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물에서, 상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (70:1)- (160:1), (160:1)- (220:1), 또는 (220:1)- (310:1)이며; 바람직하게, 상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (160: 1)-(190: 1) 또는 (190: 1)-(220: 1)이며; 더 바람직하게, 상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 190:1이다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트, 지르코늄 아세틸아세토네이트, 티타늄 아세틸아세토네이트 및 폴리부틸 티타네이트 중의 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제 티타늄 아세틸아세토네이트는 (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 및 티타늄테트라옥시아세틸아세토네이트 중의 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 함량 범위는 0.30-1.25부, 0.30-0.80부, 0.30-0.60부, 0.45-0.60부, 0.45-0.80부, 0.45-1.25부 또는 0.30-0.50부이며; 바람직하게, 금속 킬레이트계 다리걸침제의 함량 범위는 0.30-0.80부이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 함량은 0.30부, 0.45부, 0.50부, 0.60부, 0.80부 또는 1.25부이며; 바람직하게, 금속 킬레이트계 다리걸침제의 함량은 0.5부이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물에서, 상기 감압 접착제는 아크릴산 에스테르 감압 접착제, 폴리이소부틸렌 감압 접착제, 실리콘 감압 접착제, 스티렌-이소프렌-스티렌 핫멜트 감압 접착제(SIS형), 비닐 아세테이트 공중합체 중 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제는 DURO-TAK 387-2287, DURO-TAK 387-2510, DURO-TAK 387-2516, DURO-TAK 87-235A, DURO-TAK 387-2353, DURO-TAK 387-2852, DURO-TAK 387-2051, DURO-TAK 387-2052, DURO-TAK 387-2054, DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 87-6908 및 DURO-TAK 87-267 모델의 감압 접착제 중 하나이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘의 경피 조성물에서, 상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 함량비는 (70:1) - (310:1), (70:1) - (220:1), (70:1) - (200:1), (110:1) - (310:1), (110:1) - (220:1), (110:1) - (200:1), (150:1) - (310:1), (150:1) - (220:1), (150:1) - (200:1), (180:1) - (310:1), (180:1) - (220:1) 또는 (180:1) - (200:1)이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물은, 덱스메데토미딘 0.72-1.80부, 금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-0.80부, 아크릴산 에스테르 감압 접착제 93.00-99.00부와 프로판디올을 포함하며, 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 함량비는 (4:3)-(8:3)이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물에서, 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 폴리부틸 티타네이트 또는 알루미늄 아세틸아세토네이트이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 경피 조성물에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제는 Duro-Tak 387-2510 또는 DURO-TAK 387-2287이다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 덱스메데토미딘 경피 조성물의 투피 패치 제조에서의 응용을 제공한다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치는 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물을 포함한다.
본 출원의 일 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치에서, 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물은 해당 투피 패치의 접착제층을 형성한다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치에서, 상기 접착제층의 두께는 25μm-100μm이다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치는 뒷면 안감층, 접착 방지형 이형막층 및 뒷면 안감층과 접착 방지형 이형막층 사이에 설치된 접착제층을 포함하며; 상기 접착제층은 덱스메데토미딘 0.72-1.80부, 폴리부틸 티타네이트 0.30부-0.80부, 아크릴산 에스테르 감압 접착제 93.00부-99.00부 및 프로판디올을 포함하며; 상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 함량비는 (4:3)-(8:3)이며, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제은 Duro-Tak 387-2510 또는 DURO-TAK 387-2287이다.
여기에서, 상기 뒷면 안감층의 재료는 알루미늄-폴리에스테르 막, 폴리에스테르-폴리에틸렌 복합막, 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에스테르/에틸렌-비닐아세테이트 복합막, 다층 폴리에스테르 막과 폴리에스테르-에틸렌비닐아세테이트에틸렌 복합막 중 하나 또는 여러 기지로부터 선택되며;
여기에서, 상기 이형막의 재료는 실리콘 폴리에스테르 박막, 불소중합체 코팅 폴리에스테르 막, 알루미늄 호일-실리콘 그리스 복합물, 실리콘 알루미늄 호일 및 실리콘지 중 하나 또는 여러 가지로부터 선택된다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원이 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
(a) 금속 킬레이트계 다리걸침제를 용재에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
(b) 감압 접착제와 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
(c) 프로판디올, 용제, 덱스메데토미딘을 용해시킨 후 블랭크 매트릭스 용액에 첨가하여 혼합시키고 약물 함유 매트릭스 용액을 취득하며;
(d) 약물 함유 매트릭스 용액을 이형막에 코팅하고 건조시켜 접착제층과 접착 방지형 이형막층의 복합층을 취득하며;
(e) 뒷면 안감막을 접착제층에 복합하여 덱스메데토미딘 투피 패치를 취득한다.
여기에서, 상기 용제에는 무수 에탄올과 N-헵탄이 포함되어 있다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원은 일 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치의 수면장애 개선에서의 응용을 제공하며, 상기 수면장애는 수술 주기 수면장애, 노년층 수면장애 및 외상성 수면장애를 포함한다.
본 출원의 실시 방안에서, 본 출원에서 제공하는 상기 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 덱스메데토미딘 투피 패치는 2일-5일간의 지효성이 가능하다.
본 출원에 사용된 프로판디올은 낮은 농도에서 바로 덱스메데토미딘에 매우 좋은 용해 보조 효과를 나타낼 수 있으며, 골조 재질에서의 덱스메데토미딘의 용해성을 높일 수 있고, 동시에 원료의 약품 덱스메데토미딘과의 적합성도 양호하며;
본 출원에 사용된 금속 킬레이트계 다리걸침제와 감압 접착제는 함께 본 출원의 경피 조성물의 골조 구조로서, 경피 조성물의 접착성능을 협동 조절하고, 동시에 덱스메데토미딘에 약물 부하 매트릭스를 제공하며;
본 출원에 사용된 이형막은 감압 접착제와 비교적 좋은 배합관계를 구성할 수 있으며, 감압 접착제의 표면에 단단히 붙을 수 있고 찢을 때 접착제층과 쉽게 박리할 수 있으며, 동시에 투피 패치의 제조와 보관 과정 중 각종 원료/보조재와 용제의 침식을 견딜 수 있으며;
본 출원에 사용된 뒷면 안감막은 비교적 좋은 유연성을 갖추고 있고, 재질이 튼튼하고 매끈하며, 적당한 박리 강도가 있고, 동시에 본 출원의 투피 패치의 원료/보조재와 간에 비교적 좋은 적합성이 존재하며;
본 출원에 사용된 용제는 무수 에탄올과 N-헵탄을 포함하며, 원료의 약품 덱스메데토미딘 및 금속 킬레이트계 다리걸침제 중 적어도 하나를 용해시키며, 동시에 무독성, 무자극성, 원료/보조재와 적합성이 좋은 장점을 가지고 있다.
본 출원의 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 단계는 도1과 같으며, 투피 패치의 상세한 구조는 도2와 같으며(A: 덱스메데토미딘 투피 패치의 측면도이며; B: 덱스메데토미딘 투피 패치의 조감도이다);
여기에서, 이형막은 교첩의 방식을 채택하고, 패치 주변에서 튀어나온 딤플링과 현재의 접척 방지층을 구성하여 냉류의 위험을 진일보로 감소시킨다.
