CN110022865A - 使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法 - Google Patents

使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110022865A
CN110022865A CN201780072175.5A CN201780072175A CN110022865A CN 110022865 A CN110022865 A CN 110022865A CN 201780072175 A CN201780072175 A CN 201780072175A CN 110022865 A CN110022865 A CN 110022865A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dexmedetomidine
subject
hours
pain
delivery device
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780072175.5A
Other languages
English (en)
Inventor
罗斯·玛丽·贡萨尔维斯
首藤十太郎
宋皖宁
斯蒂芬·希平·黄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Pharma USA Inc
Original Assignee
Teikoku Pharma USA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Pharma USA Inc filed Critical Teikoku Pharma USA Inc
Publication of CN110022865A publication Critical patent/CN110022865A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置管理受试者的疼痛的方法，所述经皮递送装置含有被配制为将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以递送有效于管理所述受试者的疼痛的量的右美托咪定的方式维持与所述受试者相接触。在一些实施方案中，方法包括对所述受试者进行水化，诸如通过向所述受试者施用水化流体组合物来进行。根据某些实施方案的方法还可包括向所述受试者共同施用阿片类药物。还提供一种经皮递送装置，其被配置来递送足以用于实践本发明的方法的右美托咪啶；以及含有所述经皮递送装置的试剂盒。

Description

使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2016年10月31日提交的美国临时专利申请序列号62/415,248和2017年8月18日提交的美国临时专利申请序列号62/547,582的提交日期的优先权，所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。
引言
疼痛是在美国进行医师咨询的最常见原因。疼痛是与实际或潜在组织、骨骼、神经或细胞损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验。大多数疼痛一旦疼痛刺激被除去就立即消退并且身体痊愈，但有时尽管除去刺激和身体的表观痊愈，疼痛仍持续。(Foye's Principlesof Medicinal Chemistry(第七版,2013),第660页)
在美国，每年在全身麻醉下进行约两千万次手术程序。手术或创伤性损伤后发生的手术疼痛或疼痛是严重且通常难以治愈的医学问题。疼痛通常位于手术部位附近。手术疼痛可具有两个临床上重要的方面，即静息疼痛，或当患者不移动时发生的疼痛和由运动(咳嗽/打喷嚏、起床、物理疗法等)加剧的机械疼痛。大手术的手术疼痛管理的主要问题是目前使用的药物具有多种突出的副作用。
右美托咪定是美托咪定的S-对映体并且是用作重症监护病房中的镇静药物且由麻醉师用于需要针对手术或短期程序的镇静的插管或非插管患者的α2肾上腺素能受体的躁动剂。α2肾上腺素能受体是与包含三个高度同源的亚型的Gi异三聚体G蛋白相关的G蛋白偶联受体，包括α2a、α2b和α2c肾上腺素能受体。a2肾上腺素能受体的躁动剂通过对中枢神经系统的作用牵涉在镇静、肌肉松弛和止痛中。
右美托咪定在临床上用作通过静脉内施用的镇静剂，并且因此需要医院的专业医护人员的密切监督。右美托咪定目前用于在重症监护环境中治疗期间对插管或机械通气受试者进行镇静，以及在非手术程序之前和/或期间对非插管受试者进行镇静。
发明内容
本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置管理受试者的疼痛的方法，所述经皮递送装置含有被配制为将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以递送有效于管理所述受试者的疼痛的量的右美托咪定的方式维持与所述受试者相接触。在一些实施方案中，方法包括对受试者进行水化。根据某些实施方案的方法还可包括向受试者共同施用阿片类药物。还提供一种经皮递送装置，其被配置来递送足以用于实践本发明的方法的右美托咪定；以及含有所述经皮递送装置的试剂盒。
附图说明
图1示出根据一个实施方案，随具有聚异丁烯/聚丁烯和交联的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图2，图A示出根据一个实施方案，随时间推移的累积右美托咪定递送量的实例。图2，图B示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。图2，图C示出根据一个实施方案，随时间推移的右美托咪定利用的实例。
图3示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图4示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图5示出根据另一个实施方案，随具有羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图6示出根据另一个实施方案，随具有羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂和含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图7A至7B示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙烯酸酯粘合剂、羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂和含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图8示出根据另一个实施方案，随具有羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图9示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的具有羧基和羟基作为官能团的丙烯酸粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图10示出根据一个实施方案，随具有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂与羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图11示出根据一个实施方案，随具有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂与增溶剂乙酰丙酸的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图12示出根据一个实施方案，随具有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂与增溶剂乳酸月桂酯的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图13示出根据一个实施方案，随具有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂与增溶剂丙二醇单月桂酸酯的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图14A示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与乙酰丙酸的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图14B示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与聚乙烯吡咯烷酮的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图14C示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图15示出根据一个实施方案，随在乙酰丙酸、油酸或羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂不存在和存在下具有丙烯酸酯压敏粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图16示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图17示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与油酸或羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图18示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂与增溶剂诸如羧酸官能化的丙烯酸酯粘合剂、乳酸月桂酯或油酸的右美托咪定经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右美托咪定流量的曲线的实例。
图19示出来自各种制剂的相对于时间的平均右美托咪定体外皮肤流量。
图20至图21示出来自各种制剂的在两种不同皮肤样品上的流量。
图22描绘根据一个实施方案，与安慰剂相比，在施加含有右美托咪定的经皮递送装置后患者的疼痛评定的比较。
图23描绘根据一个实施方案，与安慰剂相比，在施加含有右美托咪定的经皮递送装置后患者在手术后随时间推移对急救药物的使用。
图24A描绘根据另一个实施方案，与安慰剂相比，在施加含有右美托咪定的经皮递送装置后患者的疼痛评定的比较。
图24B描绘根据另一个实施方案，在施加含有右美托咪定的经皮递送装置后患者中右美托咪定的血浆浓度。
图25描绘根据一个实施方案，根据威尔逊镇静评定量表与施加安慰剂贴片的患者相比，施加含有右美托咪定的经皮递送装置的患者的镇静作用。
具体实施方式
本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置管理受试者的疼痛的方法，所述经皮递送装置含有被配制为将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以递送有效于管理所述受试者的疼痛的量的右美托咪定的方式维持与所述受试者相接触。在一些实施方案中，方法包括对受试者进行水化。根据某些实施方案的方法还可包括向受试者共同施用阿片类药物。还提供一种经皮递送装置，其被配置来递送足以用于实践本发明的方法的右美托咪定；以及含有所述经皮递送装置的试剂盒。
在更详细地描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因为此类实施方案当然可变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不意图具有限制性，因为本发明的范围将仅受所附权利要求限制。
在提供值的范围的情况下，应理解此范围的上限与下限之间的各介入值(除非上下文另外清楚地指出，否则准确到下限的单位的十分之一)，以及此所述范围内的任何其他所述值或介入值涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在这些较小范围内并且也涵盖于本发明内，从属于所陈述范围内的任何特定排除的限值。在所述范围包括所述限值中的一个或两个的情况下，本发明中还包括排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围。
本文中提供的某些范围中数值前面有术语“约”。本文中使用术语“约”来准确地指示它后面的确切数字以及与此术语后面的数字接近或近似的数字。在确定数值是接近还是近似具体列举的数值时，接近或近似的未列举的数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值大致等同的数值。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然类似或等同于本文描述的那些的任何方法和材料也可在本发明的实践或测试中使用，但现在描述的是有代表性的示例性方法和材料。
本说明书中引用的所有公布和专利均以引用的方式并入本文，如同每个单独的公布或专利被具体地和单独地指示为以引用的方式并入并且以引用的方式并入本文中以公开和描述引用公布所结合的方法和/或材料。任何公布的引用是针对其申请日之前的公开内容，并且不应解释为承认本发明由于现有发明而无权先于这种公布。此外，所提供的公布日可能不同于可能需要独立确认的实际公布日期。
应注意，如本文中和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个指示物。还应注意，权利要求可拟订成排除任何任选的要素。因而，这种陈述意图充当结合权利要求要素的叙述来使用诸如“仅仅”、“仅”等排他性术语或使用“否定”限制的前提基础。
本领域技术人员在阅读本公开时将明白的是，本文所述且说明的各个个别实施方案具有离散组分和特征，这些组分和特征可容易地与任何其他若干实施方案的特征分离或组合而不偏离本发明的范围或精神。任何所陈述方法均可以所陈述事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行。
在进一步描述本发明的各种实施方案中，首先更详细地综述用于向受试者施加具有右美托咪定组合物的经皮递送装置并且以足以向所述受试者递送非镇静量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触的方法。接下来，描述适合用于实践本发明的方法的经皮递送装置。然后综述包括感兴趣的经皮递送装置的试剂盒。
用于用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法
本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置管理疼痛的方法，所述经皮递送装置含有被配制为将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至经历疼痛的受试者的右美托咪定组合物。在实践根据本发明的实施方案的方法中，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至所述受试者的方式维持与所述受试者相接触。术语“经皮”在其常规意义上用于指活性剂(即，药物)被递送穿过皮肤(例如，局部施用)或粘膜以用于系统分布的施用途径。因而，如本文所述的经皮右美托咪定组合物包括被配制为通过皮下组织、真皮和表皮，包括角质层、生发层、棘层以及基底层中的一个或多个将右美托咪定递送至受试者的组合物。因此，含有经皮右美托咪定组合物的延长的经皮递送装置可被施加在任何方便的位置处，例如像手臂、腿、臀部、腹部、背部、颈部、阴囊、阴道、面部、耳朵后面和经颊以及舌下。在描述本发明的方法时，术语“受试者”意指经皮递送装置所施加至且维持相接触的人或生物体。因而，本发明的受试者可包括但不限于哺乳动物，例如，人和其他灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种等，其中在某些实施方案中受试者是人。术语受试者还意指包括任何年龄、体重或其他身体特征的人或生物体，其中受试者可以是成人、儿童、幼儿或新生儿。
经皮施用右美托咪定可以是被动或主动。“被动”运输意指右美托咪定组合物在不存在所施加能量(例如，摩擦或热量)的情况下被递送穿过皮肤或粘膜并且主要依赖于屏障(例如，皮肤或粘膜)的渗透性且通过递送熵。然而，根据某些实施方案的经皮施用还可包括右美托咪定组合物主动运输穿过皮肤或粘膜。主动运输可以是足以结合所施加的能量将组合物运输穿过皮肤或粘膜的任何方便的方案并且可包括但不限于微型针递送、易化扩散、电化学产生的梯度、离子电渗系统，以及其他方案。
在一些实施方案中，方法包括将具有右美托咪定组合物的经皮递送装置施加至经历疼痛的受试者并且以足以将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至所述受试者的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。疼痛缓解有效量意指提供如由受试者经历的至少一些(如果不是大部分)疼痛缓解的量，其中在一些情况下疼痛缓解的量是疼痛的感觉或感知的完全终止。疼痛缓解的量可使用任何方便的方案进行定量或以另外的方式评价。
在其他实施方案中，方法包括将具有右美托咪定组合物的经皮递送装置施加至未经历疼痛的受试者并且以足以递送有效预防所述受试者的一定量疼痛的量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。“预防一定量的疼痛”意指当经皮递送装置被施加至未经历疼痛的受试者并且维持与受试者相接触时，所述受试者将响应于引起疼痛的事件(例如，物理创伤诸如手术)而经历与未施加本发明的含有右美托咪定的经皮递送装置的受试者相比至少更少的疼痛。例如，本发明的含有右美托咪定的经皮递送装置可被施加至未经历疼痛的受试者的皮肤表面并且以使受试者响应于引起疼痛的事件(例如，手术)而经历的疼痛的量减少以下量的方式维持与受试者相接触：5％或更多、诸如10％或更多、诸如15％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多、诸如95％或更多并且包括99％或更多。在某些情况下，本发明的经皮递送装置被配置来将足以完全消除受试者响应于引起疼痛的事件而经历的任何疼痛(即，使疼痛的量减少100％)的量的右美托咪定递送至未经历疼痛的受试者。如以下更详细地描述的，在引起疼痛的事件(例如，手术)之前经皮递送装置被施加至受试者的时间的量可变化，并且可取决于多种因素，诸如存在于经皮递送装置中的右美托咪定的量或引起疼痛的事件的类型。在一些情况下，经皮递送装置可在引起疼痛的事件(例如，手术)之前1小时或更多、诸如2小时或更多、诸如3小时或更多、诸如4小时或更多、诸如6小时或更多、诸如8小时或更多、诸如12小时或更多、诸如16小时或更多并且包括24小时或更多被施加至受试者的皮肤表面。
在一些情况下，递送至受试者的右美托咪定的量是非镇静量。“非镇静”意指右美托咪定组合物被配制为将不引起受试者的完全镇静的量的右美托咪定递送至受试者。换言之，受试者在将右美托咪定经皮施用于所述受试者的整个时间过程中保持神志清醒且有反应。在某些实例中，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者保持处于合作、定向和安宁状态。在其他情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者保持警觉且能够对指令(例如，口头或书面指令)有反应。在又其他的情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者处于警觉、合作、定向和安宁状态且能够对指令(例如，口头或书面指令)有反应。如本文所用的非镇静包括存在一些镇静的情况，例如，如通过使用合适的镇静量表(诸如以上所述的)所确定的。在一些情况下，受试者非完全镇静。术语“非完全镇静”意指受试者经历至少一些镇静，但是可通过轻微的物理刺激或口头指令来唤醒。例如，在受试者非完全镇静的情况下，受试者的眼睛可在身体放松的情况下闭合，但是可通过一个或多个物理刺激或根据指令(诸如由保健医生发出)被唤醒。
用于确定镇静水平的合适的方案可包括但不限于拉姆塞镇静量表(RamsaySedation Scale)、温哥华镇静恢复量表(Vancouver Sedative Recovery Scale)、由Cook和Palma修改的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)、舒适量表(Comfort Scale)、新谢菲尔德镇静量表(New Sheffield Sedation Scale)、镇静-躁动量表、以及肌动活动评定量表(Motor Activity Assessment Scale)、威尔逊镇静评分(Wilson Sedation Score)，以及用于确定镇静水平的其他方便的方案。
在一些实施方案中，方法还可包括评价受试者的镇静水平以确定反应性或认知或运动活动的任何减少是否由于施用被配制为递送非镇静量的右美托咪定的经皮递送装置引起。镇静水平可通过任何方便的方案评价，诸如用以上所提及的那些方案。在某些实施方案中，使用威尔逊镇静量表和以下评价镇静水平，威尔逊镇静量表的详细信息可通过放置“http://www.”在“sedationsolutions.co.uk/training-series6.php”之前产生的网站处获得：
威尔逊镇静评分
1.完全清醒和定向
2.昏昏欲睡
3.眼睛闭合但可由指令唤醒
4.眼睛闭合但可由轻微的物理刺激(耳垂牵引)唤醒
5.眼睛闭合但无法由轻微的物理刺激唤醒
在一些实施方案中，在施用本发明的右美托咪定经皮组合物期间，评价受试者的镇静水平并且对受试者分配3或更少的威尔逊评分，诸如2或更少的威尔逊评分，包括受试者被分配1的威尔逊评分的情况。在这些情况下，在通过右美托咪定经皮递送装置施用右美托咪定的过程中，受试者对轻叩眉间或大听觉刺激表现出敏捷反应。在其他情况下，在施加右美托咪定经皮装置的过程中，受试者对口头指令有反应。在又其他的情况下，在施加右美托咪定经皮装置的过程中，受试者是合作、定向和安宁的。在又其他的情况下，在通过经皮递送装置施用右美托咪定的过程中，受试者是焦虑、躁动或焦躁不安的。在其他情况下，在通过经皮装置施用本发明的右美托咪定期间，评价受试者的镇静水平并且对受试者分配4的威尔逊评分。在这些情况下，受试者可被识别为非完全镇静的。
可在所述方法期间的任何时间处评价受试者的镇静水平。在一些情况下，在维持延长的经皮递送装置与受试者相接触时，在定期间隔下，例如每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时或某一其他间隔下，评价镇静水平。例如，可在维持经皮递送装置与受试者相接触时，诸如在将经皮递送装置施加至受试者之后15分钟、在施加经皮递送装置之后30分钟、在施加经皮递送装置之后1小时、在施加经皮递送装置之后2小时、在施加经皮递送装置之后4小时，包括在施加经皮递送装置之后8小时评价镇静水平。
可在剂量间隔期间一次或多次，诸如在剂量间隔之前、期间或之后2次或更多次、诸如3次或更多次、包括5次或更多次评价受试者的镇静水平。在一些情况下，可在剂量间隔期间评价受试者的次数的上限是10次或更少，诸如7次或更少，诸如5次或更少，诸如3次或更少并且包括2次或更少。在某些实施方案中，可在剂量间隔期间评价受试者的次数的范围是诸如2次至10次，诸如3次至9次，诸如4次至8次并且包括5次至7次。
在某些实施方案中，可在维持经皮递送装置与受试者相接触的整个时间过程中监测镇静水平，诸如通过心率监测器、呼吸监测器或通过视觉观察，包括在视频监测器帮助下监测。
在一些实施方案中，所管理的受试者处于非镇静状态，并且是清醒、警觉、定向、条理清楚的，并且能够对口头或书面指令(包括问题或要求)有反应。例如，当施用开始时，受试者可处于非镇静状态。在其他实施方案中，受试者当施用开始时处于非镇静状态并且在一个或多个剂量间隔过程中(即，感兴趣的右美托咪定经皮递送装置与受试者维持相接触的时间段)保持处于非镇静状态。在又其他的实施方案中，受试者在施用开始时处于非镇静状态并且在整个管理方案过程中保持处于非镇静状态。
在又其他的实施方案中，递送至受试者的右美托咪定的量是镇静量。“镇静”意指右美托咪定组合物被配制为将引起受试者的镇静的量的右美托咪定递送至受试者。在此类实施方案中，患者可具有4或更高包括5的威尔逊评分，其中如上所述，如果受试者被分配4分，则受试者可被视为非完全镇静的受试者。.