본 출원에서 제공하는 덱스메데토미딘 투피 패치의 사용 또는 시용 방법은 그를 인체 몸통 또는 위팔의 자극을 받지 않고 조사받지 않은 매끄럽고 평평한 피부 표면에 붙이는 것이며, 약물 투여를 중단하면 투피 패치를 찢으면 된다.
본 출원에서 사용한 시약 또는 기기는 모두 시장에서 구입할 수 있다. 기기: HS-3 수직 혼합 기기, TB-04D 실험용 정밀 코팅기, DGF302-BN 전기 건조기, PL-3002-IC 전자 저울, KQ-500VDE 초음파 세척기, MDC-25SX 디지 매틱 마이크로미터 XMTD-204 항온 자기 교반기, Franz 투피 확산기 TK-24BL, GHP-9160 항온 배양기, WD-A 약물 안정성 검출기.
실시예 1 덱스메데토미딘과 가용화제의 적합성 안정성 연구
1. 샘플 조제
"덱스메데토미딘+레불린산", "덱스메데토미딘+올레산", "덱스메데토미딘+라우로카프람", "덱스메데토미딘+이소프로필미리스테이트", "덱스메데토미딘+프로판디올" 실험 그룹을 설정하여 덱스메데토미딘: 가용화제=1:10의 비율로 실험 샘플을 조제한다.
2. 원료/보조재 적합성 실험
상기 실험 샘플을 각각 대조 그룹, 고온 그룹, 고습 그룹, 조명 그룹 및 가속 그룹으로 나누어 5개의 하위 그룹을 조제하고, 상응하는 조건은 아래 표1과 같다. 고온, 고습, 조명 및 가속의 샘플링 시점은 0일, 5일 및 10일이며, 본 출원의 덱스메데토미딘과 가용화제 혼합물의 서로 다른 조건에서의 불순물 함량 상황을 고찰한다.
평가 기준: 최대 미지 단일 불순물(%, ≤0.5%) 총 불순물(%, ≤2.0%)
[표 1] 원료/보조재 적합성 안정성 연구 샘플 실험 조건
샘플명 조건
대조 그룹 /
고온 그룹 60°C
고습 그룹 25°C/95% RH
조명 그룹 4500±500lx
가속 그룹 40°C/75% RH
3. 실험 결과
[표 2] 덱스메데토미딘과 레불린산의 원료/보조재 적합성 안정성 실험 결과
프로젝트 대조 그룹 고온 그룹 고습 그룹 조명 그룹 가속 그룹
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
최대 단일 불순물(%) ND 1.61% 1.99% 0.10% 0.06% 0.47% 0.94% 0.45% 0.60%
총 불순물(%) ND 5.25% 5.53% 0.40% 0.33% 2.72% 3.35% 0.70% 1.85%
여기에서, ND는 검출되지 않았음을 나타낸다.위의 표로 알 수 있는 바와 같이, "원료의 약품+레불린산" 그룹이 고온 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 1.99%이고 최대 총 불순물 함량은 5.53%이며; 조명 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.94%, 최대 총 불순물 함량은 3.35%이며; 가속 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.60%이고 최대 총 불순물 함량은 1.85%이다. 상기 고찰 조건 하에서 "원료 약품+레불린산” 그룹의 불순물 함량이 표준 한도를 초과하여, 덱스메데토미딘과 레불린산의 원료/보조재의 적합성 안정성이 비교적 떨어진다.
[표 3] 덱스메데토미딘과 올레산의 원료/보조재 적합성 안정성 실험 결과
프로젝트 대조 그룹 고온 그룹 고습 그룹 조명 그룹 가속 그룹
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
최대 단일 불순물(%) 0.01% 0.07% 1.22% 0.12% 0.22% 0.21% 0.64% 0.21% 0.88%
총 불순물(%) 0.03% 2.33% 4.76% 0.14% 0.34% 2.23% 2.68% 1.03% 2.12%
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, "원료 약품+올레산" 그룹이 고온 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 1.22%이고 최대 총 불순물 함량은 4.76%이며; 조명 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.64%, 최대 총 불순물 함량은 2.68%이며; 가속 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.88%이고 최대 총 불순물 함량은 2.12%이다. 상기 고찰 조건 하에서 "원료 약품+올레산” 그룹의 불순물 함량이 표준 한도를 초과하여, 덱스메데토미딘과 올레산의 원료/보조재의 적합성 안정성이 비교적 떨어진다.
[표 4] 덱스메데토미딘과 라우로카프람의 원료/보조재 적합성 안정성 실험 결과
프로젝트 대조 그룹 고온 그룹 고습 그룹 조명 그룹 가속 그룹
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
최대 단일 불순물(%) 0.02% 2.04% 2.21% 0.14% 0.26% 0.92% 0.96% 0.42% 0.97%
총 불순물(%) 0.06% 3.44% 4.29% 0.22% 1.82% 2.36% 3.54% 3.86% 3.67%
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, "원료 약품+라우로카프람" 그룹이 고온 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 2.21%이고 최대 총 불순물 함량은 4.29%이며; 조명 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.96%, 최대 총 불순물 함량은 3.54%이며; 가속 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.97%이고 최대 총 불순물 함량은 3.86%이다. 상기 고찰 조건 하에서 "원료 약품+라우로카프람” 그룹의 불순물 함량이 표준 한도를 초과하여, 덱스메데토미딘과 라우로카프람의 원료/보조재의 적합성 안정성이 비교적 떨어진다.
[표 5] 덱스메데토미딘과 이소프로필미리스테이트의 원료/보조재 적합성 안정성 실험 결과
프로젝트 대조 그룹 고온 그룹 고습 그룹 조명 그룹 가속 그룹
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
최대 단일 불순물(%) ND 0.09% 1.03% 0.15% 0.18% 0.17% 0.72% 0.17% 0.72%
총 불순물(%) ND 2.54% 3.36% 0.35% 1.68% 2.46% 4.79% 2.98% 4.32%
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, "원료 약품+이소프로필미리스테이트" 그룹이 고온 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 1.03%이고 최대 총 불순물 함량은 3.36%이며; 조명 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.72%, 최대 총 불순물 함량은 4.79%이며; 가속 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.72%이고 최대 총 불순물 함량은 4.32%이다. 상기 고찰 조건 하에서 "원료 약품+이소프로필미리스테이트” 그룹의 불순물 함량이 표준 한도를 초과하여, 덱스메데토미딘과 이소프로필미리스테이트의 원료/보조재의 적합성 안정성이 비교적 떨어진다.
[표 6] 덱스메데토미딘과 프로판디올의 원료/보조재 적합성 안정성 실험 결과
프로젝트 대조 그룹 고온 그룹 고습 그룹 조명 그룹 가속 그룹
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
최대 단일 불순물(%) 0.02% 0.02% 0.03% 0.02% 0.03% 0.02% 0.04% 0.02% 0.04%
총 불순물(%) 0.05% 0.04% 0.03% 0.04% 0.05% 0.05% 0.05% 0.04% 0.05%
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, "원료 약품+프로판디올" 그룹은 모든 고찰 조건에서 최대 단일 불순물 함량은 0.03%이고, 최대 총 불순물 함량은 0.05%이며, 따라서, 덱스메데토미딘과 프로판디올의 원료/보조재의 적합성 안정성이 매우 우수하다.