如以上所总结，在实践根据本发明的实施方案的方法中，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以递送有效量的右美托咪定以管理受试者的疼痛的方式维持与所述受试者相接触。术语“疼痛”是在其常规意义上用于指与实际或潜在组织损伤相关或就这种损伤而言描述的不愉快的感觉和情绪体验(例如，如由国际疼痛研究协会所定义)。在某些情况下，疼痛包括导致受试者痛苦的任何感觉体验。在实施方案中，疼痛可包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、与癌症相关的疼痛、术后疼痛、中度至重度疼痛、分娩疼痛、围手术期疼痛以及其他类型的疼痛。在一些实施方案中，本发明的方法和含有右美托咪定的经皮递送装置用于补充麻醉，用于术前和术后止痛以及分娩和产程期间或之后的产科止痛。
在一些实施方案中，疼痛是手术疼痛。手术疼痛(可互换地称为“手术后”、“切口后”或“创伤后疼痛”)是指由外部创伤引起或导致的疼痛，诸如切伤、穿刺、切口、撕裂或伤口进入个体组织中(包括由所有手术程序引起的疼痛，无论是侵入性的或非侵入性的疼痛)。可根据本发明的实施方案治疗的手术疼痛包括围手术期疼痛，例如在手术程序期间和/或之后经历的疼痛，以及术后疼痛，例如手术程序之后经历的疼痛。如本文所用，“手术疼痛”不包括在没有外部物理创伤的情况下发生的疼痛。在一些实施方案中，手术疼痛是内部或外部疼痛，并且伤口、切伤、创伤、撕裂或切口可能意外地发生(如创伤性伤口)或故意发生(如手术切口)。如本文所用，“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，并且可使用疼痛评分和其他方法(例如，使用本领域熟知的方案)客观地和主观地评估疼痛。如本文所用，手术疼痛包括异常性疼痛(即，由于通常不导致疼痛的刺激引起的疼痛)和痛觉过敏(即，对通常产生疼痛的刺激的反应增加)，其进而可以是自然界中的热刺激或机械刺激(可触觉的)。在一些实施方案中，疼痛的特征在于热敏感性、机械敏感性和/或静息疼痛(例如，在没有外部刺激的情况下持续疼痛)。在一些实施方案中，手术疼痛包括机械诱发的疼痛或静息疼痛。在其他实施方案中，手术疼痛包括静息疼痛。疼痛可以是原发性的(例如，直接由引起疼痛的事件导致)或继发性疼痛(例如，与引起疼痛的事件相关但不直接由其导致的疼痛)。
本发明的各方面包括治疗受试者的疼痛的方法。在一些实施方案中，方法包括治疗受试者的手术疼痛，诸如以下中的一种或多种：异常性疼痛、痛觉过敏、热诱发的疼痛、机械诱发的疼痛或静息疼痛。例如，手术疼痛可包括机械诱发的疼痛和/或静息疼痛。在某些情况下，手术疼痛包括静息疼痛。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指至少遏制或改善与使受试者痛苦的病状相关的症状，其中使用广义的遏制和改善来指代至少降低与所治疗的病状(诸如疼痛)有关的参数(例如，症状)的量级。因此，治疗还包括症状被完全抑制的情形，例如，防止发生或停止，例如终止，使得受试者不再经历所述病症。因此，治疗同时包括预防和管理病状。在某些实施方案中，遏制、改善和/或预防异常性疼痛，并且在一些实施方案中，遏制、改善和/或预防痛觉过敏。在一些情况下，疼痛是慢性疼痛。在其他情况下，疼痛位于外部创伤、伤口或切口的一个或多个部位的近侧和/或附近。主题方法的其他方面包括通过经皮递送装置施用本发明的右美托咪定来改善和/或预防手术疼痛的发展或进展的方法。
如以上所讨论，在一些情况下，方法包括向受试者(其可以是非镇静的)的皮肤表面施加具有包含右美托咪定和压敏粘合剂的右美托咪定组合物的经皮递送装置，并且以足以在一段时间内递送有效量的右美托咪定以管理所述受试者的疼痛的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。如上所讨论，根据需要，所述量可以是非镇静的或镇静的。非镇静量可允许患者具有反应性或警觉性并且可与根据威尔逊镇静量表不大于3、包括2或更低的评分有关。“管理疼痛”或“疼痛的管理”意指至少遏制或改善疼痛，其中遏制和改善是指至少降低疼痛的量级。
在一些实施方案中，方法包括将右美托咪定延长经皮递送至受试者。“延长的经皮递送”意指经皮施用被配制为在延长的时间段内提供右美托咪定组合物的递送，诸如在数小时、数天且包括数周的过程内，包括1小时或更长，诸如2小时或更长、诸如4小时或更长、诸如8小时或更长、诸如12小时或更长、诸如24小时或更长、诸如48小时或更长、诸如72小时或更长、诸如96小时或更长、诸如120小时或更长、诸如144小时或更长且包括168小时或更长。对于以上范围，在一些情况下，时间段上限是168小时或更短，诸如144小时或更短、诸如120小时或更短、诸如96小时或更短、诸如72小时或更短、诸如48小时或更短且包括24小时或更短。在某些实施方案中，延长的经皮递送范围是诸如0.5小时至168小时，诸如1小时至144小时、诸如1.5小时至120小时、诸如2小时至96小时、诸如2.5小时至72小时、诸如3小时至72小时。
在一些实施方案中，右美托咪定组合物的缓释经皮施用包括施加至受试者的皮肤的治疗有效量的右美托咪定活性剂的多日递送。多日递送意指经皮组合物被配制为在经皮递送装置被施加至受试者的皮肤持续一段时间(1天或更长，诸如2天或更长、诸如4天或更长、诸如7天或更长、诸如14天且包括30天或更长)时向受试者提供治疗有效量。对于多日递送，在一些情况下，时间段上限是30天或更短，诸如28天或更短、诸如21天或更短、诸如14天或更短、诸如7天或更短且包括3天或更短。在某些实施方案中，多日经皮递送范围是诸如2天至30天、诸如2天至15天、诸如2天至7天、诸如2天至4天且包括2天至4天，例如3天或4天。
取决于所采用的具体方案，根据本发明的实施方案的疼痛的管理可包括一个或多个管理剂量间隔。术语“剂量间隔”在本文中在其常规意义上用于意指施加经皮递送装置且维持所述经皮递送装置与受试者相接触的单次施用的持续时间。换言之，剂量间隔开始于将经皮右美托咪定组合物施加至受试者的皮肤或粘膜且结束于移除经皮右美托咪定组合物与受试者的接触。因而，剂量间隔是一定量的右美托咪定与受试者的皮肤或粘膜相接触的时间段，并且可持续约0.5小时或更长、诸如1小时或更长、诸如2小时或更长、诸如4小时或更长、诸如8小时或更长、诸如12小时或更长、诸如16小时或更长、诸如20小时或更长、诸如24小时或更长、诸如30小时或更长、诸如36小时或更长、诸如48小时或更长、诸如72小时或更长、诸如96小时或更长、诸如120小时或更长、诸如144小时或更长且包括168小时或更长。在一些情况下，剂量间隔的持续时间的时间段上限是168小时或更短，诸如144小时或更短、诸如120小时或更短、诸如96小时或更短、诸如72小时或更短、诸如48小时或更短且包括40小时或更短。在某些实施方案中，剂量间隔的持续时间的范围是0.5小时至168小时，诸如24小时至144小时、诸如30小时至120小时、诸如36小时至96小时、诸如48小时至84小时、诸如60小时至84小时、诸如66小时至78小时，例如72小时。
如本文所用，术语“管理方案”是指足以产生右美托咪定经皮递送装置的所需治疗作用的一个或多个顺序剂量间隔。在某些实施方案中，方案可包括单一剂量间隔，使得仅一种由一个或多个经皮装置组成的剂量施加至受试者。在此类情况下，可将单个经皮递送装置施加至受试者。在此类实施方案的其他情况下，可在基本相同的时间处将两个或更多个不同的经皮递送装置施加至受试者。在这些情况下，基本上同时向受试者施加两个或更多个，诸如三个或更多个，包括四个或更多个。在某些这些情况下，施加至受试者的不同经皮递送装置的数量为十或更少，诸如八或更少，包括六或更少，例如五或更少。“基本相同的时间”意指多个经皮递送装置在相同时间处(即，同时)或以每个经皮递送装置的施用之间最小时间间隔顺序地施加至受试者，，其中最小时间间隔可变化，但在一些情况下，范围是十分钟或更短，诸如五分钟或更短，包括两分钟或更短，诸如一分钟或更短，例如30秒或更短，包括15秒或更短。因此，如果在这些实施方案中施用多个经皮递送装置之间存在任何时间间隔，则间隔对从经皮递送装置向受试者递送的活性剂递送曲线几乎没有任何实际影响。
在某些实施方案中，方案可包括多个剂量间隔。“多个剂量间隔”意指以顺序方式施加多于一个经皮递送装置且维持与受试者相接触。因此，移除经皮递送装置与受试者的接触且将新的经皮递送装置重新施加至受试者。在实践本发明的方法中，管理方案可包括两个或更多个剂量间隔，诸如三个或更多个剂量间隔、诸如四个或更多个剂量间隔、诸如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
在多剂量间隔管理方案中剂量间隔之间的持续时间可取决于受试者的生理机能或管理方案(如由专业医护人员所确定)而变化。例如，多剂量管理方案中剂量间隔之间的持续时间可以是预先确定的且在定期间隔下遵循。因此，剂量间隔之间的时间可变化并且可以是1天或更长、诸如2天或更长、诸如3天或更长、诸如4天或更长、诸如5天或更长、诸如6天或更长、诸如7天或更长、诸如10天或更长，包括30天或更长。在一些情况下，剂量间隔之间的时间段上限是30天或更短，诸如28天或更短、诸如21天或更短、诸如14天或更短、诸如7天或更短且包括3天或更短。在某些实施方案中，剂量间隔范围之间的时间的范围是诸如2天至30天、诸如3天至28天、诸如4天至21天、诸如5天至14天且包括6天至10天。
在某些情况下，剂量间隔之间的持续时间可取决于在剂量间隔之间在经皮递送装置未与受试者相接触的时间期间右美托咪定的血浆浓度。例如，随后剂量间隔可在右美托咪定的血浆浓度达到特定阈值以下时开始。
在某些实施方案中，右美托咪定可在可能导致外部创伤、伤口或切口(诸如手术)的活动之前通过经皮递送装置施用。例如，右美托咪定可在可能导致外部创伤、伤口或切口的活动之前(诸如在手术之前)30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、5小时或更长时间、10小时或更长时间、15小时或更长时间、24小时或更长时间、诸如1天或更长时间通过经皮递送装置施用。在其他实施方案中，右美托咪定可在手术或导致外部创伤、伤口或切口的活动期间和/或之后通过经皮递送装置施用。在一些情况下，右美托咪定在手术或导致外部创伤、伤口或切口的活动之后1小时或更长时间、2小时或更长时间、3小时或更长时间、4小时或更长时间、6小时或更长时间、8小时或更长时间、12小时或更长时间、18小时或更长时间、24小时或更长时间、30小时或更长时间、36小时或更长时间通过经皮递送装置施用。
在一些情况下，来自组合物的活性剂在围手术期施用给受试者。如本文所用，术语围手术期意指在例如执行手术程序的操作之前、期间和之后。因此，经皮递送装置在手术程序之前施加至受试者，并且然后在手术程序期间和在手术程序后的一段时间内维持在受试者上。例如，右美托咪定可在手术程序之前30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、5小时或更长时间、8小时或更长时间、9小时或更长时间、10小时或更长时间、11小时或更长时间、12小时或更长时间、15小时或更长时间、18小时或更长时间、24小时或更长时间、诸如1天或更长时间通过经皮递送装置施用，并且在手术程序期间维持在受试者上。在一些情况下，经皮递送装置在手术之前0.50至30小时的任何时间处施加，诸如在手术之前1至24小时施加。本发明的组合物然后在手术程序之后维持在受试者上一段时间，其中此手术后维持时间段可变化，并且在一些情况下是1小时或更长时间，诸如2小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如24小时或更长时间、诸如48小时或更长时间、诸如72小时或更长时间、诸如96小时或更长时间、诸如120小时或更长时间、诸如144小时或更长时间且包括168小时或更长时间。对于以上范围，在一些情况下，时间段上限是168小时或更短，诸如144小时或更短、诸如120小时或更短、诸如96小时或更短、诸如72小时或更短、诸如48小时或更短且包括24小时或更短。在某些实施方案中，延长的经皮递送范围是诸如0.5小时至168小时，诸如1小时至144小时、诸如1.5小时至120小时、诸如2小时至96小时、诸如2.5小时至72小时、诸如3小时至72小时。在某些实施方案中，围手术期递送方案是跨越手术程序之前和之后的一段时间的多日围手术期经皮递送方案，其中在一些情况下，此方案的范围是2天至30天，诸如2天至15天、诸如2天至7天、诸如2天至4天且包括2天至4天，例如3天。
在一些实施方案中，施加经皮递送装置并维持与受试者相接触总计72小时的持续时间。在一个实例中，在手术程序开始之前4小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在另一个实例中，在手术程序开始之前6小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又一个实例中，在手术程序开始之前12小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又一个实例中，在手术程序开始之前18小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计84小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在总计96小时的持续时间之后移除。
在其他实施方案中，在手术程序开始之前预定时间段(例如，4小时、6小时、12小时、18小时、24小时等)向受试者施加一个或多个本发明的经皮递送装置，并且在手术完成之后维持与受试者相接触72小时或更长时间。因此，经皮递送装置与受试者维持相接触的总持续时间可以是76小时或更长时间，诸如80小时或更长时间、诸如84小时或更长时间、诸如90小时或更长时间且包括96小时或更长时间。在一个实例中，在手术程序开始之前4小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在另一个实例中，在手术程序开始之前6小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又一个实例中，在手术程序开始之前12小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又一个实例中，在手术程序开始之前18小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触84小时或更长时间。在又另一个实例中，在手术程序开始之前24小时施加经皮递送装置，在手术期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触96小时或更长时间。
如上所述，本发明的各方面包括通过向受试者施加经皮递送装置来管理受试者的疼痛，所述经皮递送装置含有被配制为递送有效量的右美托咪定的右美托咪定组合物。在一些情况下，本发明的各方面包括围手术期疼痛管理，其在一些情况下导致术后疼痛的治疗，并且在一些情况下导致围手术期疼痛的治疗，其中围手术期疼痛包括术后疼痛和在手术期间经历的疼痛。在一些实施方案中，方法包括以足以递送靶剂量的右美托咪定来管理受试者的疼痛的方式维持经皮递送装置与所述受试者相接触，例如像递送如通过总药物暴露或通过平均每日药物暴露所确定的将管理疼痛的靶剂量。术语靶剂量意指吸收的右美托咪定的所需量。取决于经皮右美托咪定组合物的所需治疗作用、管理方案、受试者的生理机能以及在施用时间时受试者的镇静水平，用于管理疼痛的靶药物暴露可变化。在某些实施方案中，右美托咪定的靶药物暴露是非镇静治疗窗中的量。
术语“非镇静治疗窗”在本文中用于指在管理受试者的疼痛中治疗上有效的、产生很少(如果有的话)镇静的右美托咪定剂量范围。换言之，对于管理疼痛的特定个体受试者，右美托咪定的非镇静治疗窗是如下所定义的被认为是“完全镇静”或“完全镇静诱导”的量和如上所定义的被认为是对管理受试者的疼痛“无效”的量的右美托咪定的浓度范围。在本发明的某些实施方案中，非镇静的治疗有效量提供在受试者中实现所需管理同时维持3或更低的威尔逊评分的右美托咪定的全身量。例如，在管理受试者的疼痛中，在剂量间隔(例如，168小时剂量间隔)的过程内，右美托咪定的靶非镇静剂量的范围可以是50μg/天至350μg/天，诸如100μg/天至340μg/天、诸如145μg/天至330μg/天、诸如155μg/天至320μg/天、诸如165μg/天至310μg/天、诸如175μg/天至300μg/天、诸如185μg/天至290μg/天、诸如195μg/天至280μg/天并且包括50μg/天至250μg/天。在某些实施方案中，在剂量间隔(例如，168小时或更长的剂量间隔)的过程内，右美托咪定的靶剂量的范围是147μg/天至290μg/天。
在一些实施方案中，靶剂量是当施加至受试者时提供右美托咪定的在疼痛管理期间的特定时间给予右美托咪定的所需平均血浆浓度的全身量的量。在其他实施方案中，靶剂量是当施加至受试者时在整个剂量间隔或管理方案过程中提供右美托咪定的稳态平均血浆浓度的量。在其他实施方案中，靶剂量是当施加至受试者时在体内向受试者提供特定右美托咪定递送速率的量。
在一些实施方案中，施加含有右美托咪定组合物的经皮递送装置且维持所述经皮递送装置与受试者相接触包括递送靶标量的右美托咪定，例如像在剂量间隔(例如，7天或更长时间)的过程中递送的右美托咪定的平均累积量。术语“靶累积量”意指通过皮肤递送至受试者的右美托咪定的总量，并且可由于皮肤或粘膜渗透性和施加部位的代谢活动而变化。在一些实施方案中，右美托咪定的平均累积量在7天递送间隔内可以是5μg/cm2或更大，诸如25μg/cm2或更大、诸如50μg/cm2或更大，诸如在剂量间隔内75μg/cm2或更大、诸如100μg/cm2或更大、诸如125μg/cm2或更大且包括200μg/cm2或更大。对于剂量间隔内右美托咪定递送的平均累积量，在一些情况下，上限是500μg/cm2或更小，诸如400μg/cm2或更小、诸如300μg/cm2或更小、诸如200μg/cm2或更小、诸如100μg/cm2或更小且包括50μg/cm2。在某些实施方案中，在剂量间隔内右美托咪定递送的平均累积量的范围是诸如5μg/cm2至500μg/cm2、诸如25μg/cm2至400μg/cm2且包括50μg/cm2至300μg/cm2。
根据某些实施方案的方法可包括向受试者施加一个或多个含有右美托咪定组合物的经皮递送装置，例如两个至四个，诸如三个经皮递送装置，并且以足以提供在以下范围内的平均血浆浓度的方式维持所述经皮右美托咪定组合物与所述受试者相接触：在剂量间隔的过程内0.05ng/mL至0.5ng/mL，诸如0.1ng/mL至0.45ng/mL、诸如0.15ng/mL至0.4ng/mL、诸如0.2ng/mL至0.35ng/mL且包括0.25ng/mL至0.3ng/mL。例如，可以足以提供在剂量间隔(例如，168小时或更长剂量间隔)的过程内在0.16ng/mL至0.36ng/mL范围内的平均血浆浓度的方式维持经皮递送装置与受试者相接触。在其他实施方案中，方法包括以足以提供在以下范围内的平均血浆浓度的方式维持右美托咪定组合物与受试者相接触：在整个管理方案的过程内(即，在一个或多个剂量间隔内)0.05ng/mL至0.5ng/mL，诸如在整个管理方案的过程内0.1ng/mL至0.45ng/mL、诸如0.15ng/mL至0.4ng/mL、诸如0.2ng/mL至0.35ng/mL且包括0.25ng/mL至0.3ng/mL。例如，可以足以提供在整个管理方案的过程内在0.16ng/mL至0.36ng/mL范围内的平均血浆浓度的方式维持经皮递送装置与受试者相接触。
如上所讨论，方法包括向受试者递送右美托咪定以管理受试者的手术疼痛持续延长的时间段，诸如超过6小时或更长时间、诸如超过12小时或更长时间、诸如超过24小时或更长时间、诸如超过48小时或更长时间、诸如超过72小时或更长时间、诸如超过96小时或更长时间、诸如超过120小时或更长时间、诸如超过144小时或更长时间且包括超过168小时或更长时间。在某些实施方案中，方法包括维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触，足以在72小时内提供靶平均量的吸收的右美托咪定。取决于经皮递送装置的表面积(例如，6cm2、4cm2、2cm2等)，在72小时内右美托咪定的平均吸收量可变化，诸如150mcg至600mcg、诸如175mcg至575mcg、诸如100mcg至400mcg、诸如125mcg至375mcg、诸如50mcg至200mcg且包括60mcg至190mcg。在一些情况下，经皮递送装置具有6cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均吸收量的右美托咪定的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：192.7mcg至551.7mcg，诸如224mcg至437mcg、诸如278mcg至384mcg、诸如304mcg至357mcg且包括320mcg至341mcg。在其他情况下，经皮递送装置具有4cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均吸收量的右美托咪定的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：100mcg至400mcg，诸如125mcg至375mcg、诸如128.5mcg至367.8mcg、诸如150mcg至292mcg、诸如185mcg至256mcg、诸如203mcg至238mcg且包括213mcg至228mcg。在又其他的情况下，经皮递送装置具有2cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均吸收量的右美托咪定的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：50mcg至200mcg，诸如60mcg至190mcg、诸如64mcg至184mcg、诸如75mcg至146mcg、诸如93mcg至128mcg、诸如101mcg至119mcg且包括107mcg至114mcg。
在其他实施方案中，方法可包括维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触，足以在72小时内提供平均右美托咪定吸收。取决于经皮递送装置的表面积(例如，6cm2、4cm2、2cm2等)，在72小时内平均右美托咪定吸收可变化，在一些情况下范围是1mcg/h至10mcg/h、2mcg/h至8mcg/h、0.5mcg/h至6mcg/h、1mcg/h至5.5mcg/h、0.1mcg/h至5mcg/h且包括0.5mcg/h至3mcg/h。在某些情况下，经皮递送装置具有6cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均右美托咪定吸收的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：1mcg/h至10mcg/h，诸如2mcg/h至8mcg/h、诸如3.1mcg/h至6.1mcg/h、诸如3.9mcg/h至5.3mcg/h、诸如4.2mcg/h至5.0mcg/h且包括4.4mcg/h至4.7mcg/h。在某些情况下，经皮递送装置具有4cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均右美托咪定吸收的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：0.5mcg/h至6mcg/h，诸如1mcg/h至5.5mcg/h、诸如1.8mcg/h至5.1mcg/h、诸如2.1mcg/h至4.1mcg/h、诸如2.6mcg/h至3.6mcg/h、诸如2.8mcg/h至3.3mcg/h且包括3.0mcg/h至3.2mcg/h。在又其他的情况下，经皮递送装置具有2cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供以下平均右美托咪定吸收的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：0.1mcg/h至5mcg/h，诸如0.5mcg/h至3mcg/h、诸如0.9mcg/h至2.6mcg/h、诸如1.0mcg/h至2.0mcg/h、诸如1.3mcg/h至1.8mcg/h、诸如1.4mcg/h至1.7mcg/h且包括1.5mcg/h至1.6mcg/h。
在其他实施方案中，方法可包括维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触，足以在72小时内提供右美托咪定的平均最大血浆浓度。取决于经皮递送装置的表面积(例如，6cm2、4cm2、2cm2等)，在72小时内右美托咪定吸收的平均最大血浆浓度可变化，范围是50pg/mL至250pg/mL、70pg/mL至225pg/mL、25pg/mL至150pg/mL、40pg/mL至140pg/mL、10pg/mL至80pg/mL且包括20pg/mL至70pg/mL。在一些情况下，经皮递送装置具有6cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供右美托咪定的以下平均最大血浆浓度的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：50pg/mL至250pg/mL，诸如70pg/mL至225pg/mL、诸如70.1pg/mL至205pg/mL、诸如77pg/mL至153pg/mL、诸如96pg/mL至134pg/mL、诸如106pg/mL至125pg/mL且包括111pg/mL至119pg/mL。在其他情况下，经皮递送装置具有4cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供右美托咪定的以下平均最大血浆浓度的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：25pg/mL至150pg/mL，诸如40pg/mL至140pg/mL、诸如47pg/mL至137pg/mL、诸如51pg/mL至102pg/mL、诸如64pg/mL至90pg/mL、诸如70pg/mL至83pg/mL且包括74pg/mL至79pg/mL。在又其他的情况下，经皮递送装置具有2cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供右美托咪定的以下平均最大血浆浓度的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：10pg/mL至80pg/mL，诸如20pg/mL至70pg/mL、诸如23.4pg/mL至68.3pg/mL、诸如26pg/mL至51pg/mL、诸如32pg/mL至45pg/mL且包括35pg/mL至42pg/mL。
在其他实施方案中，方法可包括维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触，足以提供从施加时间至无限大的血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积。取决于经皮递送装置的表面积(例如，6cm2、4cm2、2cm2等)，在72小时内血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积可变化，范围是3000h x pg/mL至10000h x pg/mL、3500h x pg/mL至9000h xpg/mL、2000h x pg/mL至7500h x pg/mL、2250h x pg/mL至6000h x pg/mL、1000h x pg/mL至3500h x pg/mL且包括1100h x pg/mL至3000h x pg/mL。在一些情况下，经皮递送装置具有6cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供血浆右美托咪定浓度曲线下的以下平均面积的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：3517h x pg/mL至8954h xpg/mL，诸如4548h x pg/mL至7712h x pg/mL、诸如5339h x pg/mL至6921h x pg/mL、诸如5735h x pg/mL至6525h x pg/mL且包括5972h x pg/mL至6288h x pg/mL。在其他情况下，经皮递送装置具有4cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供血浆右美托咪定浓度曲线下的以下平均面积的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：2345h xpg/mL至5969h x pg/mL，诸如3032h x pg/mL至5141h x pg/mL、诸如3559h x pg/mL至4614h x pg/mL、诸如3823h x pg/mL至4350h x pg/mL且包括3981h x pg/mL至4192h xpg/mL。在又其他的实施方案中，经皮递送装置具有2cm2的表面积，并且以足以在72小时内提供血浆右美托咪定浓度曲线下的以下平均面积的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者的皮肤表面相接触：1172h x pg/mL至2985h x pg/mL，诸如1516h x pg/mL至2571h xpg/mL、诸如1780h x pg/mL至2307h x pg/mL、诸如1912h x pg/mL至2175h x pg/mL且包括1991h x pg/mL至2096h x pg/mL。
在某些实施方案中，方法还可包括在管理受试者的疼痛期间确定受试者中的右美托咪定的血浆浓度。血浆右美托咪定浓度可使用任何方便的方案来确定，例如像通过液相色谱-质谱(LCMS)来确定。可在任何所需的时间处确定右美托咪定的血浆浓度。在一些实施方案中，可在维持经皮递送装置与受试者相接触的整个时间过程中(诸如通过实时数据采集)监测右美托咪定的血浆浓度。在其他情况下，在维持经皮递送装置与受试者相接触时通过在定期间隔采集数据，例如每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时、包括每72小时或一些其他间隔采集数据来监测右美托咪定的血浆浓度。在又其他的情况下，在维持经皮递送装置与受试者相接触时通过在将经皮递送装置施加至受试者之后根据特定时间表采集数据来监测右美托咪定的血浆浓度。例如，可在将经皮递送装置施加至受试者之后15分钟、在将经皮递送装置施加至受试者之后30分钟、在将经皮递送装置施加至受试者之后1小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后2小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后4小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后8小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后12小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后24小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后48小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后72小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后76小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后80小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后84小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后96小时、在将经皮递送装置施加至受试者之后120小时且包括在将经皮递送装置施加至受试者之后168小时确定右美托咪定的血浆浓度。
在某些实施方案中，例如像在将经皮递送装置施加至受试者之前确定右美托咪定的血浆浓度，以确定右美托咪定的基础血浆浓度。例如，可在施加经皮递送装置之前5分钟，诸如之前10分钟、诸如之前30分钟、诸如之前60分钟、诸如之前120分钟、诸如之前240分钟且包括在施加经皮递送装置之前480分钟确定血浆浓度。如下文所详细描述，方法可包括多个剂量间隔，其中可重复施加经皮递送装置且维持所述经皮递送装置与受试者相接触。在这些实施方案中，可在移除第一经皮递送装置之后且在施加第二经皮递送装置之前确定血浆浓度。
可在任何给定测量周期一次或多次，诸如2次或更多次、诸如3次或更多次、包括在每个测量周期5次或更多次确定右美托咪定的血浆浓度。在一些情况下，在任何给定测量周期确定右美托咪定的血浆浓度的次数的上限是10次或更少次，诸如7次或更少次、诸如5次或更少次、诸如3次或更少次且包括2次或更少次。在某些实施方案中，在任何给定测量周期确定右美托咪定的血浆浓度的次数范围是诸如2次至10次、诸如3次至9次、诸如4次至8次且包括5次至7次。
根据某些实施方案的用于管理疼痛的方法可包括向受试者施加含有右美托咪定组合物的经皮递送装置并且以足以在达到峰值经皮流量之后维持在峰值经皮右美托咪定流量的30％或更多内的经皮右美托咪定流量的方式维持所述经皮右美托咪定组合物与所述受试者相接触。因此，一旦感兴趣的经皮递送装置达到峰值经皮右美托咪定流量，就将所述经皮递送装置配置来对受试者维持在任何给定剂量间隔的过程期间为峰值流量的至少30％，诸如至少35％、诸如至少40％且包括在任何给定剂量间隔的过程期间为峰值流量的至少50％的右美托咪定流量。换言之，根据这些具体实施方案，一旦经皮递送装置达到峰值流量，至受试者的右美托咪定的经皮流量就不在剂量间隔期间的任何时间处降到低于峰值流量的30％或更多。
例如，可以足以在达到峰值经皮流量之后维持在峰值经皮右美托咪定流量的50％或更多内、诸如55％或更多、诸如60％或更多、诸如65％或更多、诸如70％或更多、诸如75％或更多、诸如80％或更多、诸如85％或更多内、诸如90％或更多内、诸如95％内且包括在峰值经皮右美托咪定流量的99％内的经皮右美托咪定流量的方式维持经皮右美托咪定组合物与受试者相接触。在某些实施方案中，经皮右美托咪定流量在达到峰值流量之后根本不会降低并且自其达到峰值流量之时起直到给定剂量间隔结束维持100％峰值右美托咪定流量的比率。
经皮施用的活性剂的流量是穿过受试者的皮肤或粘膜的活性剂的渗透速率。在一些情况下，可通过以下方程式确定右美托咪定的流量：
(1)J皮肤流量＝P x C
其中J是皮肤流量，C是穿过皮肤或粘膜的浓度梯度且P是渗透系数。皮肤流量是相对于时间穿过皮肤或粘膜进入身体的药物的累积量的变化。
在一些情况下，以足以提供0.05μg/cm2/hr或更大，诸如0.1μg/cm2/hr或更大、诸如0.5μg/cm2/hr或更大、诸如1μg/cm2/hr、诸如2μg/cm2/hr、诸如3μg/cm2/hr或更大、诸如5μg/cm2/hr或更大、诸如7.5μg/cm2/hr或更大的峰值流量的方式维持经皮右美托咪定递送装置与受试者相接触，并且包括以足以提供10μg/cm2/hr或更大的峰值流量的方式维持经皮右美托咪定递送装置与受试者相接触。在一些情况下，对于经皮右美托咪定递送的峰值流量，上限是10μg/cm2/hr或更小，诸如9μg/cm2/hr或更小、诸如8μg/cm2/hr或更小、诸如7μg/cm2/hr或更小、6μg/cm2/hr或更小、诸如5μg/cm2/hr或更小且包括2μg/cm2/hr或更小。在某些实施方案中，经皮右美托咪定递送的峰值流量的范围是0.05μg/cm2/hr至10μg/cm2/hr、诸如1μg/cm2/hr至9μg/cm2/hr且包括2μg/cm2/hr至8μg/cm2/hr。
因此，在以足以提供在峰值经皮右美托咪定流量的至少30％内的经皮右美托咪定流量的方式维持经皮右美托咪定递送装置与受试者相接触的情况下，可以足以提供在达到0.5μg/cm2/hr的峰值经皮流量之后0.15μg/cm2/hr或更大，诸如在达到0.6μg/cm2/hr的峰值经皮流量之后0.18μg/cm2/hr或更大、诸如在达到0.75μg/cm2/hr的峰值经皮流量之后0.225μg/cm2/hr或更大、诸如在达到0.9μg/cm2/hr的峰值流量之后0.27μg/cm2/hr或更大、诸如在达到1.0μg/cm2/hr的峰值流量之后0.3μg/cm2/hr或更大、诸如在达到5μg/cm2/hr或更大的峰值流量之后1.5μg/cm2/hr的流量的方式维持所述经皮递送装置与受试者相接触，并且包括以足以提供在达到10.0μg/cm2/hr的峰值流量之后3.0μg/cm2/hr或更大的流量的方式维持所述经皮右美托咪定递送装置与受试者相接触。
取决于经皮递送装置的右美托咪定组合物中存在的右美托咪定的量、受试者的生理机能、靶施加部位，达到峰值右美托咪定流量所需的时间可变化。在一些情况下，在将经皮递送装置施加至受试者之后2小时或更长时间，诸如4小时或更长时间、诸如6小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如18小时或更长时间且包括在将经皮递送装置施加至受试者之后24小时或更长时间时达到峰值右美托咪定流量。在其他情况下，在168小时或更早，诸如144小时或更早、诸如120小时或更早、诸如96小时或更早、诸如72小时或更早、诸如48小时或更早、诸如24小时或更早、诸如12小时或更早、诸如8小时或更早、诸如4小时或更早且包括在2小时或更早时达到峰值右美托咪定流量。在一些实施方案中，在将经皮递送装置施加至受试者之后24小时时达到峰值右美托咪定流量。
在某些实施方案中，在管理受试者的疼痛期间，将经皮组合物维持与受试者相接触以足以向受试者提供稳态平均右美托咪定流量。术语“稳态”在其常规意义上用于意指从经皮递送装置释放的右美托咪定的量维持基本上恒定的平均右美托咪定流量。因此，在维持经皮递送装置与受试者相接触时，来自感兴趣的经皮递送装置的右美托咪定流量在任何时间处增加或减少50％或更少，诸如在维持经皮递送装置与受试者相接触时在任何时间处增加或减少45％或更少、诸如40％或更少、诸如35％或更少、诸如30％或更少、诸如25％或更少、诸如20％或更少、诸如15％或更少、诸如12％或更少、诸如10％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如4％或更少且包括1％或更少。
在维持右美托咪定经皮递送装置与受试者相接触以足以提供稳态平均右美托咪定流量的情况下，稳态平均右美托咪定流量可被维持持续0.5小时或更长时间，诸如1小时或更长时间、诸如2小时或更长时间、诸如3小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、12小时或更长时间、诸如24小时或更长时间、诸如36小时或更长时间、诸如48小时或更长时间、诸如72小时或更长时间、诸如96小时或更长时间、诸如120小时或更长时间、诸如144小时或更长时间且包括168小时或更长时间。对于维持稳态平均右美托咪定流量，在一些情况下，上限是持续168小时或更短时间，诸如144小时或更短时间、诸如120小时或更短时间、诸如96小时或更短时间、诸如72小时或更短时间、诸如48小时或更短时间、诸如24小时或更短时间、诸如12小时或更短时间、诸如8小时或更短时间、诸如4小时或更短时间且包括2小时或更短时间。
在这些实施方案中，经皮递送装置被配置来诸如通过引入穿过皮肤或粘膜的浓度梯度或提供右美托咪定剂量的量的过量来提供恒定流量。例如，感兴趣的右美托咪定经皮组合物可包含为正常剂量的量的5％或更大过量、诸如10％或更大过量、诸如15％或更大过量、诸如20％或更大过量并且包括正常剂量的量的25％或更大过量的右美托咪定剂量。对于经皮递送装置中存在的提供恒定流量的过量右美托咪定的量，在一些情况下，上限是正常剂量的量的50％或更少过量，诸如45％或更少过量、诸如25％或更少过量、诸如20％或更少过量且包括10％或更少过量。虽然感兴趣的右美托咪定经皮组合物可包含过量以便提供恒定流量，过量剂量的量不被吸收作为剂量间隔的一部分并且不足以产生为完全镇静的剂量(即，递送至受试者的右美托咪定剂量仍然保持非镇静量)。因此，在以足以提供恒定流量的方式维持经皮右美托咪定递送装置的一些实施方案中，在剂量间隔期间所述经皮组合物中的可用右美托咪定的25％或更少(诸如20％或更少、诸如15％或更少、诸如10％或更少、诸如5％或更少)可能未被利用，并且包括所述经皮组合物中的可用右美托咪定的1％或更少可能未被利用。
根据某些实施方案用于管理受试者的疼痛(例如，手术疼痛)的方法可包括向所述受试者施加含有右美托咪定组合物的被配置来递送非镇静量的右美托咪定的经皮递送装置，并且以足以在施加所述经皮递送装置之后的任何时间提供约0.005至约5μg/cm2·hr，诸如约0.01至约4μg/cm2·hr、诸如约0.02至约3μg/cm2·hr、诸如约0.05至约2.5μg/cm2·hr、诸如约0.1至约2μg/cm2·hr且包括约0.1至约1μg/cm2·hr的平均体内右美托咪定流量的方式维持所述经皮右美托咪定组合物与所述受试者相接触。在一些实施方案中，方法包括将经皮右美托咪定组合物施加至受试者，并且以足以在施加之后24小时时提供约0.005至约2.0μg/cm2·hr，诸如约0.01至约1.75μg/cm2·hr、诸如约0.02至约1.5μg/cm2·hr、诸如约0.05至约1.25μg/cm2·hr且包括在施加之后24小时时提供约0.1至约1μg/cm2·hr的体内平均右美托咪定流量的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。在又其他的实施方案中，方法包括将经皮右美托咪定递送装置施加至受试者，并且以足以在施加之后168小时时提供约0.005至约2.0μg/cm2·hr，诸如约0.01至约1.75μg/cm2·hr、诸如约0.02至约1.5μg/cm2·hr、诸如约0.05至约1.25μg/cm2·hr且包括在施加之后168小时时提供约0.1至约1μg/cm2·hr的体内平均右美托咪定流量的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。
在某些实施方案中，方法包括确定经皮右美托咪定流量。可使用任何方便的方案，例如像通过在具有夹紧在一起的供体侧和受体侧以及含有磷酸盐缓冲液的受体溶液的弗朗茨(Franz)细胞中采用具有表皮层(角质层和表皮)的人尸体皮肤的方案来确定经皮右美托咪定流量。渗透的右美托咪定的量还可通过液相色谱法进行表征。可在本发明的方法期间的任何时间确定经皮右美托咪定流量。在一些实施方案中，可在维持经皮右美托咪定组合物与渗透屏障(例如，人尸体皮肤)相接触的整个时间过程中(诸如通过实时数据采集)监测经皮右美托咪定流量。在其他情况下，通过在定期间隔采集数据，例如每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时、包括每72小时或一些其他定期或不定期间隔采集数据来监测经皮右美托咪定流量。在又其他的情况下，通过根据特定时间表采集数据来监测经皮右美托咪定流量。例如，可在施加经皮递送装置之后15分钟、在施加经皮递送装置之后30分钟、在施加经皮递送装置之后1小时、在施加经皮递送装置之后2小时、在施加经皮递送装置之后4小时、在施加经皮递送装置之后8小时、在施加经皮递送装置之后12小时、在施加经皮递送装置之后24小时、在施加经皮递送装置之后48小时、在施加经皮递送装置之后72小时、在施加经皮递送装置之后76小时、在施加经皮递送装置之后80小时、在施加经皮递送装置之后84小时、在施加经皮递送装置之后96小时、在施加经皮递送装置之后120小时且包括在施加经皮递送装置之后168小时确定经皮右美托咪定流量。
可在任何给定测量周期一次或多次，诸如2次或更多次、诸如3次或更多次、包括在每个测量周期5次或更多次确定经皮右美托咪定流量。在一些情况下，确定经皮右美托咪定流量的次数的上限是10次或更少次，诸如7次或更少次、诸如5次或更少次、诸如3次或更少次且包括2次或更少次。在某些实施方案中，确定经皮右美托咪定流量的次数的范围是诸如2次至10次、诸如3次至9次、诸如4次至8次且包括5次至7次。
在一些实施方案中，在维持右美托咪定经皮递送装置与受试者相接触中，渗透的右美托咪定的平均累积量在剂量间隔(例如，2天或更长时间，诸如3天或更长时间)的过程内以基本上线性的速率增加。“基本上线性地”意指从经皮组合物释放的右美托咪定的累积量以基本上恒定的速率增加(即，由零级动力学限定)。因此，在维持经皮组合物与受试者相接触时，累积渗透的右美托咪定的速率变化在任何给定时间增加或减少10％或更少，诸如8％或更少、诸如7％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如3％或更少、诸如2.5％或更少、诸如2％或更少，并且包括在维持右美托咪定经皮递送装置与受试者相接触时在任何时间增加或减少1％或更少。
如上所述，本发明的各方面包括通过施加含有右美托咪定组合物的经皮递送装置并且在足以将疼痛缓解有效量的右美托咪定递送至受试者的一段时间内维持所述右美托咪定递送装置与所述受试者相接触来管理受试者的疼痛。在一些实施方案中，用于管理疼痛的方法可包括以足以将预定量的右美托咪定递送至受试者的方式维持右美托咪定经皮递送装置与所述受试者相接触。在方案包括将预定量的右美托咪定递送至受试者的方案中，感兴趣的右美托咪定经皮组合物中的右美托咪定的量的范围可以是0.001mg至50mg，诸如0.005至40mg、诸如0.01mg至30mg、诸如0.05至20mg、诸如0.1mg至15mg、诸如0.5mg至12.5mg且包括0.5mg至10mg，诸如0.5mg至2mg或0.7mg至1.5mg、2至10mg，包括4至9mg，例如6至8mg。
在某些实施方案中，递送至受试者的右美托咪定的预定量可以是经皮递送装置的右美托咪定经皮组合物中存在的右美托咪定的总量的一定百分比。例如，递送至受试者的右美托咪定的预定量可以是右美托咪定经皮组合物中存在的右美托咪定的总量的1％或更多，诸如2％或更多、诸如5％或更多、诸如10％或更多、诸如25％或更多且包括右美托咪定经皮组合物中存在的右美托咪定的总量的50％或更多。换言之，用于管理疼痛的方法可包括以足以在单个剂量间隔的过程内将右美托咪定经皮组合物中的5％或更多的右美托咪定递送至受试者的方式维持所述右美托咪定经皮组合物与所述受试者相接触。在这些实施方案中，在维持经皮递送装置与受试者相接触的时间期间右美托咪定的利用百分比是5％或更大。因此，在剂量间隔之后右美托咪定的原始量的95％或更少保持在右美托咪定经皮组合物中。如在下文更详细地描述，本发明的经皮递送装置能够具有高利用百分比。换言之，在给定剂量间隔之后，本发明的经皮递送装置能够将右美托咪定递送至受试者，从而在经皮递送装置中留下很少残余右美托咪定。在剂量间隔的过程内利用百分比可以是5％或更大，诸如10％或更大、诸如25％或更大、诸如40％或更大、诸如45％或更大且包括在剂量间隔的过程内50％或更多的右美托咪定。对于利用百分比，在一些情况下，在剂量间隔的过程内的上限是90％或更少，诸如50％或更少、诸如25％或更少且包括在剂量间隔的过程内5％或更少。
例如，在本发明的右美托咪定经皮组合物包含1mg的右美托咪定的情况下，用于管理疼痛的方法可包括以足以在剂量间隔(例如，2至3天或更长时间)的过程内递送右美托咪定经皮组合物中的0.05mg或更多、诸如0.1mg或更多、诸如0.25mg或更多、诸如0.4mg或更多、诸如0.45mg或更多的右美托咪定的方式维持经皮递送装置与受试者相接触，并且包括以足以递送右美托咪定组合物中的0.5mg或更多的右美托咪定的方式维持经皮递送装置与受试者相接触。因此，在2至3天或更长时间之后，0.95mg或更少的右美托咪定保持在右美托咪定经皮组合物中，诸如在所述剂量间隔之后0.9mg或更少、诸如0.75mg或更少、诸如0.6mg或更少且包括0.5mg或更少的右美托咪定保持在右美托咪定经皮组合物中。
如上所述，根据某些实施方案的方法包括将一个或多个具有右美托咪定组合物的本发明的经皮递送装置施加至未经历疼痛的受试者并且以足以递送有效预防所述受试者的一定量疼痛的量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。在实施方案中，在受试者(例如，响应于引起疼痛的事件，诸如手术程序)经历(或预期经历)疼痛之前，将经皮递送装置施用于受试者的皮肤表面，诸如在经历(或预期经历)疼痛之前1小时或更长时间、诸如2小时或更长时间、诸如3小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如6小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如16小时或更长时间、诸如20小时或更长时间且包括在引发疼痛的事件之前24小时或更长时间。
在某些实施方案中，在受试者经历疼痛之前施加根据本发明实施方案的含有右美托咪定的经皮递送装置足以将所述受试者与未施加本发明的含有右美托咪定的经皮递送装置的受试者相比经历的疼痛量减少5％或更多，诸如10％或更多、诸如15％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多、诸如95％或更多且包括99％或更多。在某些情况下，方法包括将含有右美托咪定的经皮递送装置施加至未经历疼痛的受试者并且以足以完全消除受试者响应于引发疼痛的事件经历的任何疼痛(即，使疼痛量减少100％)的方式维持经皮递送装置与受试者相接触。例如，当在手术开始之前施加经皮递送装置时，诸如在手术开始之前1小时或更长时间，诸如在手术开始之前2小时或更长时间、诸如3小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如6小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如16小时或更长时间、诸如20小时或更长时间且包括24小时或更长时间，受试者响应于手术程序可经历减少量的疼痛。
如下文更详细地描述，在某些实施方案中，经皮递送装置可包括单层基质右美托咪定组合物，所述经皮递送装置被配置来将非镇静量的右美托咪定递送至受试者。因此，根据某些实例的方法包括向受试者施加具有单层基质右美托咪定组合物的经皮递送装置并且在足以将有效量的右美托咪定递送至所述受试者的一段时间内维持所述单层右美托咪定组合物与所述受试者相接触。
在某些实施方案中，在下文更详细地描述的本发明的方法中的每种还可包括在剂量间隔结束时移除一个或多个经皮递送装置与受试者的接触的步骤。例如，可在维持经皮递送装置与受试者相接触持续0.5小时或更长时间，诸如1小时或更长时间、诸如2小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如24小时或更长时间、诸如36小时或更长时间、诸如48小时或更长时间、诸如60小时或更长时间、诸如72小时或更长时间、诸如96小时或更长时间、诸如120小时或更长时间，包括144小时或更长时间且包括168小时或更长时间之后移除经皮递送装置与受试者的接触。在一些情况下，在移除之前维持经皮递送装置与受试者相接触的时间的量的上限是168小时或更短时间，诸如144小时或更短时间、诸如120小时或更短时间、诸如96小时或更短时间、诸如84小时或更短时间、诸如78小时或更短时间、诸如72小时或更短时间。
通过“移除”经皮递送装置与受试者的接触意指经皮递送装置不与受试者保持接触。换言之，当移除经皮递送装置时，它不再接触施加部位处的皮肤或粘膜表面。
如上所述，剂量间隔是施加一个或多个(例如，两个)经皮递送装置且维持所述经皮递送装置与受试者相接触的单次施用，所述单次施用开始于将一个或多个经皮右美托咪定组合物施加至受试者的皮肤或粘膜并且结束于移除所述一个或多个经皮递送装置与所述受试者的接触。如上所综述，在一些实施方案中，方案包括单一剂量间隔。可替代地，在某些实施方案中，方案可包括多个剂量间隔。“多个剂量间隔”意指以顺序方式施加多于一个经皮递送装置且维持与受试者相接触。因此，移除经皮递送装置与受试者的接触且将新的经皮递送装置重新施加至受试者。在实践本发明的方法中，管理方案可包括两个或更多个剂量间隔，诸如三个或更多个剂量间隔、诸如四个或更多个剂量间隔、诸如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