위의 표 2 내지 표 6로 알 수 있는 바와 같이, "덱스메데토미딘+레불린산", "덱스메데토미딘+올레산", "덱스메데토미딘+라우로카프람", "덱스메데토미딘+이소프로필미리스테이트” 그룹은 고온과 조명 조건에서 모두 다량의 불순물을 발생시켜 상기 보조재와 원료 약품 덱스메데토미딘의 적합성 안정성이 비교적 낮음을 나타내고, "원료 약품+프로판디올” 그룹은 모든 고찰 조건에서 최대 단일 불순물 함량이 0.03%이고, 최대 총 불순물 함량이 0.05%이며, 이는 해당 보조재와 원료 약품의 적합성 안정성이 매우 우수함을 나타낸다. 그러므로, 프로판디올을 본 출원의 경피 조성물의 가용화제로 선택하여, 첨가 후에 후속 불순물의 생성을 줄일 수 있다.
실험예2 프로판디올 사용량 고찰
1. 처방1-투피 패치
덱스메데토미딘 0.08g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 20.12g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.05g
프로판디올 0.16g
무수 에탄올 3.41g
N-헵탄 1.34g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2287이며, 고체 함유량은 53.8%이다.
상기 투피 패치는 뒷면 안감층, 접착제층 및 접착 방지형 이형막층을 포함하며, 상기 투피 패치의 제조 방법은 구체적으로 다음과 같은 단계를 포함한다.
(1) 알루미늄 아세틸아세토네이트 용액의 조제: 알루미늄 아세틸아세토네이트 0.05g, 무수 에탄올 1.01g 및 N-헵탄 1.34g을 칭량하고 40mL 과학용 작은 병에 넣고 균일하게 혼합하여 예비하며;
（2） 블랭크 매트릭스의 조제: 아크릴산 에스테르 감압 접착제 20.12g와 조제된 알루미늄 아세틸아세토네이트 용액을 칭량하고 밀봉하며;
(3) 혼합: 블랭크 매트릭스가 장착된 과학용 작은 병을 수직 혼합기에 놓고 회전 속도 20rpm 조절하고, 4h 교반하며;
（4） 약물 함유 매트릭스의 조제: 덱스메데토미딘 0.08g을 칭량하고, 프로판디올 0.16g과 무수 에탄올 2.24g을 첨가하고, 덱스메데토미딘이 완전히 용해될 때까지 교반시킨 후 다시 4h 교반 후의 블랭크 매트릭스에 첨가하고, 무수 에탄올 0.16g을 칭량하여 빈 병을 브러시하고, 약물 함유 매트릭스에 첨가시켜 밀봉하며;
(5) 혼합: 약물 함유 매트릭스가 장착된 과학용 작은 병을 수직 혼합기에 놓고 회전 속도 20rpm 조절하고, 6h 교반 후 정지시켜 정치하고 밤을 지내며;
（6）코팅: 정치하고 밤을 지낸 후의 약물 함유 매트릭스를 이형막 Scotchpak 1022에 코팅하고, 코팅날의 두께를 최종 투피 패치의 약물 함유 층 두께가 25μm로 조절하며;
(7) 건조: 오븐에 넣고 온도를 70°C로 조절하고 20min 후 꺼내며;
(8) 피개막: 뒷면 안감막 Scotchpak 9722를 약물 함유 접착제층에 복합하며;
(9) 다이 커팅: 직경(D=30mm)의 원형 패치로 다이 커팅하고 포장한다.
모든 무수 에탄올과 N-헵탄은 모두 제조 공정에서 제거되며 최종 제품에 나타나지 않는다.
2. 실험 그룹
서로 다른 사용량의 프로판디올을 선택하여 처방 최적화하고 프로판디올을 선별하며, 구체적으로 프로판디올과 덱스메데토미딘의 재료 투입 중량비를 3:3, 4:3, 5:3, 6:3, 7:3, 8:3, 9:3으로 하며, 동시에 블랭크 그룹을 설정한다(처방 1에는 프로판디올을 첨가하지 않는다).
3. 관련 물질 검출
아래 8 그룹의 샘플(n=6)을 불순물 검출하고, 관련 물질의 불순물 결과는 표 7과 같다.
[표 7] 프로판디올 사용량 선별 관련 물질 불순물 결과
그룹별 프로판디올: 덱스메데토미딘 단일 불순물(%) 총 불순물(%)
1 0:3 0.5 0.8
2 3:3 0.5 0.7
3 4:3 0.5 0.8
4 5:3 0.5 0.8
5 6:3 0.4 0.7
6 7:3 0.4 0.7
7 8:3 0.4 0.8
8 9:3 0.5 0.8
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 프로판디올의 사용량은 본 실시예의 투피 패치의 관련 물질에 뚜렷한 영향이 없다.
4. 접착 성능 테스트
8 그룹의 샘플(n=6)을 프로판디올 사용량을 선별하여 8 그룹의 샘플을 8명의 지원자의 매끈한 손등 피부에 붙여, 30min 후 박리하여 피부에 콜로이드 남아 여부와 통증 유무를 관찰하고 본 출원의 투피 패치의 접착 성능을 고찰한다.
접착 성능 채점 지표:
1: 체내 접착 성능이 비교적 약하며;
2: 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있고, 접착 성능이 양호하며;
3: 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없고, 접착 성능이 양호하며;
4: 찢을 때 각질화된 피부 찰과상을 포함한 통증이 난다.
덱스메데토미딘의 용해성 및 투피 패치의 접착성 실험 결과는 표 8과 같다.
[표 8] 프로판디올 사용량 선별 실험 결과
그룹별 프로판디올: 덱스메데토미딘 체외 접착 성능 평가
1 0:3 1
2 3:3 1
3 4:3 2
4 5:3 3
5 6:3 3
6 7:3 3
7 8:3 4
8 9:3 4
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 투피 패치에 프로판디올이 함유하지 않는 것과 프로판디올과 덱스메데토미딘의 재료 투입 비율이 3:3일 경우, 샘플 접착 성능이 비교적 약하며, 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비가 4:3 및 이상이면, 샘플의 접착 성능이 비교적 우수하며; 하지만 재료 투입 비율이 8:3 이상의 비율일 경우 일부 샘?V을 찢을 때 통증이 나며; 재료 투입 비율의 범위가 (5:3)-(7:3)일 경우, 본 실예의 패치의 피부 표면에서의 접착 능성이 더 우수하며; 재료 투입 비율이 5:3 일 경우, 본 실예의 투피 패치의 피부 표면에서의 접착 성능이 가장 좋으며, 모든 샘플을 찢을 때 피부 표면에 잔류물 흔적이 없고 통감이 없다.
실험예 3 금속 킬레이트계 다리걸침제 사용량 고찰
1. 처방 조제
① 처방 2
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 41.32g
폴리부틸 티타네이트 0.12g
프로판디올 0.30g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 6.19g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2287이며, 고체 함유량은 53.8%이다.
처방 2의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 뒷면 안감막 Scotchpak 9754를 약물 함유 접착제층에 복합한다는 점에서 다르다.