在某些实施方案中，方法还包括对受试者进行水化。术语“水化”在本文中以其常规意义使用，以向受试者提供水化，诸如通过向受试者施用水化流体组合物(例如，含水流体)。水化流体组合物可通过任何合适的方案提供给受试者，包括但不限于口服或静脉内施用。在某些实施方案中，将一定量的流体静脉内施用于受试者。施用于受试者的水化流体可以是向受试者提供增加的水化作用(诸如由合格的专业医护人员确定)的任何合适的组合物，包括但不限于盐水溶液、电解质补充液、缓冲液、营养液等。在一些情况下，静脉内施用水化流体，诸如平衡的盐/电解质溶液，包括等渗、高渗和低渗电解质溶液。根据某些实施方案的示例性水化流体可以是乳酸林格氏溶液、生理盐水、D5乳酸林格氏右旋糖溶液、D5生理盐水右旋糖溶液、D5,45生理盐水右旋糖溶液、D5,25生理盐水右旋糖溶液、7.5％生理盐水溶液、D5无水右旋糖溶液、6％羟乙基起始溶液以及其他类型的水化流体。
在本发明的方法期间，受试者可在任何方便的时间进行水化。一定量的水化流体组合物可在手术程序之前、手术程序期间、手术程序之后或其任何组合施用于受试者。在一些实施方案中，将水化流体组合物与将经皮递送装置施加至受试者组合施用，并且只要经皮递送装置维持与受试者相接触即可继续下去。在某些情况下，在将经皮递送装置施加至受试者之前施用水化流体组合物持续一段时间，诸如在将经皮递送装置施加至受试者之前施用1分钟或更长时间，诸如之前施用2分钟或更长时间、诸如之前施用5分钟或更长时间、诸如之前施用10分钟或更长时间、诸如之前施用15分钟或更长时间、诸如之前施用30分钟或更长时间、诸如之前施用1小时或更长时间、诸如之前施用2小时或更长时间、诸如之前施用3小时或更长时间、诸如之前施用6小时或更长时间并且包括在将经皮递送装置施加至受试者之前施用12小时或更长时间。在一些实施方案中，在维持经皮递送装置与受试者相接触时，继续向受试者施用水化流体组合物。在从受试者移除经皮递送装置之后还可继续水化，诸如持续1分钟或更长时间、诸如持续2分钟或更长时间、诸如持续5分钟或更长时间、诸如持续10分钟或更长时间、诸如持续15分钟或更长时间、诸如持续30分钟或更长时间、诸如持续1小时或更长时间、诸如持续2小时或更长时间、诸如持续3小时或更长时间、诸如持续6小时或更长时间并且包括在从受试者移除经皮递送装置之后持续12小时或更长时间。
在其他情况下，在对受试者开始手术程序之前某一时间处施用水化流体组合物，诸如在对受试者开始手术程序之前1分钟或更长时间、诸如之前2分钟或更长时间、诸如之前5分钟或更长时间、诸如之前10分钟或更长时间、诸如之前15分钟或更长时间、诸如之前30分钟或更长时间、诸如之前1小时或更长时间、诸如之前2小时或更长时间、诸如之前3小时或更长时间、诸如之前6小时或更长时间并且包括在对受试者开始手术程序之前12小时或更长时间。在一些实施方案中，在维持经皮递送装置与受试者相接触时并且在手术程序期间，继续向受试者施用水化流体组合物。在完成对受试者的手术程序之后，还可继续水化，诸如持续1分钟或更长时间、诸如2分钟或更长时间、诸如持续5分钟或更长时间、诸如持续10分钟或更长时间、诸如持续15分钟或更长时间、诸如持续30分钟或更长时间、诸如持续1小时或更长时间、诸如持续2小时或更长时间、诸如持续3小时或更长时间、诸如持续6小时或更长时间并且包括在完成对受试者的手术程序之后持续12小时或更长时间。
在一些实施方案中，所述方法包括以第一速率向受试者施用水化流体组合物，持续第一预定时间段；以及以第二速率向受试者施用水化流体组合物，持续第二预定时间段。
在一个实例中，所述方法包括以第一速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续第一预定时间段；以及以第二速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续第二预定时间段。例如，所述方法可包括以450mL/h至550mL/h的速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续两小时；以及在初始两小时之后，以100mL/h至150mL/h的速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续12小时。在某些情况下，用于对受试者进行水化的方法包括以500mL/h的速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续两小时；以及在初始两小时之后，以125mL/h的速率向受试者口服施用水化流体组合物，持续12小时。
在另一个实例中，所述方法包括以第一输注速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续第一预定时间段；以及以第二输注速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续第二预定时间段。例如，所述方法可包括以450mL/h至550mL/h的速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续两小时；以及在初始两小时之后，以100mL/h至150mL/h的速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续12小时。在某些情况下，用于对受试者进行水化的方法包括以500mL/h的速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续两小时；以及在初始两小时之后，以125mL/h的速率向受试者静脉内施用水化流体组合物，持续12小时。
在某些实施方案中，右美托咪定经皮递送装置可在用于治疗或管理疼痛的其他治疗剂之前、同时或之后施用。如果与另一种治疗剂同时提供，则本发明的右美托咪定可通过经皮递送装置在同一或不同的组合物中施用。因此，感兴趣的右美托咪定递送装置和其他治疗剂可通过同步疗法施用于受试者。“同步疗法”意指施用于受试者以使得在经历疗法的受试者中引起物质的组合的治疗作用。例如，通过本发明的经皮递送装置施用右美托咪定并施用具有至少一种其他剂的药物组合物可实现同步疗法，所述药物组合物诸如疼痛治疗组合物，包括但不限于麻醉剂，包括麻醉剂，例如静脉内剂，包括非阿片类静脉内全身麻醉剂(诸如但不限于丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮、巴比妥类药物(例如戊巴比妥钠、美索比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥)、苯二氮卓类药物(例如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑)、阿片类静脉内全身麻醉剂(诸如但不限于阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛)、吸入式全身麻醉剂(例如地氟烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、氧化亚氮、七氟烷和氙)、局部麻醉剂(诸如但不限于普鲁卡因、阿美索卡因、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和二丁卡因)、NSAIDS和COX2抑制剂(阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布、对乙酰氨基酚)、阿片类药物诸如可待因、羟考酮、吗啡、美沙酮、丁丙诺啡和芬太尼、抗抑郁药、抗惊厥药、右美托咪定剂、大麻素、N-甲基-D-天冬氨酸、神经调节剂等，其根据特定给药方案组合构成治疗有效剂量。施用单独的药物组合物可同时或在不同时间(即，顺序、按任何顺序、在同一天或在不同天)进行，只要在经历疗法的受试者中引起这些物质的组合的治疗作用。
取决于所施用的第二治疗剂和所指示的病状，与右美托咪定同时施用可减少第二治疗剂的所需施用量。例如，与右美托咪定同时施用可减少用于有效治疗或管理疼痛诸如术后疼痛、化疗诱导的疼痛或放射疗法诱导的疼痛所需的阿片类物质或其他止痛剂的量。与右美托咪定同时施用可使第二治疗剂的所需施用量减少10％或更多，诸如25％或更多、诸如35％或更多，并且包括使第二治疗剂的所需施用量减少50％或更多。
在某些实施方案中，方法包括向受试者共同施用一种或多种阿片类药物。术语“阿片类药物”在本文中在其常规意义上用于指通过在阿片类药物受体(即，μ、κ和δ阿片类药物受体)处的相互作用施加药理作用的天然存在的或合成的化学物质。在某些实施方案中，阿片类药物是生物合成的苄基异喹啉生物碱并且可以是阿片类药物受体激动剂、拮抗剂和反向激动剂。阿片类药物可在本发明的方法期间的任何时间施用于受试者，诸如在将右美托咪定经皮递送装置施加至受试者的皮肤表面之前或者在将右美托咪定经皮递送装置施加至受试者的皮肤表面之后。可采用任何方便的方案将阿片类药物递送至受试者，包括但不限于口服、静脉内、注射、经皮或其他递送方案。在一些实施方案中，方法包括静脉内施用阿片类药物。在一些实施方案中，阿片类药物在围手术期施用。
在这些实施方案的方法中共同施用于受试者的阿片类药物的类型可变化，包括但不限于可待因、吗啡、东罂粟碱、伪吗啡、蒂巴因、14-羟基吗啡、2,4-二硝基苯基吗啡、6-甲基二氢吗啡、6-亚甲基二氢脱氧吗啡、6-乙酰基二氢吗啡、叠氮吗啡、氯代纳曲胺、chloroxymorphamine、地索吗啡(二氢脱氧吗啡)、二氢吗啡、乙基二氢吗啡、氢吗啡醇、甲地索啡、N-苯乙基去甲吗啡(phenethylnormorphine)、RAM-378、6-烟酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡(二氢海洛因(dihydroheroin)、乙酰吗啡醇)、二丁酰吗啡、二苯甲酰吗啡、二甲酰吗啡、二丙酰吗啡、海洛因(heroin)(二乙酰吗啡(diacetylmorphine))、尼可吗啡、6-单乙酰可待因、苄基吗啡、可待因甲基溴化物、二氢脱氧可待因、二甲基吗啡(6-O-甲基可待因)、乙基二氢吗啡、甲基二氢吗啡(二氢异可待因)、乙基吗啡(狄奥宁(dionine))、异可待因(heterocodeine)、异可待因(isocodeine)、福尔可定(pholcodine)(吗啉基乙基吗啡)、麦罗啡(myrophine)、nalodeine(N-烯丙基-去甲可待因)、反式异可待因、14-肉桂酰氧基可待因酮、14-乙氧基美托酮(14-ethoxymetopon)、14-甲氧基美托酮、14-苯基丙氧基美托酮、7-螺茚满基羟吗啡酮、8,14-二羟基二氢吗啡酮、乙酰基可酮(acetylcodone)、乙酰基吗啡酮、α-氢可醇(hydrocodol)、溴异丙基二氢吗啡酮、可待因酮、codorphone、codol、可多克辛(codoxime)、IBNtxA、乙酰基二氢可待因酮、二氢可待因酮烯醇乙酸酯、氢可酮、氢吗啡酮、羟基可待因、甲基二氢吗啡酮、吗啡醇、吗啡酮、吗啡酚、N-苯乙基-14-乙氧基美托酮、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡醇(oxymorphol)、羟吗啡酮(oxymorphone)、戊吗酮、司吗酮(semorphone)、α-氯可待因、β-氯可待因、α-氯吗啡、溴可待因、溴吗啡、氯二氢可待因(chlorodihydrocodide)、氯吗啡、可待因、14-羟基二氢可待因、乙酰基二氢可待因、二氢可待因、二氢脱氧可待因、二氢异可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因(nicodicodeine)、1-硝基可待因、N-氧化可待因、N-氧化吗啡、oxymorphazone、1-溴可待因、1-氯可待因、1-碘吗啡、N-氧化可待因、7,8-氧化海洛因、6-葡糖苷酸吗啡、6-单乙酰吗啡、N-氧化吗啡、纳曲醇、去甲可待因、去甲吗啡、4-氯苯基吡啶并吗啡喃、塞克罗酚(cyclorphan)、dextrallorphan、levargorphan、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左美沙芬(levomethorphan)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、N-甲基吗啡喃、奥昔啡烷(oxilorphan)、非诺吗烷(phenomorphan)、右甲吗喃(methorphan)、吗啡诺(morphanol)、Ro4-1539、地不容新碱(stephodeline)、佐尔啡诺(Xorphanol)、1-硝基汝兰酮碱(1-nitroaknadinine)、14-表青藤碱(episinomenine)、5,6-二氢去甲萨卢它定(dihydronorsalutaridine)、6-酮基纳布啡(nalbuphine)、汝兰酮碱、布托啡诺(butorphanol)、cephakicine、cephasamine、cyprodime、羟蒂巴酚(drotebanol)、粉防己碱G(fenfangjine G)、纳布啡(nalbuphine)、sinococuline、青藤碱(sinomenine)、tannagine、5,9α-二乙基-2-羟基苯并吗啡烷(5,9-DEHB)、8-羧基酰胺环佐辛(8-CAC)、alazocine、阿那佐辛(anazocine)、布马佐辛(bremazocine)、布替佐辛(butinazocine)、卡巴佐辛(carbazocine)、可加佐辛(cogazocine)、环佐辛(cyclazocine)、地佐辛(dezocine)、依他佐辛(eptazocine)、乙唑辛(etazocine)、乙基酮基环唑辛(ethylketocyclazocine)、非多托秦(fedotozine)、氟苯酚(fluorophen)、吉马佐辛(gemazocine)、尹巴佐辛(ibazocine)、酮佐辛(ketazocine)、美他佐辛(metazocine)、莫沙佐辛(moxazocine)、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、夸达佐辛(quadazocine)、thiazocine、托那佐辛(tonazocine)、伏拉佐辛(volazocine)、泽来索兴(zenazocine)、4-氟哌替啶、烯丙基去甲哌替啶(allylnorpethidine)、阿尼利定(anileridine)、苄替啶(benzethidine)、卡哌利定(carperidine)、地芬诺辛(difenoxin)、地芬诺酯(diphenoxylate)、依托利定(etoxeridine)、醇苯哌酯、呋替啶(furethidine)、羟基哌替啶(hydroxypethidine)、贝米酮(bemidone)、吗哌利定(morpheridine)、哌替啶(meperidine)-N-氧化物、羟芬利定(oxpheneridine)、carbamethidine、哌替啶(pethidine)、哌替啶(meperidine)、去甲哌替啶(norpethidine)、哌替啶酸(pethidinicacid)、苯乙利定(pheneridine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、丙哌利定(properidine)、异丙哌替啶(ipropethidine)、沙美利定(sameridine)、烯丙罗定(allylprodine)、(α/β)-美罗定(meprodine)、去甲基普鲁丁(desmethylprodine)(MPPP)、PEPAP、(α/β)-普鲁丁、prosidol、三甲利定(trimeperidine)(二甲哌替啶(promedol))、乙酰氧基凯托米酮(acetoxyketobemidone)、羟哌丙酮(droxypropine)、凯托米酮(ketobemidone)、甲基凯托米酮、丙基凯托米酮、爱维莫潘(alvimopan)、洛哌丁胺(loperamide)、哌西那朵(picenadol)、右美沙酮(dextromethadone)、地匹哌酮(dipipanone)、异美沙酮(isomethadone)、左异美沙酮(levoisomethadone)、左美沙酮(levomethadone)、美沙酮(methadone)、去甲美沙酮(normethadone)、诺匹哌酮(norpipanone)、非那多松(phenadoxone)(苯吗庚酮(heptazone))、哌苯庚酮(pipidone)(6-哌啶-4,4-联苯基-5-甲基-己酮-3盐酸盐)、α乙酰美沙醇(alphaacetylmethadol)、地美庚醇(dimepheptanol)(消旋地美庚醇(racemethadol))、左醋美沙朵(levacetylmethadol)、去甲醋美沙朵(noracetylmethadol)、去甲吗拉胺(desmethylmoramide)、右吗拉胺(dextromoramide)、左吗拉胺(levomoramide)、吗拉胺中间体、消旋吗拉胺(racemoramide)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、哌啶噻丁(piperidylthiambutene)、吡咯烷基噻丁(pyrrolidinylthiambutene)、噻吩丁烯胺(thiambutene)、替培啶(tipepidine)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)(丙氧芬(propoxyphene))、地美沙朵(dimenoxadol)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、左丙氧芬(levopropoxyphene)、去甲丙氧芬(norpropoxyphene)、地恩丙胺(diampromide)、非那丙胺(phenampromide)、丙吡兰(propiram)、IC-26、异米尼尔(isoaminile)、来苯胺(lefetamine)、R-4066、3-烯丙基芬太尼(allylfentanyl)、3-甲基芬太尼、3-甲硫基芬太尼、4-苯基芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、α甲基乙酰基芬太尼、α甲基芬太尼、α甲硫基芬太尼、苄基芬太尼、β羟基芬太尼、β羟基硫代芬太尼、β甲基芬太尼、布芬太尼(brifentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、芬太尼(fentanyl)、洛芬太尼(lofentanil)、米芬太尼(mirfentanil)、奥芬太尼(ocfentanil)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、对氟芬太尼(parafluorofentanyl)、苯乙利定(phenaridine)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、噻吩芬太尼(thenylfentanyl)、硫代芬太尼(thiofentanyl)、曲芬太尼(trefentanil)、7-PET、醋托啡(acetorphine)、烯丙托啡(alletorphine)(N-烯丙基-去甲埃托啡(noretorphine))、BU-48、右美托咪定、环丙诺啡(cyprenorphine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、埃托啡(etorphine)、胡丙诺啡(homprenorphine)、18,19-脱氢丁丙诺啡(dehydrodexmedetomidine)、N-环丙甲基去甲埃托啡(cyclopropylmethylnoretorphine)、萘培酮(nepenthone)、去甲丁丙诺啡(nordexmedetomidine)、thevinone、噻吩诺啡(thienorphine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、美普他酚(meptazinol)、美庚嗪(metheptazine)、美索庚嗪(metethoheptazine)、普罗庚嗪(proheptazine)、贝齐米特(bezitramide)、哌腈米特(piritramide)、氯尼他秦(clonitazene)、依托尼秦(etonitazene)、nitazene、18-甲氧基狗牙花碱(18-methoxycoronaridine)、7-乙酰氧基帽柱木碱(7-acetoxymitragynine)、7-羟基帽柱木碱(7-hydroxymitragynine)、阿枯米定(akuammidine)、阿枯明(akuammine)、氧化毒扁豆碱(eseroline)、浩京素(hodgkinsine)、帽柱木碱(mitragynine)、pericine、伪阿枯米精(pseudoakuammigine)、BW373U86、DPI-221、DPI-287、DPI-3290、SNC-80、强啡肽A(dynorphin A)、强啡肽B、-内啡肽、α-内啡肽、-内啡肽、α-新-内啡肽、β-新-内啡肽、DADLE、DAMGO、皮脑啡肽(dermenkephalin)、甲硫脑啡肽(met-enkephalin)、亮氨酸脑啡肽(leu-enkephalin)、adrenorphin、amidorphin、酪啡肽(casomorphin)、DALDA(Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2)、δ啡肽(deltorphin)、皮啡肽(dermorphin)、DPDPE、内吗啡肽(endomorphin)、gliadorphin、吗啡感受素(morphiceptin)、痛敏肽(nociception)、奥曲肽(octreotide)、opiorphin、rubiscolin、TRIMU 5、3-(3-甲氧基苯基)-3-乙氧羰基托烷(ethoxycarbonyltropane)、AD-1211、AH-7921、氮丙辛(azaprocin)、BDPC、双去甲替立定(bisnortilidine)、BRL-52537、溴朵林(bromadoline)、C-8813、西拉马朵(ciramadol)、多匹可明(doxpicomine)、依那朵林(enadoline)、法塞拉多(faxeladol)、GR-89696、herkinorin、ICI-199,441、ICI-204,448、J-113,397、JTC-801、氯胺酮(ketamine)、KNT-42、LPK-26、甲氧夫啉(methopholine)、MT-45、去甲氯氮平(desmethylclozapine)、NNC 63-0532、去甲替利定(nortilidine)、O-去甲曲马多(desmethyltramadol)、非那酮(phenadone)、苯环利定(phencyclidine)、普地利定(prodilidine)、普罗法朵(profadol)、Ro64-6198、salvinorin A、SB-612,111、SC-17599、RWJ-394,674、TAN-67、他喷他多(tapentadol)、羟考酮(oxycodone)、替氟朵(tifluadom)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、曲美布汀(trimebutine)、U-50,488、U-69,593、维米醇(viminol)、1-(4-硝基苯基乙基)亚哌啶基-2-(4-氯苯基)磺酰胺(W-18)、5'-胍基纳曲吲哚(guanidinonaltrindole)、β-富纳曲胺(β-funaltrexamine)、6β-纳曲酮(6β-naltrexol)、爱维莫潘(alvimopan)、binaltorphimine、氯代纳曲胺(chlornaltrexamine)、clocinnamox、环佐辛(cyclazocine)、cyprodime、二醋纳洛啡(diacetylnalorphine)、二苯米唑(difenamizole)、二丙诺啡(diprenorphine)、非多托秦(fedotozine)、JDTic、左洛啡烷(levallorphan)、methocinnamox、甲基纳曲酮、纳呋拉啡(nalfurafine)、纳美芬(nalmefene)、纳美酮(nalmexone)、纳洛刹腙(naloxazone)、纳洛肼(naloxonazine)、纳洛酮(naloxone)、纳洛酮苯甲酰腙(naloxone benzoylhydrazone)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳曲酮(naltrexone)、naltriben、纳曲吲哚(naltrindole)、norbinaltorphimine、奥昔啡烷(oxilorphan)、S-烯丙基-3-羟基-17-thioniamorphinan、阿利马多(alimadol)、阿尼洛泮(anilopam)HCl、阿西马多林(asimadoline)、FE 200665、非多托秦(fedotozine)、MCOPPB、纳呋拉啡(nalfurafine)、烯丙吗啡(nalorphine)、二烟酸烯丙吗啡(nalorphinedinicotinate)、SoRI-9409以及其他阿片类药物。
在某些实施方案中，当与阿片类药物共同施用时，如本文所述施加的右美托咪定经皮递送装置可减少有效治疗或管理疼痛(例如，手术后疼痛)所需的阿片类药物的量。在一些情况下，根据以上所述的方法施加右美托咪定经皮递送装置使管理疼痛所需的共同施用的阿片类药物的量减少1重量％或更多，诸如2重量％或更多、诸如3重量％或更多、诸如5重量％或更多、诸如10重量％或更多、诸如15重量％或更多、诸如25重量％或更多并且包括使管理疼痛所需的共同施用的阿片类药物的量减少50重量％或更多。换言之，与管理疼痛所需的仅阿片类药物的量相比，管理疼痛所需的阿片类药物的量减少1重量％或更多，诸如2重量％或更多、诸如3重量％或更多、诸如5重量％或更多、诸如10重量％或更多、诸如15重量％或更多、诸如25重量％或更多并且包括其中与管理疼痛所需的仅阿片类药物的量相比，管理疼痛所需的阿片类药物的量减少50重量％或更多。
在一些实施方案中，在将经皮递送装置施加至受试者之前施用阿片类药物，诸如在将经皮递送装置施加至受试者之前1分钟或更长时间、诸如之前2分钟或更长时间、诸如之前5分钟或更长时间、诸如之前10分钟或更长时间、诸如之前15分钟或更长时间、诸如之前30分钟或更长时间、诸如之前1小时或更长时间、诸如之前2小时或更长时间、诸如之前3小时或更长时间、诸如之前6小时或更长时间并且包括在将经皮递送装置施加至受试者之前12小时或更长时间。在其他实施方案中，在将经皮递送装置施加至受试者之后向受试者施用阿片类药物，诸如在将经皮递送装置施加至受试者之后1分钟或更长时间、诸如2分钟或更长时间、诸如5分钟或更长时间、诸如10分钟或更长时间、诸如15分钟或更长时间、诸如30分钟或更长时间、诸如1小时或更长时间、诸如2小时或更长时间、诸如3小时或更长时间、诸如6小时或更长时间并且包括在将经皮递送装置施加至受试者之后12小时或更长时间。
在其他实施方案中，在对受试者开始手术程序之前施用阿片类药物，诸如在对受试者开始手术程序之前1分钟或更长时间、诸如之前2分钟或更长时间、诸如之前5分钟或更长时间、诸如之前10分钟或更长时间、诸如之前15分钟或更长时间、诸如之前30分钟或更长时间、诸如之前1小时或更长时间、诸如之前2小时或更长时间、诸如之前3小时或更长时间、诸如之前6小时或更长时间并且包括在对受试者开始手术程序之前12小时或更长时间。在其他实施方案中，在对受试者开始手术程序之后施用阿片类药物，诸如在对受试者开始手术程序之后1分钟或更长时间、诸如2分钟或更长时间、诸如5分钟或更长时间、诸如10分钟或更长时间、诸如15分钟或更长时间、诸如30分钟或更长时间、诸如1小时或更长时间、诸如2小时或更长时间、诸如3小时或更长时间、诸如6小时或更长时间并且包括在对受试者开始手术程序之后12小时或更长时间。
在某些实施方案中，方法包括用含有如本文所述的右美托咪定的经皮递送装置替代阿片类药物疼痛管理方案中的一个或多个剂量的施用的阿片类药物(例如，阿片类药物激动剂)。术语“阿片类药物疼痛管理方案”是指具有阿片类药物的预定剂量施用以管理受试者的疼痛的疼痛管理方案(例如，由医疗保健机构中的专业医护人员，在专业医护人员的监督下或在专业医护人员的指导/处方下在受试者家中)。例如，感兴趣的阿片类药物疼痛管理方案可包括采用多个预定的阿片类药物剂量施用来管理、减少或消除以下疼痛的疼痛管理方案：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、与癌症相关的疼痛、术后疼痛、中度至重度疼痛、分娩疼痛、围手术期疼痛以及已知由阿片类药物管理的其他类型的疼痛。在某些实施方案中，通过施加如本文所述的含有右美托咪定的经皮递送装置替代或补充的阿片类药物疼痛管理方案是中度至重度疼痛，其通常需要阿片类药物并且已证明替代性疼痛缓解方案对于其是不充分的。
根据这些实施方案的方法包括通过施加如本文所述的含有右美托咪定的经皮递送装置替代一个或多个预定的阿片类药物施用，诸如2个或更多个、诸如3个或更多个、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个、诸如15个或更多个、诸如25个或更多个、诸如50个或更多个、诸如75个或更多个且包括100个或更多个预定的阿片类药物施用以管理疼痛。因此，施加和维持如本文所述的含有右美托咪定的经皮递送装置可足以使阿片类药物疼痛管理方案中预定的阿片类药物施用次数减少5％或更多，诸如10％或更多、诸如15％或更多、诸如20％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多、诸如95％或更多且包括使阿片类药物疼痛管理方案中预定的阿片类药物施用次数减少99％或更多。
在某些实施方案中，本发明的方法适于用如本文所述的含有右美托咪定的经皮递送装置完全替代阿片类药物疼痛管理方案中的阿片类药物(即，100％的施用的阿片类药物剂量)。在某些实施方案中，方法包括施加和维持一个或多个含有右美托咪定的本发明的经皮递送装置以及阿片类药物疼痛管理方案中阿片类药物的施用，如上所述。在一些情况下，当右美托咪定经皮递送装置与受试者相接触时，可在阿片类药物疼痛管理方案中向受试者施用减少剂量的阿片类药物，诸如其中阿片类药物疼痛管理方案中阿片类药物的每个时间表施用的剂量减少5％或更多，诸如10％或更多、诸如15％或更多、诸如20％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多且包括75％或更多。在一些情况下，消除(即，跳过)一个或多个预定剂量的阿片类药物施用，诸如每隔一个预定剂量的阿片类药物施用、每隔2个预定剂量、每隔3个预定剂量、每隔4个预定剂量或某一其他间隔。在某些情况下，施加一个或多个本发明的右美托咪定经皮递送装置足以消除阿片类药物疼痛管理方案中连续预定剂量的阿片类药物施用，诸如2个或更多个连续预定剂量、诸如3个或更多个连续预定剂量并且包括阿片类药物疼痛管理方案中4个或更多个连续预定剂量的阿片类药物施用。
在某些实施方案中，方法包括施加一个或多个本发明的右美托咪定经皮递送装置以管理与分娩相关的产科疼痛(例如，分娩和产程)。在这些实施方案中，经皮递送装置可在分娩开始之后(例如，在初次分娩收缩开始之后)或在分娩开始之前施加至受试者，并且然后在整个分娩和产程期间以及在产后一段时间内维持在受试者上。例如，右美托咪定可在分娩开始之前30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、5小时或更长时间、8小时或更长时间、9小时或更长时间、10小时或更长时间、11小时或更长时间、12小时或更长时间、15小时或更长时间、18小时或更长时间、24小时或更长时间，诸如1天或更长时间通过经皮递送装置施用，并且在整个分娩和产程期间维持在受试者上。在一些情况下，经皮递送装置在分娩开始之前0.50至30小时的任何时间处施加，诸如在手术之前1至24小时施加。本发明的组合物然后在产后一段时间内维持在受试者上一段时间，其中此产后维持时间段可变化，并且在一些情况下是1小时或更长时间，诸如2小时或更长时间、诸如4小时或更长时间、诸如8小时或更长时间、诸如12小时或更长时间、诸如24小时或更长时间、诸如48小时或更长时间、诸如72小时或更长时间、诸如96小时或更长时间、诸如120小时或更长时间、诸如144小时或更长时间且包括168小时或更长时间。对于以上范围，在一些情况下，时间段上限是168小时或更短时间，诸如144小时或更短时间、诸如120小时或更短时间、诸如96小时或更短时间、诸如72小时或更短时间、诸如48小时或更短时间且包括24小时或更短时间。在某些实施方案中，延长的经皮递送范围是诸如0.5小时至168小时，诸如1小时至144小时、诸如1.5小时至120小时、诸如2小时至96小时、诸如2.5小时至72小时、诸如3小时至72小时。在某些实施方案中，分娩和产程方案是跨越分娩和产程程序之前和之后的一段时间的多日经皮右美托咪定递送方案，其中在一些情况下，此方案的范围是2天至30天，诸如2天至15天、诸如2天至7天、诸如2天至4天且包括2天至4天，例如3天。
在一些实施方案中，施加经皮递送装置并维持与受试者相接触总计72小时的持续时间。在一个实例中，在分娩开始之前4小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在另一个实例中，在分娩开始之前6小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又一个实例中，在分娩开始之前12小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又一个实例中，在分娩开始之前18小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计72小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计84小时的持续时间之后移除。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在总计96小时的持续时间之后移除。
在其他实施方案中，在分娩开始之前预定时间段(例如，4小时、6小时、12小时、18小时、24小时等)向受试者施加一个或多个本发明的经皮递送装置，并且在术后维持与受试者相接触72小时或更长时间。因此，经皮递送装置与受试者维持相接触的总持续时间可以是76小时或更长时间，诸如80小时或更长时间、诸如84小时或更长时间、诸如90小时或更长时间且包括96小时或更长时间。在一个实例中，在分娩开始之前4小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在手术之后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在另一个实例中，在分娩开始之前6小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又一个实例中，在分娩开始之前12小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又一个实例中，在分娩开始之前18小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触72小时或更长时间。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触84小时或更长时间。在又另一个实例中，在分娩开始之前24小时施加经皮递送装置，在产程期间维持与受试者相接触并在术后保持与受试者相接触96小时或更长时间。
用于管理受试者的手术疼痛的含有右美托咪定组合物的右美托咪定经皮递送装置
本发明的各方面还包括适用于实践本发明的方法的用于将有效量(例如，镇静或非镇静量)的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定经皮递送装置。感兴趣的经皮递送装置包括具有右美托咪定和压敏粘合剂的组合物。右美托咪定是由下式描述的美托咪定的S-对映异构体：
根据本发明的实施方案的右美托咪定可呈游离碱、盐、溶剂化物、水合物或络合物的形式。例如，右美托咪定可呈药学上可接受的盐的形式，包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐以及硫酸盐。根据一些实施方案的右美托咪定可以是游离碱。在其他情况下，右美托咪定可形成络合物。
取决于施加部位、所管理的疼痛的类型以及受试者的生理机能(例如，体重)，感兴趣的组合物中的右美托咪定的量可变化，在一些情况下右美托咪定的量的范围是0.001mg至50mg，诸如0.005mg至40mg、诸如0.01至30mg、诸如0.05至20mg且包括0.1mg至10mg。在一些实施方案中，经皮组合物中的右美托咪定的量的范围是0.1％至20％w/w，诸如0.5％至18％w/w、诸如1％至15％w/w、诸如2％至12.5％w/w且包括3％至10％w/w。在其他实施方案中，本发明的经皮组合物中的右美托咪定的量是经皮组合物的总重量的10重量％或更少，诸如9重量％或更少、诸如8重量％或更少、诸如7重量％或更少、诸如6重量％或更少、诸如5重量％或更少且包括经皮组合物的总重量的3重量％或更少。在某些实施方案中，右美托咪定组合物包含低于饱和点的量的右美托咪定。在其他实施方案中，右美托咪定组合物包含饱和量的右美托咪定。在又其他的实施方案中，右美托咪定组合物包含过饱和量的右美托咪定。
在本发明的一些实施方案中，本文所述的右美托咪定组合物被配制为递送非镇静量的右美托咪定。如上所述，非镇静意指右美托咪定组合物被配制为将不引起受试者的完全镇静的量的右美托咪定递送至受试者。换言之，受试者在将感兴趣的右美托咪定组合物经皮施用于所述受试者的整个时间过程中保持神志清醒且有反应。在某些情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者保持处于合作、定向和安宁状态。在其他情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者保持警觉且能够对指令(例如，口头或书面指令)有反应。在又其他的情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者处于警觉、合作、定向和安宁状态且能够对指令(例如，口头或书面指令)有反应。
如在下文更详细地描述，在一些实施方案中，感兴趣的右美托咪定经皮组合物被配制成使得在经皮施用过程中，可根据威尔逊镇静评分系统评价受试者，并且分配3或更小的威尔逊评分，诸如2或更小的威尔逊评分，包括其中受试者被分配1的威尔逊评分。在某些情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者对轻叩眉间或大听觉刺激表现出敏捷反应。在其他情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者对口头指令有反应。在又其他的情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者是合作、定向和安宁的。在又其他的情况下，在施用右美托咪定经皮组合物的过程中，受试者是焦虑、躁动或焦躁不安的。
在本发明的实施方案中，经皮右美托咪定组合物还包含压敏粘合剂。压敏粘合剂可包括但不限于，聚异丁烯(poly-isobutene)粘合剂、聚异丁烯(poly-isobutylene)粘合剂、聚异丁烯(poly-isobutene)/聚异丁烯(polyisobutylene)粘合剂混合物、羧化聚合物、丙烯酸或丙烯酸酯共聚物，诸如羧化丙烯酸酯共聚物。
在压敏粘合剂包含聚丁烯的情况下，聚丁烯可以是饱和的聚丁烯。可替代地，聚丁烯可以是不饱和的聚丁烯。更进一步，聚丁烯可以是饱和聚丁烯和不饱和聚丁烯的混合物或组合。在一些实施方案中，压敏粘合剂可包括为以下组合物或与以下组合物基本上相同的组合物：L-2、L-3、L-6、L-8、L-14、H-7、H-8、H-15、H-25、H-35、H-50、H-100、H-300、H-1200、H-1500、H-1900、H-2100、H-6000、H-18000、L-14E、H-300E及其组合。在某些实施方案中，聚丁烯压敏粘合剂是H-1900。在其他实施方案中，聚丁烯压敏粘合剂是H-300E。
感兴趣的丙烯酸酯共聚物包括各种单体的共聚物，诸如“软”单体、“硬”单体或“官能”单体。丙烯酸酯共聚物可由共聚物构成，所述共聚物包括二聚物(即，由两个单体制成)、三聚物(即，由三个单体制成)或四聚物(即，由四个单体制成)或具有更多数量的单体的共聚物。丙烯酸酯共聚物可以是交联的或非交联的。所述聚合物可通过已知方法进行交联以提供所需的聚合物。产生丙烯酸酯共聚物的单体可包含至少两种或更多种示例性组分，所述组分选自包括以下的组：丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有官能团的单体。单体(“软”单体和“硬”单体)可以是丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。丙烯酸粘合剂单体的另外实例描述于Satas,"Acrylic Adhesives,"Handbook of Pressure-SensitiveAdhesive Technology,第2版,第396-456页(D.Satas编),Van Nostrand Reinhold,NewYork(1989)中，其公开内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，压敏粘合剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，压敏粘合剂可包括为以下组合物或与以下组合物基本上相同的组合物：87-9301、87-200A、87-2353、87-2100、87-2051、87-2052、87-2194、87-2677、87-201A、87-2979、87-2510、87-2516、87-387、87-4287、87-2287和87-2074及其组合。如在此环境中所用的术语“基本上相同”是指为有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物的组合物。在某些实施方案中，丙烯酸压敏粘合剂是87-2054。
例如，感兴趣的丙烯酸酯共聚物可由具有下式的单体形成：
其中R是氢、直链烷基、支链烷基或其取代的烷基。在某些实施方案中，压敏粘合剂是为非官能化的丙烯酸酯、羟基官能化的丙烯酸酯或酸官能化的丙烯酸酯的丙烯酸酯粘合剂。例如，丙烯酸酯粘合剂可以是具有一个或多个–OH官能团的丙烯酸粘合剂。在丙烯酸粘合剂具有一个或多个–OH官能团的情况下，在一些情况下，压敏粘合剂可以是为以下组合物或与以下组合物基本上相同的组合物：87-4287、87-2287、87-2510和87-2516及其组合。丙烯酸酯粘合剂或者可以是具有一个或多个–COOH官能团的丙烯酸粘合剂。在丙烯酸粘合剂具有一个或多个–COOH官能团的情况下，在一些实例中，压敏粘合剂可以是为以下组合物或与以下组合物大致上相同的组合物：87-387、87-2979和87-2353及其组合。更进一步，丙烯酸酯粘合剂可以是非官能化的丙烯酸粘合剂。在丙烯酸粘合剂为非官能化的情况下，在一些情况下，压敏粘合剂可以是为以下组合物或与以下组合物基本上相同的组合物：87-9301。
感兴趣的经皮右美托咪定组合物中的压敏粘合剂的量可变化，压敏粘合剂的量的范围是0.1mg至2000mg，诸如0.5mg至1500mg、诸如1至1000mg、诸如10至750mg且包括10mg至500mg。因此，经皮组合物中的压敏粘合剂的量的范围是1％至99％w/w，诸如5％至95％w/w、诸如10％至95％w/w、诸如15％至90％w/w且包括20％至85％w/w。在其他实施方案中，本发明的经皮组合物中的压敏粘合剂的量是经皮组合物的总重量的70重量％或更多，诸如75重量％或更多、诸如80重量％或更多、诸如85重量％或更多、诸如90重量％或更多、诸如95重量％或更多且包括经皮组合物的总重量的97重量％或更多。
本发明的组合物中的压敏粘合剂与右美托咪定的重量比可在1:2与1:2.5；1:2.5与1:3；1:3与1:3.5；1:3.5与1:4；1:4与1:4.5；1:4.5与1:5；1:5与1:10；1:10与1:25；1:25与1:50；1:50与1:75；以及1:75与1:99或其范围的范围内。例如，本发明的组合物中的压敏粘合剂与右美托咪定的重量比可在1:1与1:5；1:5与1:10；1:10与1:15；1:15与1:25；1:25与1:50；1:50与1:75或1:75与1:99之间的范围内。可替代地，本发明的组合物中的右美托咪定与压敏粘合剂的重量比在2:1与2.5:1；2.5:1与3:1；3:1与3.5:1；3.5:1与4:1；4:1与4.5:1；4.5:1与5:1；5:1与10:1；10:1与25:1；25:1与50:1；50:1与75:1；以及75:1与99:1之间或其范围的范围内。例如，本发明的组合物中的右美托咪定与压敏粘合剂的比例可在1:1与5:1；5:1与10:1；10:1与15:1；15:1与25:1；25:1与50:1；50:1与75:1；或75:1与99:1之间的范围内。
在一些实施方案中，经皮右美托咪定组合物还可包含一种或多种交联的亲水性聚合物。例如，交联的聚合物可以是含胺亲水性聚合物。含胺聚合物可包括但不限于，聚乙烯亚胺、胺封端的聚环氧乙烷、胺封端的聚环氧乙烷/聚环氧丙烷、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合物以及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在某些实施方案中，交联的聚合物是交联的聚乙烯吡咯烷酮，例如像PVP-CLM。
取决于所使用的粘合剂，基质可包含其他添加剂。例如，抑制药物结晶的材料诸如PVP-CLM、PVP K17、PVP K30、PVP K90具有改进磨损持续时间且改进粘合剂的物理特性(例如冷流、粘性、粘着强度)的吸湿特性。
感兴趣的右美托咪定组合物中的交联聚合物的量可变化，交联聚合物的量的范围是0.1mg至500mg，诸如0.5mg至400mg、诸如1至300mg、诸如10至200mg且包括10mg至100mg。因此，经皮组合物中的交联聚合物的量的范围是2％至30％w/w，诸如4％至30％w/w、诸如5％至25％w/w、诸如6％至22.5％w/w且包括10％至20％w/w。在其他实施方案中，本发明的经皮组合物中的交联聚合物的量是经皮组合物的总重量的8重量％或更多，诸如10重量％或更多、诸如12重量％或更多、诸如15重量％或更多、诸如20重量％或更多、诸如25重量％或更多且包括经皮组合物的总重量的30重量％交联聚合物或更多。
在某些实施方案中，本发明的经皮右美托咪定组合物还包含右美托咪定增溶剂。“增溶剂”意指增加本发明的组合物中的右美托咪定溶解度例如像以防止所述组合物中的右美托咪定的任何不想要的结晶的化合物或组合物。右美托咪定增溶剂可以在0.01％至20％(w/w)，诸如0.05％至15％(w/w)、诸如0.1％至10％(w/w)、诸如0.5％至8％(w/w)且包括1％至5％(w/w)范围内的量并入右美托咪定组合物中。
示例性增溶剂包括但不限于：酸，包括亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸、乙酰丙酸、棕榈酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)、N-月桂酰基肌氨酸、L-焦谷氨酸、月桂酸、琥珀酸、丙酮酸、戊二酸、癸二酸、环戊烷羧酸；酰化氨基酸。其他感兴趣的增溶剂可包括但不限于脂肪醇，诸如具有12至22个碳原子的饱和或不饱和的高级醇(例如，油醇或月桂醇)；脂肪酸酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、月桂酸丙酯、油酸乙酯和棕榈酸异丙酯；醇胺，诸如三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，诸如多元醇的烷基醚，所述多元醇诸如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇、山梨糖醇、异山梨醇、甲基葡萄糖苷、低聚糖以及还原低聚糖，其中所述多元醇烷基醚的烷基部分的碳原子的数目优选为6至20个；聚氧乙烯烷基醚，诸如聚氧乙烯烷基醚(其中烷基部分的碳原子的数目是6至20个，并且聚氧乙烯链的重复单元(例如，–O–CH2CH2–)的数目为1至9个)，诸如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油烯基醚；甘油酯(即，甘油的脂肪酸酯)，诸如脂肪酸的具有6至18个碳原子的甘油酯，其中所述甘油酯可以是甘油单酯(即，通过酯键联共价键合至一条脂肪酸链的甘油分子)、甘油二酯(即，通过酯键联共价键合至两条脂肪酸链的甘油分子)、甘油三酯(即，通过酯键联共价键合至三条脂肪酸链的甘油分子)，或其组合，其中形成甘油酯的脂肪酸组分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)以及油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物以及其组合。另外类型的增溶剂可包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)、三(羟甲基)氨基甲烷、单油酸甘油酯(GMO)、脱水山梨醇单月桂酸酯(SML)、脱水山梨醇单油酸酯(SMO)、月桂醇聚醚-4(LTH)及其组合。在某些实施方案中，溶解度吸收增强剂是乙酰丙酸、乳酸月桂酯或丙二醇单月桂酸酯。
本发明的经皮右美托咪定组合物的制剂可变化。例如，本发明的组合物可呈液体溶液或悬浮液、糖浆、凝胶、泡沫或其任何组合的形式以用于通过经皮递送装置施加。
在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成包括单层基质右美托咪定组合物。“单层”意指经皮递送装置仅包括设置在经皮递送装置的衬底表面上的右美托咪定组合物的单层并且不包括压敏粘合剂、经皮右美托咪定组合物或(如果存在)任何增溶剂的分开的不同层。同样，本发明的单层经皮递送装置不进一步包括与压敏粘合剂分开的单独右美托咪定储库(即，活性剂储库)。因此，本发明的单层经皮递送装置可在单一基质中包括一定量的对于实践本发明的方法而言必要的经皮右美托咪定组合物的组分中的每种，如下文更详细地描述。例如，在一些实施方案中，感兴趣的单层经皮递送装置包括被配置来将非镇静量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定和压敏粘合剂的单层基质。在另一个实施方案中，感兴趣的单层经皮递送装置包括被配置来将非镇静量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定、压敏粘合剂和增溶剂的单层基质。在另一个实施方案中，感兴趣的单层经皮递送装置包括被配置来将非镇静量的右美托咪定递送至受试者的右美托咪定、压敏粘合剂和脂肪酸酯的单层基质。在某些实施方案中，感兴趣的单层经皮递送装置包括仅具有右美托咪定和压敏粘合剂的单层基质。取决于剂量间隔的长度和所需的靶剂量，感兴趣的单层基质的厚度可变化，在一些情况下，厚度的范围是10至260微米，诸如15至250微米、诸如25至225微米、诸如50至200微米、诸如75至175微米且包括20至130微米诸如35至110微米。
本发明的经皮递送装置的大小可变化，在一些情况下，大小被设定为覆盖受试者上的整个施加部位。因此，经皮递送装置可具有范围是1至100cm，诸如1至60cm的长度和范围是1至100cm，诸如1至60cm的宽度。因此，经皮递送装置的面积的范围可以是4cm2至10,000cm2，诸如5cm2至1000cm2、诸如10cm2至100cm2、诸如15cm2至50cm2且包括20cm2至40cm2。在某些实施方案中，经皮递送装置的大小被设定为具有30cm2的面积。在某些情况下，所述经皮递送装置不溶于水。不溶于水意指所述经皮递送装置可浸入水中持续1天或更长的时间段，诸如1周或更长时间，包括1个月或更长时间，并且表现出很少的溶解(如果有的话)，例如，无可观察到的溶解。
在某些实施方案中，如上所述的经皮递送装置还包括覆盖背衬层。覆盖背衬可以是柔性的，诸如使得所述覆盖背衬可与受试者上的所需施加部位进行紧密接触。覆盖背衬可由不吸收右美托咪定且不允许右美托咪定从基质浸出的材料制成。感兴趣的覆盖背衬层可包括但不限于非织造织物、织造织物、薄膜(包括片材)、多孔体、泡沫体、纸、通过在非织造织物或织造织物上层压薄膜获得的复合材料及其组合。