처방 2의 덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제-폴리부틸 티타네이트의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 2'(0.07g, 약 0.30부), 처방 2"(0.09g, 약 0.40부), 처방2"'(0.14g, 약 0.60부), 처방2""(0.16g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 2'-2""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 41.33g, 40.91g, 40.49g 및 41.37g).
②처방 3
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 41.32g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.12g
프로판디올 0.30g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 6.19g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2287이며; 제조 방법은 처방 2와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 3'(0.07g, 약 0.30부), 처방 3"(0.09g, 약 0.40부), 처방3"'(0.14g, 약 0.60부), 처방3""(0.16g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 3'-3""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 41.33g, 40.91g, 40.49g 및 41.37g).
③처방 4
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 41.32g
지르코늄 아세틸아세토네이트 0.12g
프로판디올 0.30g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 6.19g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2287이며; 제조 방법은 처방 2와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 4'(0.07g, 약 0.30부), 처방 4"(0.09g, 약 0.40부), 처방 4"'(0.14g, 약 0.60부), 처방 4"" (0.16g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 4'-4""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 41.33g, 40.91g, 40.49g 및 41.37g).
④처방 5
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 41.32g
(산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 0.12g
프로판디올 0.30g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 6.19g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2287이며; 제조 방법은 처방 2와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 5'(0.07g, 약 0.30부), 처방 5"(0.09g, 약 0.40부), 처방 5"' (0.14g, 약 0.60부), 처방 5"" (0.16g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 5'-5""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 41.33g, 40.91g, 40.49g, 41.37g).
⑤처방 6
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 44.85g
폴리부틸 티타네이트 0.10g
프로판디올 0.32g
무수 에탄올 6.62g
N-헵탄 1.93g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다. 처방 6의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 뒷면 안감막 Scotchpak 9754를 약물 함유 접착제층에 복합한다는 점에서 다르다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 6'(0.06g, 약 0.30부), 처방 6"(0.08g, 약 0.40부), 처방6"'(0.12g, 약 0.60부), 처방6""(0.14g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 6'-6""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 45.01g, 44.97g, 44.87g 및 44.83g).
⑥처방 7
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 44.85g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.10g
프로판디올 0.32g
무수 에탄올 6.62g
N-헵탄 1.93g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2510이며; 제조 방법은 처방 6와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 7'(0.06g, 약 0.30부), 처방 7"(0.08g, 약 0.40부), 처방7"'(0.12g, 약 0.60부), 처방7""(0.14g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 7'-7""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 45.01g, 44.97g, 44.87g 및 44.83g).
⑦처방 8
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 44.85g
지르코늄 아세틸아세토네이트 0.10g
프로판디올 0.32g
무수 에탄올 6.62g
N-헵탄 1.93g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2510이며; 제조 방법은 처방 6와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 8'(0.06g, 약 0.30부), 처방 8"(0.08g, 약 0.40부), 처방8"'(0.12g, 약 0.60부), 처방8""(0.14g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 8'-8""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 45.01g, 44.97g, 44.87g 및 44.83g).
⑧처방 9
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 44.85g
(산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 0.10g
프로판디올 0.32g
무수 에탄올 6.62g
N-헵탄 1.93g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 모델은 Duro-Tak 387-2510이며; 제조 방법은 처방 6와 같다.
덱스메데토미딘과 프로판디올의 사용량과 함량을 변하지 않고 금속 킬레이트계 다리걸침제의 사용량과 함량을 조절함으로써 각각 처방 9'(0.06g, 약 0.30부), 처방 9"(0.08g, 약 0.40부), 처방9"'(0.12g, 약 0.60부), 처방9""(0.14g, 약 0.70부)를 취득할 수 있으며, 처방에 대응하는 아크릴산 에스테르 감압 접착제에 대하여 적당하게 조절할 수 있다(처방 9'-9""중, 아크릴산 에스테르 감압 접착제의 사용량은 각각 45.01g, 44.97g, 44.87g 및 44.83g).
2. 접착 성능 테스트
2020년판 "중국 약전"의 "통칙 0952 접착력 측정법"에 의거하여 처방2-처방9의 8 그룹 샘플(n=3)에 대하여 접착력, 180° 박리 강도의 테스트를 진행하고 처방2-처방9의 8 그룹 샘플에 대하여 체내 접착 성능 평가를 진행하며; 샘플이 30min 부착 후 박리, 체내 접착 성능 평가, 채점 지표는 다음과 같다.
채점 지표:
1: 체내 접착 성능이 비교적 약하며;
2: 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있고, 접착 성능이 양호하며;
3: 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없고, 접착 성능이 양호하며;
4: 찢을 때 각질화된 피부 찰과상을 포함한 통증이 난다.
상기 작업을 진행한 후의 접착 성능 테스트 결과는 표 9 내지 표16을 참조한다.
3. 실험 결과
[표 9] 처방 2-처방 2 ""의 접착 성능 테스트 결과
처방 폴리부틸 티타네이트(부) 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
2' 0.30 151 9.93 4
2" 0.40 631 0.10 3
2 0.50 933 0.12 3
2"' 0.60 582 0.11 3
2"" 0.70 98 11.12 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 폴리부틸 티타네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 폴리부틸 티타네이트 함량이 0.30부 일 경우 샘플을 찢을 때 약간의 통증이 나며; 폴리부틸 티타네이트 함량이 0.70 부일 경우, 샘플을 찢을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며; 폴리부틸 티타네이트 함량이 0.40~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 10] 처방 3-처방 3 ""의 접착 성능 테스트 결과
처방 알루미늄 아세틸아세토네이트 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
3' 0.30 103 6.72 4
3" 0.40 324 2.34 4
3 0.50 876 0.18 3
3"' 0.60 678 0.15 3
3"" 0.70 46 13.19 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 알루미늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.30-0.40부일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼지만, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량이 0.70부일 경우, 샘플을 찢었을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.50~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 11] 처방 4-처방 4 ""의 접착 성능 테스트 결과
처방 지르코늄 아세틸아세토네이트 (분) 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
4' 0.30 222 10.89 4
4" 0.40 456 6.08 4
4 0.50 1022 0.09 3
4'" 0.60 786 0.16 3
4"" 0.70 91 14.52 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 지르코늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 지르코늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.30-0.40부일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼지만, 지르코늄 아세틸아세토네이트 함량이 0.70부일 경우, 샘플을 찢었을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, 지르코늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.50~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 12] 처방 5-처방 5 ""의 접착 성능 테스트 결과
처방 (산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
5' 0.30 134 10.22 4
5" 0.40 297 7.16 4
5 0.50 976 0.10 3
5'" 0.60 541 0.13 3
5"" 0.70 72 12.19 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.30-0.40부일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼지만, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 함량이 0.70부일 경우, 샘플을 찢었을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, (산소)티타늄 티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 0.50~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 13] 처방 6-처방 6""의 접착 성능 테스트 결과
처방 폴리부틸 티타네이트 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
6' 0.30 165 9.86 4
6" 0.40 631 0.09 3
6 0.50 720 0.11 3
6'" 0.60 933 0.10 3
6"" 0.70 982 10.23 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 폴리부틸 티타네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 폴리부틸 티타네이트 함량이 약 0.30부 일 경우 샘플을 찢을 때 약간의 통증이 나며; 폴리부틸 티타네이트 함량이 약 0.70 부일 경우, 샘플을 찢을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며; 폴리부틸 티타네이트 함량이 약 0.40~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 14] 처방 7-처방 7""의 접착 성능 테스트 결과
처방 알루미늄 아세틸아세토네이트 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
7' 0.30 96 4.75 4
7" 0.40 152 1.35 4
7 0.50 435 0.15 3
7"' 0.60 678 0.17 3
7"" 0.70 876 7.98 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 알루미늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.30-0.40부일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼지만, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량이 약 0.70부일 경우, 샘플을 찢었을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, 알루미늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.50~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 15] 처방 8-처방 8""의 접착 성능 테스트 결과
처방 지르코늄 아세틸아세토네이트 (분) 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
8' 0.30 225 8.91 4
8" 0.40 456 5.67 4
8 0.50 694 0.09 3
8"' 0.60 729 0.13 3
8"" 0.70 912 10.25 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 지르코늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, 지르코니아 티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.30-0.40일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼며, 지르코니아 티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.70부일 경우, 샘플을 찢을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, 지르코니아 티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.50-0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
[표 16] 처방 9-처방 9""의 접착 성능 테스트 결과
처방 (산소) 티타늄 아세틸아세토네이트 접착력(s) 평균값 180° 박리 강도(KN/m) 체내 접착 성능
9' 0.30 73 7.49 4
9" 0.40 297 6.54 4
9 0.50 372 0.10 3
9' 0.60 641 0.13 3
9"" 0.70 935 10.28 2
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 사용량의 증가함에 따라, 180°의 박리 강도가 먼저 낮아졌다가 후에 높아지는 경향을 보이고 있으며, 접착력은 일정한 범위에서 큰 폭으로 상승하고 있다. 여기에서, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약0.30-0.40부일 경우, 샘플을 찢을 때 약간의 통증을 느끼지만, (산소)티타늄 아세틸아세토네이트 함량이 약0.70부일 경우, 샘플을 찢었을 때 접착 가장자리에 약간 잔류물 흔적이 있으며, (산소)티타늄 티타늄 아세틸아세토네이트 함량 범위가 약 0.50~0.60부일 경우, 모든 샘플의 접착 성능이 양호하고 접착 가장자리에 잔류물 흔적이 없는 것을 테스트한다.
위로 알 수 있는 바와 같이, 금속 킬레이트계 다리걸침제를 첨가하면 본 출원의 덱스메데토미딘 투피 패치의 접착 성능을 개선할 수 있으며, 접착력, 180° 박리 강도 및 체내 접착 성능 세 가지 테스트를 통하여 종합 평가하면, 본 출원의 투피 패치의 금속 킬레이트계 다리걸침제 사용량은 0.30-0.70부, 바람직한 사용량은 0.40-0.60부, 더 바람직한 사용량은 0.50부인 것을 알 수 있다.
실시예 4 처방 10
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 32.40g
폴리부틸 티타네이트 0.09g
프로판디올 0.3g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 1.33g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2287이며, 고체 함유량은 53.8%이다.
처방 10의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 코팅은 이형막 Scotchpak 9709를 사용하고 커버는 뒷면 안감막 Scotchpak 9723을 사용한다는 점에서 다르다.
실시예 5 처방 11
덱스메데토미딘 0.09g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 18.71g
폴리부틸 티타네이트 0.05g
프로판디올 0.15g
무수 에탄올 3.04g
N-헵탄 0.96g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 11의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 코팅은 이형막 Scotchpak 9709를 사용하고 커버는 뒷면 안감막 Scotchpak 9723을 사용한다는 점에서 다르다.
실시예 6 처방 12
덱스메데토미딘 0.14g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 32.66g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.07g
프로판디올 0.24g
무수 에탄올 7.64g
N-헵탄 2.50g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 8의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 뒷면 안감막 Scotchpak 9745를 약물 함유 접착제층에 복합한다는 점에서 다르다.
실시예 7 처방 13
덱스메데토미딘 0.18g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 40.82g
폴리부틸 티타네이트 0.09g
프로판디올 0.30g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 1.44g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 9의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 이형막이 Scotchpak 9709를 사용하고; 뒷면 안감막이 Scotchpak 9745를 사용하며; 코팅 시 약물 함유 계층 두께를 50 μm로 조절한다 점에서 다르다.
실시예 8 처방 14
덱스메데토미딘 0.03g
감압 접착제 23.00g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.03g
프로판디올 0.04g
무수 에탄올 2.50g
N-헵탄 1.25g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 10의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 이형막이 Scotchpak 9709를 사용하며; 뒷면 안감막이 Scotchpak 9745를 사용하며; 코팅 시 약물 함유 계층 두께를 50 μm로 조절한다 점에서 다르다.
실시예 9 처방 15
덱스메데토미딘 0.09g
감압 접착제 28.45g
폴리부틸 티타네이트 0.04g
프로판디올 0.15g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 1.44g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 11의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 이형막이 Scotchpak 9709를 사용하며; 뒷면 안감막이 Scotchpak 9745를 사용되며; 코팅 시 약물 함유 계층 두께를 50 μm로 조절한다 점에서 다르다.
실시예 10 처방 16
덱스메데토미딘 0.36g
감압 접착제 43.50g
알루미늄 아세틸아세토네이트 0.16g
프로판디올 0.84g
무수 에탄올 5.70g
N-헵탄 6.80g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 12의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 이형막이 Scotchpak 9709를 사용하며; 뒷면 안감막이 Scotchpak 9745를 사용하며; 코팅 시 약물 함유 계층 두께를 50 μm로 조절한다 점에서 다르다.
실시예 11 처방 17
덱스메데토미딘 0.72g
감압 접착제 49.20g
폴리부틸 티타네이트 0.30g
프로판디올 1.92g
무수 에탄올 5.60g
N-헵탄 9.50g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 387-2510이며, 고체 함유량은 42.7%이다.
처방 13의 제조 방법은 처방 1과 동일하며, 이형막이 Scotchpak 9709를 사용하며; 뒷면 안감막이 Scotchpak 9745를 사용하며; 코팅 시 약물 함유 계층 두께를 50 μm로 조절한다 점에서 다르다.
실시예11 코팅 두께 고찰
1. 방법
처방 13으로 제조한 샘플(D=14mm)을 사용하여, 25μm, 50μm 및 100μm의 3개 그룹으로 약물 함유 계층의 두께를 조절한다.
제조된 투피 패치의 접착 방지층을 제거하고 되지껍데기 표면에 붙인 후 손가락으로 가볍게 누르고 되지껍데기와 패치의 접착의 양호성을 확인한다. 그 다음 돼지껍데기를 회전자가 장착된 Franz 확산탕과 공급실 사이에 붙이고 뒷면 안감층은 공기와 닿게 하며 철제 클립으로 고정시키며; 수금관으로 9mL의 수신 매체를 측정하여 수신실에 넣고, 자기 반죽자를 넣어 항온(32±0.5°C), 항속(180r/min) 조건에서 교반한다. 미리 작성된 시점에서 각각 1mL의 주사기로 0.8mL의 샘플을 채취하며, 동시에 같은 온도의 같은 양의 공백 수용액을 보충한다. 채취된 샘플은 즉시 고효율 액상 크로마토그래피 기기로 넣고 함량을 측정한다. 체외 투피 확산 결과는 다음 표와 같다.