非织造织物可包括聚烯烃树脂，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；人造丝、聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，以及苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织物可包括棉花、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。薄膜可包括聚烯烃树脂，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，诸如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；并且此外，还有玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、丁苯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺以及聚砜；及其组合。纸可包括浸渍纸、涂覆纸、无木纸、牛皮纸、日本纸、玻璃纸、合成纸及其组合。
取决于剂量间隔和所需的靶剂量，覆盖背衬的大小可变化，并且在一些情况下大小被设定为覆盖受试者上的整个施加部位。因此，背衬层可具有范围是2至100cm，诸如4至60cm的长度和范围是2至100cm，诸如4至60cm的宽度。在某些情况下，覆盖背衬层可不溶于水。不溶于水意指背衬层可浸入水中持续1天或更长的时间段，诸如1周或更长时间，包括1个月或更长时间，并且表现出很少的溶解(如果有的话)，例如，无可观察到的溶解。
具有根据本发明的实施方案的右美托咪定组合物的经皮递送装置对受试者的施加部位处的皮肤无刺激。皮肤刺激在本文中在其一般意义上是指不利作用、变色或对皮肤的损伤，例如像发红、疼痛、肿胀或干燥。因此，在用本发明的经皮递送装置实践方法中，皮肤的质量保持正常并且经皮递送在整个剂量间隔过程中是一致的。
在一些实施方案中，评价皮肤刺激以确定在施加部位处的皮肤的质量和颜色并且确定任何损伤、疼痛、肿胀或干燥是否由于维持经皮组合物与受试者相接触而产生。可通过任何方便的方案，例如像使用Draize评分来针对刺激评价皮肤，如在Draize,J.H.,Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods,Drugs and Cosmetics,第46-49页,The Association of Food and Drug Officials of the United States:Austin,Texas中所公开，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文。具体地，可针对红斑或水肿评价经皮施加部位处的皮肤。例如，可基于视觉观察或触诊来分配红斑和水肿的等级：
红斑：0＝无可见的发红；1＝非常轻微的发红(仅可感知的)；2＝轻微但清晰的发红；3＝中等强度发红；4＝严重红斑(皮肤的深红色变色)
5＝焦痂形成
水肿：0＝无可见反应或肿胀；1＝非常轻微的水肿(仅可感知的肿胀)；2＝轻微水肿(区域的角部由于肿胀而轮廓分明)；3＝中度水肿(达1mm肿胀)；4＝严重水肿(超过1mm肿胀)。
可在本发明的方法期间的任何时间针对皮肤刺激评价施加部位。在一些情况下，在维持经皮递送装置与受试者相接触时通过在定期间隔，例如每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时、包括每72小时或某一其他间隔观察或触诊皮肤来针对刺激评价皮肤。例如，可在维持经皮递送装置与受试者相接触时，诸如在将经皮递送装置施加至受试者之后15分钟、在施加经皮递送装置之后30分钟、在施加经皮递送装置之后1小时、在施加经皮递送装置之后2小时、在施加经皮递送装置之后4小时、在施加经皮递送装置之后8小时、在施加经皮递送装置之后12小时、在施加经皮递送装置之后24小时、在施加经皮递送装置之后48小时、在施加经皮递送装置之后72小时、在施加经皮递送装置之后76小时、在施加经皮递送装置之后80小时、在施加经皮递送装置之后84小时、在施加经皮递送装置之后96小时、在施加经皮递送装置之后120小时、包括在施加经皮递送装置之后168小时针对皮肤刺激评价施加部位。
在其他实施方案中，在已经移除经皮递送装置与受试者的接触之后针对皮肤刺激评价经皮施加部位。例如，可在移除经皮递送装置之后30分钟，诸如在移除经皮递送装置之后1小时、诸如在移除经皮递送装置之后2小时、诸如在移除经皮递送装置之后4小时、诸如在移除经皮递送装置之后8小时、诸如在移除经皮递送装置之后12小时、诸如在移除经皮递送装置之后24小时、诸如在移除经皮递送装置之后48小时、包括在移除经皮递送装置之后72小时针对皮肤刺激评价施加部位。
在一些实施方案中，在将经皮递送装置施加至受试者之前针对皮肤刺激评价经皮施加部位，诸如以便记录在开始剂量间隔之前的皮肤颜色和纹理。例如，可在施加经皮递送装置之前5分钟，诸如10分钟、诸如30分钟、诸如60分钟、诸如120分钟、诸如240分钟且包括在施加经皮递送装置之前480分钟针对皮肤刺激评价施加部位。在方法包括顺序施加的多个剂量间隔的情况下，可在移除每个经皮递送装置之后且在施加随后经皮递送装置之前针对皮肤刺激评价施加部位。例如，当移除第一经皮递送装置时，可在移除之后2小时、24小时和48小时且在施加第二经皮递送装置之前针对皮肤刺激评价施加部位。随后经皮递送装置可在针对刺激评价皮肤之后立即施加至先前施加部位，或可在针对刺激评价皮肤之后的预定时间，诸如在针对刺激评价皮肤之后4小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或168小时之后施加。
可在剂量间隔之前、期间或之后一次或多次，诸如2次或更多次、诸如3次或更多次，包括在剂量间隔之前、期间或之后5次或更多次针对皮肤刺激评价施加部位。可在剂量间隔之前、期间或之后针对皮肤刺激评价施加部位的次数的上限在一些情况下是10次或更少次，诸如7次或更少次、诸如5次或更少次、诸如3次或更少次且包括2次或更少次。在某些实施方案中，可在剂量间隔之前、期间或之后针对皮肤刺激评价施加部位的次数的范围是诸如2次至10次、诸如3次至9次、诸如4次至8次且包括5次至7次。在某些实施方案中，可在维持经皮递送装置与受试者相接触的整个时间过程中监测(诸如通过视频监测)皮肤刺激。
本发明的方法的其他方面包括用于增加疼痛阈值的方法。如本文所用，“增加疼痛阈值”是指与手术、切口、创伤或伤口相关的疼痛的减少、减弱和/或最小化(包括减少、减弱和/或最小化疼痛的主观感觉)。在又另一方面，本发明的方法提供增强手术恢复，以及增强伤口、创伤和/或切口恢复。
在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。使用任何方便的方案可将个体诊断为需要本发明的方法。另外，在实践本发明的方法之前，可能已知个体需要本发明的方法，例如，他们患有靶疾病病状或已经确定具有患有靶疾病病状的风险。疼痛的诊断或评估在本领域中是公认的。可基于客观测量来执行评估，诸如观察诸如对刺激的反应、面部表情等的行为。评估还可基于主观测量，诸如使用各种疼痛量表对疼痛的患者表征。参见，例如，Katz等人,Surg.CHn.North Am.(1999)79(2):231-52；Caraceni等人J.Pain SymptomManage(2002)23(3):239-55。
疼痛缓解也可通过缓解的时间过程来表征。因此，在一些实施方案中，在1、2或几小时之后主观或客观地观察到疼痛缓解(并且在一些实施方案中，在约12-18小时达到峰值)。在其他实施方案中，在手术(或与伤口或创伤相关的活动)之后24、36、48、60、72或更多小时主观或客观地观察到疼痛缓解。
效用
本发明的右美托咪定经皮递送装置和方法可用于各种应用，包括预防或治疗手术疼痛。因此，本发明的右美托咪定经皮递送装置和方法可用于治疗受试者的手术疼痛、延迟受试者的手术疼痛的发展和/或预防受试者的手术疼痛，所述受试者包括所有哺乳动物，包括人类和非人类，包括食肉目动物(例如，狗和猫)、啮齿目动物(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目动物(例如，兔)和灵长类动物(例如，人类、黑猩猩和猴)。在某些实施方案中，所述受试者例如患者是人类。此外，本发明的右美托咪定经皮递送装置和方法可用于具有组织切口伤口的个体，无论是内部还是外部的切伤、穿刺或撕裂。这种切口伤口可能由于创伤伤口而偶然发生或者由于手术而故意发生。
在一些实施方案中，例如如上所述的本发明的方法和经皮递送装置可用于治疗由手术程序(例如，涉及对患者进行切口)引起的手术疼痛。手术疼痛可以是围手术期疼痛和/或手术后疼痛。可与其一起使用的经皮递送装置和方法的手术程序可变化，其中手术程序可以是骨模型手术或软组织手术，包括但不限于：正中胸骨切开术、腹腔镜检查、乳房切除术、关节成形术、截骨术、癌症手术、膝盖手术、肩部手术以及其他类型的手术。在实施方案中，手术是拇囊炎切除术、全膝关节成形术、疝气修复、开放式胆囊切除术、全髋关节置换术或患者肩部和膝部的关节镜手术。在一些实施方案中，手术程序是牙科手术程序，诸如手术拔除臼齿(例如，第一、第二或第三成人臼齿)。
在一些情况下，本发明的方法和经皮递送装置可用于治疗与拇囊炎切除术相关的手术疼痛。拇趾囊肿或拇趾外翻是大脚趾关节囊的炎症或增厚。由于骨骼生长异常，这种炎症导致关节损伤和畸形。大脚趾被迫朝向其余的脚趾，从而导致第一跖骨的头部突出并摩擦鞋的侧面；下面的组织发炎并形成疼痛生长。随着这种骨骼生长发展，当大脚趾被迫以朝向其余脚趾越来越大的角度生长时，形成拇趾囊肿。拇趾囊肿也可能在第五跖骨中发展，在这种情况下，它被称为小趾囊肿或裁缝拇趾囊肿。拇趾囊肿通常由于穿着带有尖头的窄而高的鞋子而发展，这会给脚前部造出巨大压力，并且导致脚和脚趾以不自然的角度支撑。关节损伤也可能导致拇趾囊肿随着时间的推移而发展。遗传学在所有拇趾囊肿问题的10％至15％中发挥作用；一种遗传性畸形，拇趾外翻，致使大脚趾的骨和关节向内移动并生长，使得第二个脚趾跨越它。扁平足、痛风和关节炎增加拇趾囊肿的风险。拇趾囊肿手术，通常称为拇囊炎切除术，几乎总是作为门诊手术进行。手术本身取决于畸形的类型和严重程度而变化。虽然手术不同，但是恢复对于所有人都是相同的。取决于切割骨头的区域以及进行切割的类型，拇囊炎切除术程序中的一些被称为Akin、Austin Akin、Keller、Silver、SilverAkin和Kalish。一旦受试者进入手术室并且在麻醉开始之后，取决于麻醉类型，将止血带施加至大腿或踝部。止血带用于在手术期间防止出血。在施加止血带之后，以无菌方式清洗足部和小腿以帮助预防感染。然后外科医生在大脚趾顶部切开一个切口进入关节囊。
一旦骨头暴露，外科医生切割骨头以矫正畸形。这被称为“截骨术”。如本文所定义的，截骨术是一种手术程序，其中切割骨头以缩短、延长或改变其对齐。例如，它用于矫直骨折后扭曲愈合的骨头。骨头在本文中定义为由造骨的成骨细胞、静止的骨细胞和破坏骨头的破骨细胞组成的结缔组织，其嵌入在注入有空间和管道的矿化基质中。在拇趾外翻的情况下，移除一小块骨头并重新调整骨头以矫正畸形。还可能需要肌腱和其他软组织矫正以确保进行完全矫正。
取决于拇囊炎切除术的类型，可能需要固定。固定可以是内部的、经皮的或通过外部手段，诸如石膏模(cast)或夹板、手术鞋、粘合剂形式或敷料。在拇囊炎切除术中，固定通常是内部的。这通常用螺钉或线进行。一旦骨头重新对齐，就用温热的无菌盐水冲洗伤口，并且然后缝合并施加敷料。恢复根据手术程序的程度和每个人的愈合率而变化。
通常的术后护理由前3-5天的休息、患肢抬高和冰敷组成。取决于所执行的程序，在此期间可在特殊的鞋中进行一些走动。在办公室进行检查并更换绷带。取决于工作要求，受试者通常将在3-7天之后重返工作岗位。皮肤通常在两周内愈合，并且此时移除缝线。骨头需要6-8周愈合。以定期间隔拍摄X射线可评估骨头愈合率。任何拇趾囊肿手术均导致一些僵硬。物理疗法从第二周或第三周开始，以最小化这种僵硬，通常家庭锻炼就足够了。如果不进行这些短链，由于过度僵硬可能发生不良结果。肿胀逐渐减少，并且在两个月时，提供足够的骨头愈合已发生，可穿着普通的鞋。根据耐受度，通常可在两个月或三个月时恢复常规活动。一些肿胀可能存在六个月或更长时间。恢复期根据手术和每个人的愈合率而变化。一些因素(诸如循环、吸烟、骨质量和总体健康等)也可具有影响。
如上所综述，本发明的方法和经皮递送装置可用于治疗拇囊炎切除术之后的疼痛，并且在手术后程序(特别是门诊手术后程序)之后为患者有效提供中度至重度急性疼痛的即时有效缓解，使得可延迟、减少或完全消除对替代性疼痛缓解剂(例如，NSAIDS、阿片类药物等)的需要。
如本文所用的术语“急性疼痛”意指突然发作并且通常在短时间内(数天，数小时，数分钟)减弱并且在身体损伤后发生并通常在身体损伤愈合时消失的疼痛。拇囊炎切除术后急性疼痛的强度可以是轻度至中度，中度至中度严重，或中度至重度。疼痛评定量表在日常临床实践中用于测量疼痛强度。常用的测量量表包括视觉模拟量表(VAS)、图形评定量表(GRS)、简单描述符量表(SDS)、数字评定量表(NRS)和面部评定量表(FRS)。所有这些量表均被记录为疼痛强度的有效测量。美国最常用的三种量表是数字、字词和面部量表。视觉模拟量表(VAS)是10cm。具有字词的竖直线或水平线在一端上以极端值诸如“无疼痛”结束并且在另一端上以“尽可能严重的疼痛”结束。要求患者沿线做标记以代表疼痛强度。图形评定量表(GRS)是视觉量表的变化，其在极端值之间添加字词或数字。添加的字词可包括“无疼痛”、“轻度”、“重度”。描述符量表(SDS)是描述不同的疼痛强度水平的形容词列表。例如，疼痛强度可描述为“无疼痛”、“轻度”、“中度”或“重度”。数字疼痛评定量表(NPRS)是指0至10或0至5的数字评定或具有字词和数字两者的视觉量表。要求患者用0将疼痛评定为无疼痛并且用10将疼痛评定为可能最严重的疼痛。面部量表是为儿童使用而开发的。这种量表以若干变化存在，但是依赖于一系列面部表情来传达疼痛强度。
将患者的用范围是0至10的数字量表测量的疼痛强度评定分组到轻度、中度和重度疼痛的类别中可用于报告治疗决定并解释研究结果。在1995,Serlin和同事(Pain,1995,277-84)中开发了一种技术，以通过对疼痛强度和功能推断进行分级来建立轻度、中度和重度疼痛的切点。自此，实施许多研究来将数字量表(例如，NPRS)与和疼痛强度水平相关的切点关联起来。常见的严重程度切点对于轻度疼痛(1至4)，对于中度疼痛是(5至6)，并且对于重度疼痛是(7至10)。
如本文所用的术语“患者”是指温血动物，诸如哺乳动物，其是手术创伤的受试者。应理解，至少狗、猫、小鼠和人类在所述术语的含义范围内。如本文所用，术语“治疗”或其衍生物设想当在急性疼痛发作之后施用本发明的经皮递送装置时部分或完全抑制急性疼痛。在一个实施方案中，提供一种用于在手术后程序之后，特别是在截骨术诸如拇囊炎切除术之后治疗急性疼痛的方法。
试剂盒
还提供用于实践本文所述的某些方法的试剂盒。在某些实施方案中，所述试剂盒包括一个或多个含有右美托咪定组合物的经皮递送装置，所述右美托咪定组合物具有一定量的右美托咪定和压敏粘合剂，如上所述。在某些实施方案中，所述试剂盒包括如上所述的粘合剂覆盖物。在包括两个或更多个本发明的经皮递送装置的给定的试剂盒中，所述组合物可单独地包装或存在于共同的容器内。
在某些实施方案中，所述试剂盒还包括用于实践本发明的方法的说明书或用于获得本发明的方法的手段(例如，引导使用者至提供所述说明书的网页的网站URL)，其中这些说明书可被打印在基材上，其中所述基材可以是以下中的一个或多个：包装插页、包装材料、试剂容器等。在本发明的试剂盒中，若可能方便或需要，一种或多种组分存在于相同或不同的容器中。
以说明而非限制的方式提供以下实施例。具体地，以下实施例是用于进行本发明的具体实施方案。所述实施例仅用于示例目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。对于所使用的数字(例如，量、温度等)，已尽力确保精确度，但是当然应允许一些实验误差和偏差。
实验
I.材料和方法
示例性右美托咪定经皮制剂的制备
通过将右美托咪定和压敏粘合剂在有机溶剂(例如，于乙酸乙酯、异丙醇、己烷或庚烷中30-60重量％固体含量)中混合、接着混合来制备制剂。一旦形成均匀混合物，就将所述溶液浇注在剥离衬垫(2-3密耳的硅化聚酯或氟聚合物涂覆的聚酯片材)上并且在60℃-80℃下干燥10-90分钟。然后将所述单层粘合剂薄膜层压至PET背衬，切割成所需大小且放入袋中。在一些情况下，将交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)、乙酰丙酸(LA)、油酸(OA)、乳酸月桂酯(LL)或丙二醇单月桂酸酯(PGML)添加至粘合剂组合物。
经皮流量测试
使用人尸体皮肤并且将表皮层(角质层和活表皮)从如皮肤膜的全厚皮肤分离。将样品用拱形打洞器冲切至约2.0cm2的最终直径。移除剥离衬垫并且将所述系统放置在所述表皮/角质层的顶部上，其中右美托咪定粘合剂层面向所述角质层的外表面。施加轻微压力以在所述粘合剂层与角质层之间产生良好接触。将弗朗茨细胞的供体侧和受体侧夹紧在一起并且将含有pH 6.5的磷酸盐缓冲液和0.01％庆大霉素的受体溶液添加至弗朗茨细胞。对于实验的持续时间，将所述细胞保持在32℃-35℃下，持续实验的持续时间。在定期间隔获得所述受体溶液的样品并且通过HPLC测量活性剂浓度。用新鲜的溶液代替去除的受体溶液以维持漏槽状态。从渗透至接收室中的药物的累积量相对于时间曲线的斜率计算流量。
II.实施例
实施例1
从PIB/PB聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
用于此实施例中的压敏粘合剂是聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)粘合剂。PIB/PB粘合剂是高分子量PIB(5％Oppanol B100)、低分子量PIB(25％Oppanol B12)以及聚丁烯增粘剂(例如，Indopol H1900或Panalane H-300e)(20％)于有机溶剂(例如，庚烷)(50％)中的混合物。将所述组合混合约3天，直到混合物均匀。示例性右美托咪定经皮组合物制剂在表1和表2中示出。
如上所述用具有如在表1中所示的不同浓度的右美托咪定的经皮递送装置进行体外皮肤流量研究。相对于时间的平均右美托咪定体外皮肤流量在图1中示出。如图1中所描绘，与更高药物负载(制剂2和制剂3)相比，右美托咪定体外皮肤流量在1％制剂(制剂1)的情况下在最初几小时中较高。制剂2和制剂3被发现具有右美托咪定的针状晶体，因此流量分布是恒定的且不随药物负载变化。然而，未在制剂1中观察到晶体。制剂1包含饱和或过饱和量的右美托咪定。
还使用由Indopol H1900制备的PIB来制备右美托咪定经皮制剂，如表2中所示。在图2中示出来自用20％PVP-CLM于PIB/PB粘合剂中制备的1％右美托咪定制剂(制剂4)穿过具有不同皮肤渗透性的皮肤的右美托咪定体外渗透的结果。图2(A)示出随时间推移的累积右美托咪定递送量。右美托咪定的体外渗透取决于皮肤的渗透性而有偏差。体外右美托咪定递送量可在8hr时4-35ug/cm2和在24hr时15-67ug/cm2变化。图2(B)示出相对于时间的累积药物递送量的流量或导数。来自制剂2的右美托咪定的递送速率在约5-7hr时达到最大值，然后维持恒定持续至少24hr。在高渗透皮肤(皮肤#14)的情况下，流量可能由于消耗而降低。图2(C)示出随时间推移贴片中剩余的药物％。如在图2(C)中所描绘，在施加贴片持续24hr之后，从制剂4获得的右美托咪定的利用率是20％-70％。
表1
表2
实施例2
从非官能化的丙烯酸酯聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
使用非官能化的丙烯酸酯粘合剂测量右美托咪定体外流量。实验上使用的非官能化的丙烯酸酯粘合剂的实例包括非官能化的丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301。如上所述用具有在非官能的Duro-Tak 87-9301中的不同浓度的右美托咪定的经皮递送装置进行体外皮肤流量研究。右美托咪定经皮组合物制剂在表3中示出。相对于时间的平均右美托咪定体外流量在图3中示出。如在图3中所描绘，较高右美托咪定负载得到增加的体外皮肤流量。
表3
实施例3
从羟基(-OH)官能化的丙烯酸酯聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
使用羟基(-OH)官能化的丙烯酸酯粘合剂测量右美托咪定体外流量。实验上使用的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的实例包括羟基官能化的丙烯酸酯聚合物，例如Duro-Tak87-4287、Duro-Tak 387/87-2510、Duro-Tak 387/87-2287和Duro-Tak 387/87-2516。如上所述用具有不同浓度的右美托咪定与不同的羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂的经皮递送装置进行体外皮肤流量研究。
表4和表5示出具有在Duro-Tak 87-4287(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)或Duro-Tak 387/87-2510(丙烯酸酯聚合物)中的不同浓度的右美托咪定的右美托咪定组合物制剂。平均右美托咪定体外流量在图4和图5中示出。如图4和图5中所描绘，右美托咪定体外流量随制剂中的右美托咪定负载而增加。
表4
表5
表6示出含有在另一种含乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯聚合物，例如Duro-Tak 87-2287(未添加交联剂的聚合物)和Duro-Tak 87-2516(添加交联剂的聚合物)中的1％右美托咪定的右美托咪定经皮组合物制剂。平均右美托咪定体外流量在图6中示出。如图6中所描绘，从Duro-Tak 387/87-2287获得的体外流量稍微高于从Duro-Tak 387/87-2516获得的体外流量，这可能是由于Duro-Tak 387/87-2287相较于Duro-Tak 387/87-2516的更高粘合特性所产生。
表6
实施例4
从非官能化的或羟基(-OH)官能化的丙烯酸酯聚合物中的1％右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮制剂的另一组实例是经皮组合物，所述经皮组合物包含1％w/w右美托咪定与非官能化的丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-9301，制剂5)、羟基官能化的丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2510，制剂11)和含有乙酸乙烯酯的羟基官能化的丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-4287，制剂8)。体外流量实验进行3天和1天，并且结果分别在图7A和图7B中示出。如在图7A和图7B中所描绘，与具有相同药物负载的羟基官能化的粘合剂相比，右美托咪定体外流量在非官能化粘合剂中更小。
实施例5
从酸(-COOH)官能化的或酸/羟基(-COOH/OH)官能化的丙烯酸酯聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
使用酸(-COOH)官能化的或酸/羟基(-COOH/OH)官能化的丙烯酸酯粘合剂测量右美托咪定体外流量。在此研究中使用的酸(-COOH)官能化的丙烯酸酯粘合剂的实例是Duro-Tak 387/87-2353(未添加交联剂的丙烯酸酯聚合物)。在此研究中使用的酸/羟基(-COOH/OH)官能化的丙烯酸酯粘合剂是Duro-Tak 87-2979(添加交联剂的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)。
表7和表8示出具有不同酸(-COOH)官能化的或酸/羟基(-COOH/OH)官能化的丙烯酸酯聚合物的右美托咪定经皮组合物制剂。所述制剂中的右美托咪定的浓度是基于右美托咪定在每种粘合剂中的溶解度选择的。右美托咪定在Duro-Tak 387/87-2353中的溶解度据发现是约10％-15％，而右美托咪定在Duro-Tak 87-2979中的溶解度据发现小于2％。药物在酸官能化的丙烯酸酯粘合剂中的溶解度大于药物在非官能化的或羟基官能化的丙烯酸酯粘合剂中的溶解度。
如上所述进行体外皮肤流量研究。平均右美托咪定体外流量在图8和图9中示出。
表7
组分 ％w/w
制剂16(14％DMT/DT2353)
右美托咪定碱 14.00
压敏粘合剂Duro-Tak 387/87-2353 86.00
表8
组分 ％w/w
制剂17(1.5％DMT/DT2979)
右美托咪定碱 1.00
压敏粘合剂Duro-Tak 87-2979 99.00
实施例6
从含有PVP-CLM和Duro-Tak 387/87-2353的PIB/PB聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮组合物制剂的另一个实例在表9中示出。为了增加药物在PIB/PB(例如Indopol H-1900)粘合剂中的溶解度，使用了PVP-CLM和酸(-COOH)官能化的丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)。用不同的Duro-Tak 387/87-2353负载制备制剂18至制剂21。
如在图10中所描绘，含有酸(-COOH)官能化的丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)的制剂(制剂19、制剂20和制剂21)与无Duro-Tak 2353的制剂(制剂18)相比具有更低初始流量。右美托咪定的体外流量在3％和6％的酸官能化的粘合剂情况下未改变，然而在9％酸官能化的粘合剂下，观察到体外流量的稍微减少。
表9
实施例7
从含有PVP-CLM和乙酰丙酸的PIB/PB聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮组合物制剂的另一个实例在表10中示出。为了增加药物在20％PVP-CLM存在下在PIB/PB(例如，Indopol H-1900)粘合剂中的溶解度，不同浓度的酸用于测试增加的右美托咪定溶解度。用不同的乙酰丙酸负载制备制剂22至制剂25。
表10