2. 실험 결과
[표 17] 서로 다른 두께의 샘플의 단위 면적 누적 투과량
단위 면적 투과량(μg/cm2)
시간(h) 두께
100 μm 50μm 25μm
4 1.19 1.65 1.55
8 5.31 5.51 4.82
12 10.84 9.91 7.93
24 30.48 22.31 15.07
36 46.24 29.85 17.87
48 56.03 33.73 19.11
60 64.04 35.44 19.58
72 68.05 36.96 19.77
96 72.33 35.78 20.00
120 74.24 35.44 20.13
구체적으로, 서로 다른 두께의 패치의 체외 투피 확산 곡선은 도3과 같으며, 도3을 통하여 덱스메데토미딘 골조형 투피 패치의 두께는 작용 시간과 상관되는 것을 알 수 있으며, 투피 패치의 두께를 증가시키면 투피 패치의 작용 시간을 연장시킬 수 있다. 두께 25μm의 덱스메데토미딘 투피 패치는 48h에 약물 방출 플랫폼 기간에 도달하며; 두께 50μm의 패치는 72h에 약물 방출 플랫폼 기간에 도달하며; 두께 100μm의 패치는 120h에 약물 방출 플랫폼 기간에 도달하므로 두께 25μm-100μm의 본 출원의 덱스메데토미딘 패치의 처방은 2일-5일간 지속적인 지효성을 구현할 수 있다.
시험예1 투피 패치 피부 반응 테스트
평가 지표:
피부 반응 레벨은 다음과 같이 포함된다.
레벨 4: 홍반, 물집, 큰 물집 형성;
레벨 3: 홍반, 물집, 큰 물집 없음;
레벨 2: 모든 패치 영역을 덮는 홍반; 물집 없음;
레벨 1: 전체 패치 영역보다 작은 경미한 홍반;
등급 0: 패치 부위에서 가장 작거나 반응이 없음;
본 출원의 처방 1-17의 샘플 각 2부를 채취하여 등 제모를 한 쥐 18마리에 각각 24h 동안 붙이며, 결과는 처방 1-17의 제품은 모두 피부 자극이 없는 0등급으로 나타난다.
실험예 2 제제 안정성 연구
상기 처방 1-처방 17의 샘플(n=3) 원형 패치를 채택하고 영향 요인 실험을 통하여 관련 물질 고찰을 진행하여 평균치를 취득하며, 각 항목의 불순물 함량 한도는 아래와 같으며, 고찰 결과는 아래와 같다.
[표 18] 처방 영향 요소 고찰 중 관련 물질의 실험 결과
처방 0일 60°C 고온(10일) 60°C 고온(30일) 1월 가속화
최대 미지 단일 불순물
(큰 미지 단일 불순물 테스트)		 총 불순물
(다양한 미지 단일 불순물 테스트)		 최대 미지 단일 불순물
(큰 미지 단일 불순물 테스트)		 총 불순물
(다양한미지 단일 불순물 테스트)		 최대 미지 단일 불순물
(큰 미지 단일 불순물 테스트)		 총 불순물
(다양한 미지 단일 불순물 테스트)		 최대 미지 단일 불순물
(큰 미지 단일 불순물 테스트)		 총 불순물
(다양한미지 단일 불순물 테스트)
처방 1 0.2% 0.4% 0.2% 1.0% 0.5% 2.0% 0.2% 0.1%
처방 2 0.3% 0.4% 0.3% 1.0% 0.3% 2.0% 0.1% 0.1%
처방 3 0.2% 0.3% 0.2% 0.9% 0.4% 2.0% 0.1% 0.1%
처방 4 0.2% 0.6% 0.2% 0.9% 0.4% 1.9% 0.1% 0.1%
처방 5 0.4% 0.5% 0.2% 0.8% 0.4% 2.0% 0.2% 0.2%
처방 6 0.1% 0.1% ND ND 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
처방 7 0.1% 0.2% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.3% 0.3%
처방 8 0.1% 0.2% ND ND 0.1% 0.2% 0.2% 0.2%
처방 9 0.1% 0.2% ND ND 0.1% 0.1% 0.2% 0.2%
처방 10 0.2% 0.2% 0.3% 0.3% 0.3% 0.5% 0.3% 0.4%
처방 11 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.2% 0.2% 0.2%
처방 12 0.2% 0.6% 0.2% 0.9% 0.3% 1.9% 0.2% 0.2%
처방 13 0.1% 0.3% 0.2% 0.7% 0.3% 1.9% 0.1% 0.1%
처방 14 0.2% 0.6% 0.2% 0.9% 0.5% 1.9% 0.1% 0.1%
처방 15 0.4% 0.7% 0.4% 0.6% 0.4% 2.0% 0.2% 0.2%
처방 16 0.3% 0.3% 0.2% 0.8% 0.3% 2.0% 0.1% 0.1%
처방 17 0.1% 0.4% 0.3% 0.8% 0.4% 1.8% 0.2% 0.2%
위의 표로 알 수 있는 바와 같이, 고온 조건에서 10일, 고온 조건에서 30일 및 가속 조건에서 본 출원의 덱스메데토미딘 투피 패치의 보관은 모두 비교적 안정적이다.
실험예 3 덱스메데토미딘 결정 연구
처방13으로 제조된 샘플을 사용하여 본 출원의 덱스메데토미딘 투피 패치의 장기 결정 상황을 관찰하고, 처방 중에 덱스메데토미딘 결정이 생성되는지 확인한다.
샘플 보관 6월 후 결정 관찰 결과는 도4(A는 10배 영상, B는 40배 영상)와 같이, 편광현미경을 통하여 결정 상태를 관측하면, 본 출원에서 제조한 덱스메데토미딘 투피 패치는 장기 보관 6개월 이내에 결정이 생성되지 않았음을 알 수 있다.
실험예4 생쥐 자주 활동량 측정
1. 방법
24h의 털을 제거한 생쥐를 활동기에 넣고 적응 훈련을 하며, 10min 이후부터 5min 이내의 활동도를 측정하면 0h의 활동도를 기록한다. 표19의 생쥐 약효학 실험 방안에 따라 처방13의 제조한 약물 함유 패치를 투여한 후 생쥐를 활동기에 넣고, 약물 투여 후 생쥐 활동도 측정을 진행하며, 후기 측정 시간이 지난 후 생쥐 활동도 측정을 계속 진행하며, 측정 시점은 각각 1h, 3h, 6h, 8h, 12h, 24h이다.
24h의 측정이 끝난 후 생쥐의 등에 붙인 패치를 제거하고, 생쥐의 활동도를 계속 측정하며, 측정 시점은 27h, 30h이며, 측정 방법은 위와 같다.
평가 지표: 5min 내의 활동 횟수를 기록한다.
[표 19] 생쥐 약효학 실험 방안
그룹별 약물 투여량(μg/마리) 약물 투여 경로 동물 수량
블랭크 대조 그룹 NA 피부 약물 투여 8
시제품 투여량 그룹1 4.2 피부 약물 투여 8
시제품 투여량 그룹2 18.5 피부 약물 투여 8
시제품 투여량 그룹3 37.1 피부 약물 투여 8
시제품 투여량 그룹4 53.3 피부 약물 투여 8
2. 실험 결과
생쥐의 자율 활동량 데이터는 도5와 같으며, 블랭크 대조와 대비하면, 덱스메데토미딘 투피 패치는 생쥐의 활동량을 현저하게 감소시킬 수 있으며, 뚜렷한 양효관계를 나타내어 덱스메데토미딘이 현저한 수면개선 약효를 가지고 있음을 나타낸다.
실험예 5 쥐의 두피 뇌파 (EEG) 근전도 (EMG) 측정 실험
1. 그룹핑
약물을 투여하기 전에 실험 동물의 체중을 측정하고, 체중에 따라 무작위로 그룹핑하며, 구체적으로 다음과 같다.
[표 20] 쥐의 두피 뇌파 (EEG) 근전도 (EMG) 측정 실험 그룹핑
그룹별 동물 수 측정 대상물 약물 투여 방안(투여량|투여 방식|빈도)
일반 그룹
(Sham 그룹)		 8 블랭크 패치 72 h 동안 단일회 등 부착
수술 후 통증 모델 그룹(Vehicle 그룹) 8 블랭크 패치 72 h 동안 단일회 등 부착
저투여량 그룹 8 처방13의 제조된 약물 함유 패치 0.88 mg/kg, 72 h 동안 단일회 등 부착
중투여량 그룹 8 처방13의 제조된 약물 함유 패치 1.77 mg/kg, 72 h 동안 단일회 등 부착
고투여량 그룹 8 처방13의 제조된 약물 함유 패치 2.65 mg/kg, 72 h 동안 단일회 등 부착
2. 방법
SD 쥐(SPF급, 수컷)를 12h의 명암교대 환경에7일간적응시킨다(불 끄기 시간: 7:00, 불 켜기 시간: 19:00.). 실험 당일에는 졸레틸(i.p., 20mg/kg), 티아진(i.p., 8mg/kg)로 함계 동물을 마취시키고, 마취 후 뇌입체정위기로 고정시키고, 머리털을 깎고 소독한 후 머리 피부를 자르고, 지혈집게로 네 가장자리를 집어 두개골을 충분히 노출시켜 골막을 박리하고, 마른 탈지면을 깨끗이 닦아 표면이 말라 깨끗하게 한다. 두개골에 구멍을 뚫고 전극을 묻는다. 두 개의 근전도 전극을 각각 목의 근육 안에 평행하게 꿰어 넣고 봉합선으로 양 끝을 서로 닿지 않도록 고정한다. 참조 전극을 마찬가지로 옆쪽 목 근육에 넣어 고정시킨다. 그런 다음 삽입물을 피하에 넣고 수술 상처를 봉합하고 소독한다. 수술 후에 쥐를 조심스럽게 클렌징 케이지에 넣고 옆으로 누워서 호흡기가 잘 통하도록 한다. 단일 케이지 사육, 차폐 복구실 설치, 12h의 명암이 자동 교대: 불 끄기 시간: 7:00, 불 켜기 시간: 19:00. 수술 후 동물에게 3일간의 관리, 수술 절개 부위에 세프라딘 분말 처리, 피하에 겐타마이신 4-8mg/kg, 연속적으로 3일간 메록시콘 0.1ml/마리 피하주사, 7-10일 회복 후 실험을 진행하며 동물의 체중에 따라 무작위로 그룹핑한다. 그룹핑된 후 24h의 EEG, EMG는 기준선 신호로 연속적으로 측정된다.
Sham 그룹을 제외하고, 각 그룹의 쥐의 등과 발바닥에 약 2cm의 세로로 피부 및 근막을 절개한 후 봉합하고, 모든 동물의 모형을 완성한 후, 각 그룹의 쥐에 각각 동물 털깎는 칼로 약물 투여 부위를 깨끗이 청소하고, 대응약물을 투여하며(패치의 위치가 등에 위치하고 피부에 고정되어 패치의 중도 탈락으로 인한 약물 공급 실패를 방지), 72h 지속 기록하고, 해당 기간 동안 쥐의 EEG와 EMG 신호를 측정하며, 수술 후 웨이크(Wake), 얕은 수면 또는 급속 안구 운동 수면(REM) 및 깊은 수명 또는 비급속 안구 운동 수면(NREM) 구조의 변화를 분석한다.
3. 데이터 분석
오리지널 데이터는 DSI 시스템 Ponemah 소프트웨어에 의하여 수집되고 NeuroScore 소프트웨어로 분석된다. 실험 데이터는 평균값±표준 오류(Mean±S.E.M.)로 나타나고, Graph Pad Prism 7.0 소프트웨어를 이용하며, Two-way ANOVA와 One-way ANOVA를 이용하여 통계적으로 분석하며, P<0.05는 현저한 차이를, P<0.01은 매우 현저한 차이를, P<0.001은 매우 극히 현저한 차이를 나타낸다.
4. 실험 결과
도6과 같이 A: 패치 약물 투여 후 72h 동안 쥐의 수면 구조에서 각 시간 노드 내 그룹별 Wake 시간 누적 추세 차트이며; B: 패치 약물 투여 후 72h 동안 각 시간 노드 내 그룹별 NREM 시간 누적 추세 차트이며; C: 패치 약물 투여 후 72h 동안 각 시간 노드 내 그룹별 REM 시간 누적 추세 차트이며; N=8이다.
도 6의 실험 데이터는 다음과 같다.
일반 그룹에 비하여 덱스메데토미딘 투여량이 증가함에 따라 약물 함유 그룹 쥐의 72h내의 웨이크 시간은 점차 감소하였고, 저투여량 그룹은 일반 그룹과 72h내의 웨이크 시간에 뚜렷한 차이가 없으며; 수술 후 모델 그룹과 비하여 약물 함유 패치 그룹 쥐의 72 h 내의 웨이크 시간이 현저하게 줄어든다.
일반 그룹에 비하여 덱스메데토미딘 투여량이 증가함에 따라 약물 함유 그룹 쥐의 72h내의 서파수면 시간은 점차 연장하고, 저투여량 그룹은 일반 그룹과 72h내의 서파수면 시간에 뚜렷한 차이가 없으며; 수술 후 모델 그룹과 비하여 약물 함유 패치 그룹 쥐의 72 h 내의 서파수면 시간이 현저하게 연장된다.
전반적으로, 본 출원의 덱스메데토미딘 투피 패치는 비급속 안구 운동 수면(NREM) 시간을 효과적으로 연장시킬 수 있고, 수술 후 쥐의 급속 안구 운동 수면(REM) 시간을 감소시켜 수면의 질을 매우 효과적으로 개선시킬 수 있다. 고투여량의 투피 패치는 SD쥐의 수면시간에 큰 영향을 미치며, 웨이크 기간 동안 차지하는 비율이 현저하게 줄어들며, 어느 정도 동물의 정상적인 주야생활리듬에 영향을 미치며, 중고투여량의 투피 패치는 72h의 지속 상태에서 지속적으로 쥐의 수술후 수면장애를 개선시키고 수면의 질을 촉진시키고, 저투여량（0.88 mg/kg）에 비하여 그의 유효 시간이 더 길며, 그러나 저투여량 그룹은 수면의 질을 현저하게 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라 중고투여량 그룹과 같이 주야생활리듬을 변화시키지 않으며, 저투여량 그룹은 기본적으로 일반 그룹의 72h내의 서파수면 총 시간과 웨이크 총 시간이 일치한다.