如在图11中所描绘，右美托咪定的体外流量显著降低，其中所述制剂包含6.9％的乙酰丙酸。然而，在1.75％乙酰丙酸的浓度下，体外流量与更低浓度的乙酰丙酸(即，0.6％和0.9％)下的体外流量相当。从含有乙酰丙酸的制剂(制剂22、制剂23、制剂24和制剂25)获得的初始流量低于从无乙酰丙酸的制剂(制剂18)获得的初始流量。然而，在24hr之后，从含有乙酰丙酸的制剂(制剂22、制剂23、制剂24和制剂25)获得的流量似乎高于从无乙酰丙酸的制剂(制剂17)获得的流量。在1.75％和更低的乙酰丙酸浓度下观察到右美托咪定晶体。
实施例8
从含有PVP-CLM和乳酸月桂酯或丙二醇单月桂酸酯的PIB/PB聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮组合物制剂的另一个实例在表11和表12中示出。右美托咪定在乳酸月桂酯和丙二醇单月桂酸酯中具有5％至10％的溶解度。乳酸月桂酯和丙二醇单月桂酸酯中的每种增加本发明的制剂中的右美托咪定在PIB/PB粘合剂中的溶解度。制剂26至制剂28的体外流量分布在图12中示出。制剂29至制剂31的体外流量分布在图13中示出。制剂26至制剂31据发现具有右美托咪定的针状晶体。
表11
表12
实施例9
从含有乙酰丙酸、PVP K90或Duro-Tak 387/87-2353的Duro-Tak 387/87-2287聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮制剂的另一组实例包括具有1％w/w右美托咪定与增溶剂的经皮组合物，所述增溶剂用于改进所述组合物的物理稳定性。在这些制剂中，采用乙酰丙酸、PVPK90和Duro-Tak 87-2353。所述制剂组合物在表13、表14和表15中示出。具有1％右美托咪定与0.3％和0.6％乙酰丙酸的经皮组合物的体外流量分布在图14(A)中示出。具有1％右美托咪定与5％和10％PVP K90的经皮组合物的体外流量分布在图14(B)中示出。具有1％右美托咪定与2％或3％Duro-Tak 387/87-2353的经皮组合物的体外流量分布在图14(C)中示出。根据所述体外流量分布，乙酰丙酸在施加持续15hr之后增强渗透，PVP K90延迟右美托咪定的经皮流量，而Duro-Tak 2353稍微降低经皮流量。
表13
表14
表15
实施例10
从含有乙酰丙酸、油酸或Duro-Tak 387/87-2353的Duro-Tak 87-9301聚合物中的右美托咪定经皮组合物制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮制剂的另一组实例包括具有3％w/w右美托咪定和非官能化的丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301与3.3％乙酰丙酸、5％油酸或15％Duro-Tak 387/87-2353组合的经皮组合物。所述制剂组合物在表16中示出。这些制剂(制剂38、制剂39和制剂40)与无添加剂的非官能化的丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301中的3％右美托咪定(制剂7)相比的体外流量分布在图15中示出。具有仅3％右美托咪定和非官能化的丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301的组合物是过饱和的。乙酰丙酸和油酸用作增溶剂和渗透增强剂，并且在体外流量的开始时增加流量，但随时间推移下降。与1％右美托咪定组合物相似，Duro-Tak 87-2353降低流量。
表16
实施例11
从粘合剂的混合物(Duro-Tak 2287中的15％Duro-Tak 2353)中的1％、2％、3％和4％右美托咪定获得的右美托咪定的体外渗透
含有羟基官能化的丙烯酸酯聚合物(例如，Duro-Tak 87-2287)和酸官能化的丙烯酸酯聚合物(例如，Duro-Tak 87-2353)的混合物的右美托咪定经皮组合物制剂总结于表17中。用不同的右美托咪定负载制备制剂41至制剂44。
表17
如在图16中所描绘，右美托咪定的体外流量随增加的右美托咪定负载百分比而增加。
实施例12
从含有油酸的右美托咪定制剂获得的右美托咪定的体外渗透
右美托咪定经皮组合物制剂的另一个实例总结于表18中。为了增加右美托咪定在羟基官能化的丙烯酸酯聚合物(例如，Duro-Tak 87-2287)中的溶解度，使用油酸。用不同的油酸和右美托咪定负载制备制剂45至制剂47。
表18
如在图17中所描绘，含有油酸的制剂中的右美托咪定具有比不含油酸的右美托咪定组合物(例如，制剂43)更高的流量。油酸增强右美托咪定穿过皮肤的渗透。与含有5％油酸的制剂(例如，制剂45)相比，油酸从5％至7％(例如，制剂46)的增加未显示增强作用。这可能是油酸在增加组合物中的右美托咪定的溶解度中的贡献的结果。制剂45与制剂47的比较显示体外流量随增加的药物负载百分比而增加。
实施例13
从含有乙酰丙酸的右美托咪定制剂获得的右美托咪定的体外渗透
还用乙酰丙酸制备右美托咪定经皮制剂。所述组合物在表19中示出。
表19
如在图18中所示，含有乙酰丙酸的制剂(制剂48和制剂49)中的右美托咪定的体外流量随右美托咪定负载百分比增加。乙酰丙酸对右美托咪定穿过皮肤的渗透的增强作用高于油酸。
相对于贴片中的右美托咪定的量，制剂43、制剂45和制剂48中的右美托咪定的体外渗透百分比的结果总结于表20中。含有乙酰丙酸和油酸的制剂45和制剂48展示在体外条件下右美托咪定的渗透的显著增强。
表20
羟基官能化的丙烯酸酯聚合物中的右美托咪定的溶解度小于1％。为了增加右美托咪定，使用了酸官能化的丙烯酸酯聚合物(例如，Duro-Tak2353)、油酸和乙酰丙酸。右美托咪定在Duro-Tak2353、油酸和乙酰丙酸中的溶解度分别是约10％-15％、40％和60％。在所述制剂中添加的酸的量根据所述制剂中的每种组分的溶解度进行调整。
在制备之后，使用显微镜检查晶体存在。从此显微镜检查获得的结果指示所有制剂(制剂41至制剂48)都不含有晶体。
所有制剂(制剂41至制剂48)的流量分布显示在最初24小时期间流量随时间推移的明显增加趋势(图16至图18)。在此之后流量随时间推移逐渐降低。因此，在某些情况下，在最初24小时期间的流量增加可用于实现体内的快速较高初始治疗剂浓度。在存在流量随时间推移降低的情况下，流量的降低可能是由于由贴片中所吸收的水诱导的药物在粘合剂中的结晶所致。
实施例14
从不同背衬获得的体外流量
用于此实施例中的压敏粘合剂是聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)粘合剂。PIB/PB粘合剂是高分子量PIB(5％Oppanol B100)、低分子量PIB(25％Oppanol B12)以及聚丁烯增粘剂(例如，Indopol H1900或Panalane H-300e)(20％)于有机溶剂(例如，庚烷)(50％)中的混合物。将所述组合混合约3天，直到混合物均匀。示例性右美托咪定经皮组合物制剂在表21中示出。将同一制剂涂覆在剥离衬垫上但层压有三种不同的背衬材料：背衬1具有大约10的MVTR值(g/m2/24hr)，背衬2具有大约50(g/m2/24hr)的MVTR值，并且背衬3具有大约150(g/m2/24hr)的MVTR值。
相对于时间的平均右美托咪定体外皮肤流量在图19中示出。如在图19中所描绘，右美托咪定体外皮肤流量对于背衬1和背衬2是相似的。但在背衬3的情况下右美托咪定体外皮肤流量显著更低。
表21
组分 ％w/w
右美托咪定 1.00
PVP-CLM 20.00
PIB/PB(Indopol H1900) 79.00
实施例15
从具有乳酸月桂酯作为增强剂的制剂获得的体外流量
右美托咪定经皮制剂的另一组实例包括
具有2％-4％w/w右美托咪定与增强剂的经皮组合物，所述增强剂用于改进皮肤渗透性。在这些制剂中，采用乳酸月桂酯(LL)和Duro-Tak 87-2287。所述制剂组合物在表22中示出。经皮组合物的体外流量分布。图20和图21示出在两种不同皮肤样品上的流量。根据所述体外流量分布，LL显示其皮肤渗透性增强作用。所述流量还与API负载成比例。
表22
实施例16
用于拇囊炎切除术之后的术后止痛的右美托咪定经皮系统
进行诸如以上所述的右美托咪定经皮系统(DMTS)或匹配的安慰剂贴片在3天时间段内的随机化的双盲安慰剂对照的单剂量研究。DMTS在3天的施加时间段内提供右美托咪定的延长释放。每个DMTS具有3cm2的表面积并且含有0.73mg的右美托咪定。在此研究中，受试者接受2个DMTS，总计1.46mg对的右美托咪定剂量。DMTS中的赋形剂包括乳酸月桂酯和丙烯酸酯基共聚物。匹配的安慰剂贴片与DMTS相同，不同的是它不含右美托咪定。
计划进行手术矫正单侧拇趾外翻(第一跖骨拇趾，没有伴随的槌状脚趾)的受试者在手术之前多至28天进行筛选。符合条件的受试者以1:1比率随机分组以接受2个DMTS或2个匹配的安慰剂贴片，并且在手术前一天开始至手术后3天停留在临床研究单元。手术在医院或门诊手术中心进行。手术程序(即，Austin拇囊炎切除术)和术中麻醉(Mayo区域(Mayoblock))是标准化的。
在此研究中，取决于随机化，受试者接受2个DMTS或2个匹配的安慰剂贴片。在第1天，在预定的拇囊炎切除术之前12±2小时，由训练有素的研究现场人员将贴片施加至受试者上臂的非毛发部分。DMTS/匹配的安慰剂贴片在禁食过夜之后施加(根据手术中心的手术要求)。配戴2个DMTS/匹配的安慰剂贴片3天。
在手术和及时术后恢复期之后，受试者返回临床研究单元。在临床研究单元中的3天术后时间段期间，恢复程序是标准化的(包括使用急救止痛药)；并且执行以下操作：疼痛评估(利用NRS)、镇静水平评估、安全性评估(生命体征，包括氧饱和度[SpO2])、贴片粘合和皮肤刺激。另外，针对受试者的亚组获得右美托咪定的血浆浓度。
在治疗时间段期间，受试者接受2个DMTS(1.46mg的剂量)或2个匹配的安慰剂贴片的3天施加。根据需要，受试者接受急救止痛药。
在治疗时间段期间执行以下所述的程序和评估；除这些程序之外，在全部研究天数期间评估AE、生命体征和伴随药物。
在第1天，受试者对疼痛强度进行评分，由研究者/现场工作人员评估镇静水平，并且在手术之后4小时开始评估急救止痛药的使用；采集血液样品用于PK分析；并且评价粘合。
在第2天和第3天，受试者对疼痛强度进行评分，由研究者/现场工作人员评估镇静水平，评估急救止痛药的使用，采集血液样品用于PK分析，并且评价贴片粘合。
在第4天，在DMTS/匹配的安慰剂贴片移除之前，受试者对疼痛强度进行评分，由研究者/现场工作人员评估镇静水平，评估急救止痛药的使用，采集血液样品用于PK分析，并且评价贴片粘合。然后，移除DMTS/匹配的安慰剂贴片。在贴片移除之后，采集血液样品用于PK分析；停止心电遥测监测；并且评估贴片施加部位的皮肤刺激(贴片移除之后1小时；如果皮肤刺激评分>0，则安排随访)。在1小时的皮肤刺激评估之后，用湿布移除贴片施加区域的任何可见残留物。
完成所有研究程序之后，在第4天，受试者从诊所出院。
在以上研究中，观察到如上所述的DMTS的使用有效地管理由拇囊炎切除术引起的患者疼痛。
实施例17
用于拇囊炎切除术之后的术后止痛的TPU-006
实施TPU-006(3天右美托咪定经皮贴片(以上提供的制剂))的2期概念验证(POC)以确定所述贴片用于管理由拇囊炎切除术引起的手术后疼痛的有效性。具体地，双盲的安慰剂对照的单剂量研究评价拇囊炎切除术之后TPU-006的止痛功效和安全性。总计87位患者施加贴片(活性或安慰剂)。
初步结果表明，TPU-006在若干参数上提供有效的疼痛控制，并且在术后环境中没有产生意外的安全事件。在整个研究过程中，用TPU-006进行的治疗显示与安慰剂相比更低的疼痛评分和减少的阿片类药物急救药物使用的统计上显著的关键发现。TPU-006具有良好的耐受性，没有意外的严重不良事件，最小至无施加部位皮肤刺激或嗜睡。由于减少的阿片类药物急救药物使用，用TPU-006治疗的患者经历更少的便秘和恶心。
显示TPU-006提供改进当前的术后或慢性疼痛管理实践的潜力。还显示TPU-006提供减少麻醉止痛药使用的急需策略。如此研究所示，易于施用(施加和移除)意指TPU-006贴片可用于住院患者和门诊患者环境两者。
实施例18
用于拇囊炎切除术之后的术后止痛的经皮右美托咪定
采用如上所述的具有右美托咪定组合物和压敏粘合剂的3天右美托咪定经皮递送装置(2×3cm2贴片)来研究所述贴片用于管理拇囊炎切除术后手术疼痛的有效性。具体地，双盲的安慰剂对照的单剂量研究评价拇囊炎切除术之后右美托咪定经皮递送装置的止痛功效和安全性。将贴片施加至87位患者，其中所述贴片是右美托咪定贴片或安慰剂。在每位患者在标准术中麻醉的情况下经历Austin拇囊炎切除术之前10小时与14小时之间将每个经皮递送装置施加至受试者。经皮递送装置表现出很少至没有皮肤刺激，并且受试者是良好水化的并且经历低水平的便秘和恶心。
使用疼痛强度数字评定量表(NRS)和总疼痛强度(NRSSPI)，在手术后立即至手术后72小时在患者中评价疼痛。还基于时间和急救止痛药的首次使用以及急救药物的总使用来评价疼痛。
所述研究的结果表明，具有右美托咪定组合物的经皮递送装置在若干参数上提供有效的疼痛控制，并且在术后环境中没有产生意外的安全事件。图22描绘疼痛强度随时间的控制，其比较与安慰剂相比使用含有右美托咪定的经皮递送装置的患者的数字评定量表。如图22所描绘，与施用安慰剂的患者相比，施用右美托咪定的患者在手术之后72小时内表现出更低的疼痛评定。除具有更低的疼痛评定之外，施加有具有右美托咪定组合物的贴片的更低比例的患者在手术之后的前六个小时内需要急救药物。与安慰剂相比，施加有具有右美托咪定的贴片的患者也更不频繁地需要急救药物。图23描绘用于比较使用具有含右美托咪定的组合物和安慰剂的经皮递送装置的患者的时间至急救药物的首次使用。如图23所示，使用安慰剂贴片的患者比使用含有右美托咪定的贴片的患者更早地需要急救药物。以下表23总结施加安慰剂经皮递送装置的患者和施加含有右美托咪定的经皮递送装置的患者对急救药物(羟考酮)的使用。如表23中所总结的，在所有测试时间段内(0至24小时；0至48小时和0至72小时)，当施加含有右美托咪定的经皮递送装置时，与施加安慰剂贴片时相比，更少的患者需要急救药物。
表23
还结合以上所述的疼痛评估评价用经皮递送装置进行的右美托咪定施用的药代动力学参数。平均血浆右美托咪定浓度在手术之后第一天最高，并且在第三天最低。图24A至图24B比较平均血浆右美托咪定浓度与推算的数字总和疼痛强度之间的关系。图24A描绘来自施加具有右美托咪定组合物和安慰剂的经皮递送装置的患者的数字疼痛评定(末次观测值结转推算，LOCF推算用于调整急救药物对NRSPI的贡献)。图24B描绘施加具有右美托咪定组合物的经皮递送装置的患者中右美托咪定的血浆浓度。如图24A至图24B所证明，右美托咪定与安慰剂之间的疼痛强度差异在4倍平均血浆右美托咪定浓度范围内是恒定的。换言之，右美托咪定的疼痛强度降低效果在大约4倍血浆浓度差异内几乎保持恒定。
图25描绘与根据威尔逊镇静评定量表施加安慰剂贴片的患者相比，施加含有右美托咪定的经皮递送装置的患者的镇静作用。如图25所示，施加含有右美托咪定的经皮递送装置的患者在非镇静量的右美托咪定的情况下表现出以上所述的疼痛减少。
实施例19
在人类受试者中进行的含有右美托咪定的经皮递送装置的药代动力学和药效动力学评价
方法
第1部分是开放标记、单剂量增加研究，并且第2部分是随机交叉研究，其比较DMTS(右美托咪定经皮递送装置)(在最大耐受剂量(MTD)下或低于最大耐受剂量)与在10分钟内施用的PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注的静脉内剂量(1μg/kg)。
设计研究的第1部分来评价递增剂量的DMTS，直至确定MTD。每个剂量组中招募三位受试者。如果认为适当，可重复剂量。在达到MTD后，招募额外一组具有BMI≥18kg/m2且<22kg/m2的受试者。每位受试者接受3天的DMTS施加，接着是3天的清洗期(当移除贴片时开始)。在第一剂量组(第1组)中，受试者接受2个DMTS。如果第1组中的2个DMTS不被耐受，则在第2组中将剂量减少至1个DMTS。如果第2组中1个DMTS不被耐受，则停止研究。相反，如果第1组中的2个DMTS被耐受，则在下一个组中剂量增加1个DMTS，并且第2组中的受试者各自接受3个DMTS。对于每个随后的组，只要前一组中的剂量被耐受，剂量就增加1个DMTS。以这种方式，剂量增加至最多8个DMTS。如果在任何时间，剂量不被耐受，就停止剂量递增，并且前一组中耐受的剂量被认为是MTD。仅在安全监测委员会观察到来自紧邻的前一组的72小时安全性数据并且发现剂量被耐受之后发生DMTS剂量递增。如果认为适当，可招募额外的受试者以获得额外的安全性数据并做出关于剂量递增的决定。
在所述研究的第2部分中，招募具有22至29kg/m2(包括端值)的BMI的12位受试者并且随机化到以下治疗序列中的一个：
·序列A：PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注，2个DMTS(6cm2)
·序列B：2个DMTS(6cm2)，PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注
全部12位受试者均接受2个DMTS和PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注的静脉内(IV)剂量；2个剂量通过3天清洗期分开。清洗期基于在研究TPU-DMT-01-1501中确定的施用DMTS之后右美托咪定的血浆半衰期(T1/2)，以及在停止DMTS之后72小时时间段期间观察到的不良事件(AE)。对于研究的第1部分和第2部分，在研究药物施用之前多至28天筛选受试者。在研究期间将符合条件的受试者安置在诊所中以采集血液，以用于确定右美托咪定的血浆浓度。在整个研究中还执行镇静水平、安全性和贴片粘合的评估。
每个DMTS具有3cm2的表面积并且含有0.73mg的右美托咪定。在第1部分中，受试者在第1组和第2组中接受2个DMTS，在第3组和第4组中接受1个DMTS，在第5组中接受2个DMTS，在第6组中接受3个DMTS，在第7组中接受4个DMTS，并且在第8组中接受3个DMTS。在第2部分中，受试者接受2个DMTS。在研究的两个部分中，每个DMTS在第1天施加至上臂的非毛发部分并且保持就位3天。
使用算术平均值、标准偏差(SD)、中位数、范围、95％置信区间、几何平均值和变差系数(％CV)通过第1部分的组并通过第2部分的组总结每个时间点处的右美托咪定的血浆浓度。
药代动力学和药效动力学结果
在研究的第1部分中，在8个组中，几何平均值C最大的范围是58.5至274pg/mL，并且几何平均值AUC0-无穷大的范围是3353至11085pg×h/mL，其中这些值随剂量总体上增加。中位数T最大值的范围是14至30小时，并且中位数T1/2的范围是7.9至16.4小时。在研究的第2部分中，在DMTS治疗的情况下，几何平均值C最大是115.1pg/mL，几何平均值AUC0-无穷大是6130pg×h/mL，中位数T最大是24.0小时，并且中位数T1/2是12.1小时。
相比之下，在PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注治疗的情况下，几何平均值C最大是993.3pg/mL，几何平均值AUC0-无穷大是1478pg×h/mL，中位数T最大是0.17小时，并且中位数T1/2是2.0小时。右美托咪定的平均(SD)清除率(在PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注治疗后确定)是54.6(9.46)L/h。DMTS(6cm2)的几何平均生物可利用率被确定为330.8μg，并且对应的剂量速率是4.6μg/h。
在第1部分中，在所有组中，大部分时间点处的镇静水平与1的威尔逊镇静评分(完全清醒和定向)一致。在所有组中，在偶尔时间点处观察到2的评分(昏昏欲睡)或3的评分(眼睛闭合但可由指令唤醒)。在任何时间点，任何组中的受试者都没有4的镇静评分(眼睛闭合但可由轻微的物理刺激唤醒)或5的镇静评分(眼睛闭合但不可由轻微的物理刺激唤醒)。
在第2部分中，在DMTS(6cm2)治疗期间，11位受试者中的大部分在所有时间点处均具有1的威尔逊镇静评分；在任何时间点处，不超过2位受试者具有2或3的评分，并且在任何时间点处没有受试者具有4或5的评分。在PRECEDEXTM右美托咪定静脉内输注治疗的情况下，大多数受试者在输注结束时具有2的威尔逊镇静评分，接着在输注后1小时时间点处具有2或3的评分，并且输注后2小时时间点处具有2的评分。在2小时时间点之后，大部分受试者具有1的评分，不同的是在输注后4小时时间点处，此时大多数受试者2或3的评分。
本公开的示例性非限制性方面
以上所述的本发明的主题的各方面(包括实施方案)可单独是有益的或者与一个或多个其他方面或实施方案组合是有益的。在不限制前述描述的情况下，以下提供本公开的编号为1-171的某些非限制性方面。对于本领域技术人员在阅读本公开内容时将显而易见的是，每个单独编号的方面可与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合。
1.一种管理受试者的疼痛的方法，所述方法包括：以足以管理所述受试者的疼痛的方式将经皮递送装置施加至受试者的皮肤表面，所述经皮递送装置包括：右美托咪定组合物，其包含右美托咪定和压敏粘合剂；以及背衬层。
2.根据条款1所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：手术疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、分娩疼痛或其任何组合。
3.根据条款2所述的方法，其中所述疼痛是手术疼痛。
4.根据条款3所述的方法，其中所述手术疼痛由选自由以下组成的组的手术程序引起：正中胸骨切开术、腹腔镜检查、乳房切除术、关节成形术、截骨术、癌症手术、膝盖手术和肩部手术。
5.根据条款3所述的方法，其中所述手术疼痛由牙科手术引起。
6.根据条款5所述的方法，其中所述牙科手术是手术拔除一个或多个臼齿。
7.根据条款3所述的方法，其中所述手术程序是截骨术。
8.根据条款7所述的方法，其中所述截骨术是拇囊炎切除术。
9.根据条款3-8中任一项所述的方法，其中在所述疼痛开始之前向所述皮肤表面施加所述经皮递送装置。
10.根据条款3至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括在围手术期将所述装置施加至所述受试者。
11.根据条款9或10所述的方法，其中在所述手术程序之前12小时至24小时的时间处将所述经皮递送装置施加至所述受试者的所述皮肤表面。
12.根据条款1-11中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非完全镇静量的右美托咪定。
13.根据条款12所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非完全镇静量的右美托咪定持续1天或更长时间。
14.根据条款13所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非完全镇静量的右美托咪定持续3天或更长时间。
15.根据条款10至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在所述受试者中维持不大于4的威尔逊镇静评分的方式向所述受试者递送非完全镇静量的右美托咪定。
16.根据条款15所述的方法，其中所述方法包括以足以在所述受试者中维持不大于3的威尔逊镇静评分的方式向所述受试者递送非镇静剂量的右美托咪定。
17.根据条款1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者是警觉的并且能够对口头指令有反应。
18.根据条款1-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括用所述经皮递送装置以范围是约5μg/天至约500μg/天的速率向所述受试者递送右美托咪定。
19.根据条款1-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括用所述经皮递送装置以范围是1mcg/h至10mcg/h的速率向所述受试者递送右美托咪定。
20.根据条款1-19中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在所述受试者中维持约0.01ng/mL至约0.4ng/mL的平均旋美托咪定血浆浓度的方式向所述受试者递送右美托咪定。
21.根据条款1-20中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者共同施用选自由以下组成的组的化合物：止痛剂、麻醉剂、抗抑郁药、抗惊厥药、大麻素、N-甲基-D-天冬氨酸和神经调节剂及其组合。
22.根据条款21所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者共同施用麻醉剂。
23.根据条款22所述的方法，其中所述麻醉剂是全身麻醉剂。
24.根据条款21所述的方法，其中所述全身麻醉剂是非阿片类静脉内全身麻醉剂。
25.根据条款21-24中任一项所述的方法，其中所述方法足以使共同施用的化合物的量减少10％或更多。
26.根据条款1-24中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者共同施用阿片类药物。
27.根据条款26所述的方法，其中管理所述受试者的疼痛所需要的阿片类药物的量减少50％或更多。
28.根据条款1-20中任一项所述的方法，其中所述方法足以替代阿片类药物疼痛管理方案中阿片类药物的一个或多个预定施用的一部分或全部。
29.根据条款1-28中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂是具有侧羟基官能团的丙烯酸酯压敏粘合剂。
30.根据条款29所述的方法，其中所述右美托咪定组合物还包含渗透增强剂。
31.根据条款30所述的方法，其中所述渗透增强剂是乳酸月桂酯。
32.根据条款1-31中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包括单层基质，所述单层基质包含所述右美托咪定组合物，所述单层基质被配制为将非镇静量的右美托咪定递送至所述受试者。
33.根据条款1-31中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置被配置来递送所述右美托咪定组合物中的20％或更多的右美托咪定。
34.根据条款1-33中任一项所述的方法，其中所述组合物中的右美托咪定的量是1％-5％w/w。