비교예1
1. 제제 처방
인용발명 CN201480059798.5 중의 제제 33에 의하여 본 출원의 비교예를 제조하며, 구체적인 처방은 다음과 같다.
덱스메데토미딘 0.18g
레불린산 0.11g
아크릴산 에스테르 감압 접착제 32.92g
여기에서, 상기 아크릴산 에스테르 감압 접착제 모델은 Duro-Tak 87-2287이며, 고체 함유량은 53.8%이다.
인용발명에 기재된 덱스메데토미딘 경피 조성물의 제조 방법에 따라 본 출원의 비교예1의 덱스메데토미딘 투피 패치를 제조하며, 덱스메데토미딘과 감압 접착제를 유기 용제에 혼합하고 혼합시켜 제제를 제조한다. 균일한 혼합물이 형성되면 상기 용액을 방출 패드에 붓고 60℃-80℃ 하에서 10분- 90분 동안 건조시킨다. 그런 다음 상기 단일층 접착제 박막층을 PET 뒷면 안감막에 눌러서 필요한 크기로 잘라 주머니에 넣는다. 본 비교예에서, 레불린산은 접착제 조성물에 첨가된다.
감압 접착제에 함유된 용제와 제조 과정에서 첨가된 유기 용제는 모두 건조 과정에서 제거된다.
2. 체외 투피 확산 실험
본 출원의 실시예7, 실시예4 및 비교예1에 제조한 패치를 각각 3패치를 취하여 각각 이형막층을 제거하고 체외 투피 확산 실험을 진행하며, 실험 방법은 실시예12와 동일하다.
3. 실험 결과
세 그룹의 투피 패치의 체외 투피 확산 곡선은 도7과 같다. 도7로 알 수 있는 바와 같이, 세 그룹의 투피 패치의 확산 속도의 전체 추세는 실시예 7이 실시예 4보다 우수하고, 실시예 4는 비교예1보다 우수하며, 실시예 7에 제조한 덱스메데토미딘 투피 패치의 단위 면적 투피 확산 속도는 제12 시간에 1.1μg/cm2*h로 최대값에 도달하고, 비교예 1의 약 2배이며, 비교예1에 제조한 패치는 제24h에 단위 면적이 최대한 투피 확산 속도에 도달한다. 전체적으로, 본 출원에 제조한 투피 패치의 체외 확산 속도가 인용발명1보다 우수한다.
이상에서 서술한 것은 단지 본 출원의 바람직한 실시 방식이며, 본 기술 분야의 일반 기술자들에 대하여 본 출원의 원리를 벗어나지 않는 전제하에 약간의 개선과 윤식을 할 수 있으며, 이러한 개선과 윤식은 본 출원의 보호 범위로 간주되어야 함을 지적하여야 한다.

Claims (14)

  1. 덱스메데토미딘 경피 조성물로서,
    상기 조성물에 덱스메데토미딘, 프로판디올, 금속 킬레이트계 다리걸침제 및 감압 접착제가 포함되는, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    중량부로 계산하며, 상기 조성물에서,
    덱스메데토미딘 0.30-3.00부
    프로판디올 0.40-8.00부
    금속 킬레이트계 다리걸침제 0.30-1.25부
    감압 접착제 50.00-99.00부
    상기 프로판디올과 상기 덱스메데토미딘의 질량비는 (4:3)-(8:3)인, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 조성물의 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 (5:3)-(7:3)이며; 또는 상기 조성물의 프로판디올과 덱스메데토미딘의 질량비는 5:3인, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (70: 1)-(310: 1)인, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제의 질량비는 (70: 1)- (160: 1), (160: 1)- (220:1) 또는 (220:1)- (310: 1)이며; 또는 (160:1)-(220:1), (160:1)-(210:1), (160:1)-(200:1) 또는 (190:1)-(220:1)이며; 또는 160:1, 170:1, 180:1, 190:1, 200:1, 210:1 또는 220:1인, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 금속 킬레이트계 다리걸침제는 알루미늄 아세틸아세토네이트, 지르코늄 아세틸아세토네이트, 티타늄 아세틸아세토네이트 및 폴리부틸 티타네이트 중 하나 또는 여러 가지로부터 선택되는, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 감압 접착제는 아크릴산 에스테르 감압 접착제, 폴리이소부틸렌 감압 접착제, 실리콘 감압 접착제, 스티렌-이소프렌-스티렌 핫멜트 감압 접착제, 비닐 아세테이트 공중합체 중 하나 또는 여러 가지로부터 선택되는, 덱스메데토미딘 경피 조성물.
  8. 덱스메데토미딘 투피 패치로서,
    상기 덱스메데토미딘 투피 패치는 순차적으로 뒷면 안감층, 접착제층 및 접착 방지형 이형막층을 포함하며; 상기 접착제층은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 덱스메데토미딘 경피 조성물로 형성되는, 덱스메데토미딘 투피 패치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 접착제층의 두께는 25μm-100μm인, 덱스메데토미딘 투피 패치.
  10. 제8항 또는 제9항의 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법에 있어서, 상기 방법에는,
    금속 킬레이트계 다리걸침제를 용제에 용해시켜 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 취득하며;
    감압 접착제와 상기 금속 킬레이트계 다리걸침제 용액을 혼합시켜 블랭크 매트릭스 용액을 취득하며;
    덱스메데토미딘, 프로판디올 및 용제를 혼합시켜 덱스메데토미딘 용액을 취득하며;
    상기 덱스메데토미딘 용액과 상기 블랭크 매트릭스 용액을 혼합하고 교반하여 두고, 약물 함유 매트릭스 용액을 취득하며;
    약물 함유 매트릭스 용액을 접착 방지형 이형막층에 코팅하고 건조시켜, 접착제층과 접착 방지형 이형막층의 복합층을 취득하며;
    뒷면 안감층을 접착제층 위에 복합하는 단계가 포함되는, 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 용제는 무수 에탄올과 N 헵탄 중의 하나 또는 둘의 혼합물로부터 선택되는, 덱스메데토미딘 투피 패치의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 덱스메데토미딘 경피 조성물, 또는 제8항 또는 제9항의 덱스메데토미딘 투피 패치가 수면장애 개선의 약물 제제의 제조에서의 응용.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 수면장애는 수술 주기 수면장애, 노년층 수면장애, 외상성 수면장애 중의 하나 또는 여러 가지인, 상기 응용.
  14. 개인 수면장애를 개선하는 방법으로서,
    상기 방법에는 상응하게 필요한 개인에 대하여 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 덱스메데토미딘 경피 조성물 또는 제8항 또는 제9항의 덱스메데토미딘 투피 패치를 시용하는 것이 포함되는, 개인 수면장애를 개선하는 방법.
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