35.根据条款1-33中任一项所述的方法，其中所述组合物中的右美托咪定的量是3％w/w。
36.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供150mcg至600mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
37.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供175mcg至575mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
38.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供192.7mcg至551.7mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
39.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供224mcg至437mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
40.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供278mcg至384mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
41.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供304mcg至357mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
42.根据条款36所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供320mcg至341mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
43.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1mcg/h至10mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
44.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2mcg/h至8mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
45.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2.7mcg/h至7.7mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
46.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3.1mcg/h至6.1mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
47.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3.9mcg/h至5.3mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
48.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供4.2mcg/h至5.0mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
49.根据条款43所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供4.4mcg/h至4.7mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
50.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供50pg/mL至250pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
51.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供70pg/mL至225pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
52.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供70.1pg/mL至205pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
53.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供77pg/mL至153pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
54.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供96pg/mL至134pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
55.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供106pg/mL至125pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
56.根据条款50所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供111pg/mL至119pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
57.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3000h x pg/mL至10000h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
58.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3500h xpg/mL至9000h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
59.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3517h xpg/mL至8954h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
60.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供4548h xpg/mL至7712h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
61.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供5339h xpg/mL至6921h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
62.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供5735h xpg/mL至6525h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
63.根据条款57所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供5972h xpg/mL至6288h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
64.根据条款35-63中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约6cm2的表面积。
65.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供100mcg至400mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
66.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供125mcg至375mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
67.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供128.5mcg至367.8mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
68.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供150mcg至292mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
69.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供185mcg至256mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
70.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供203mcg至238mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
71.根据条款65所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供213mcg至228mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
72.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供0.5mcg/h至6mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
73.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1mcg/h至5.5mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
74.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1.8mcg/h至5.1mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
75.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2.1mcg/h至4.1mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮组合物递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
76.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2.6mcg/h至3.6mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
77.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2.8mcg/h至3.3mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
78.根据条款72所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3.0mcg/h至3.2mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
79.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供25pg/mL至150pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
80.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供40pg/mL至140pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
81.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供47pg/mL至137pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
82.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供51pg/mL至102pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
83.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供64pg/mL至90pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
84.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供70pg/mL至83pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
85.根据条款79所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供74pg/mL至79pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
86.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2000h x pg/mL至7500h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
87.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2250h xpg/mL至6000h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
88.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供2345h xpg/mL至5969h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
89.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3032h xpg/mL至5141h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
90.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3559h xpg/mL至4614h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
91.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3823h xpg/mL至4350h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
92.根据条款86所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3981h xpg/mL至4192h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
93.根据条款65-92中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约4cm2的表面积。
94.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供50mcg至200mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
95.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供60mcg至190mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
96.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供64mcg至184mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
97.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供75mcg至146mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
98.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供93mcg至128mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
99.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供101mcg至119mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
100.根据条款94所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供107mcg至114mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
101.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供0.1mcg/h至5mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
102.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供0.5mcg/h至3mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
103.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供0.9mcg/h至2.6mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
104.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1.0mcg/h至2.0mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
105.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1.3mcg/h至1.8mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
106.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1.4mcg/h至1.7mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
107.根据条款101所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1.5mcg/h至1.6mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
108.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供10pg/mL至80pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
109.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供20pg/mL至70pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
110.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供23.4pg/mL至68.3pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
111.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供26pg/mL至51pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
112.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供32pg/mL至45pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
113.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供35pg/mL至42pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
114.根据条款108所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供37pg/mL至40pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
115.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1000h x pg/mL至3500h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
116.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1100h xpg/mL至3000h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
117.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1172h xpg/mL至2985h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
118.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1516h xpg/mL至2571h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
119.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1780h xpg/mL至2307h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
120.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1912h xpg/mL至2175h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
121.根据条款115所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1991h xpg/mL至2096h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
122.根据条款94-121中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约2cm2的表面积。
123.根据条款1-122中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用一定量的水化流体。
124.根据条款123所述的方法，其中所述水化流体静脉内施用于所述受试者。
125.根据条款123所述的方法，其中所述水化流体口服施用于所述受试者。
126.根据条款123-125中任一项所述的方法，其中所述水化流体在围手术期施用于所述受试者。
127.根据条款123-125中任一项所述的方法，其中所述水化流体与将所述经皮递送装置施加至所述受试者一起施用。
128.根据条款123-125中任一项所述的方法，其中所述水化流体在将所述经皮递送装置施加至所述受试者之前的预定时间处施用。
129.根据条款123-128中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
以第一输注速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续第一预定时间段；以及以第二输注速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续第二预定时间段。
130.根据条款129所述的方法，其中所述方法包括：
以450mL/h至550mL/h的速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续两小时；
以及
在初始两小时之后，以100mL/h至150mL/h的速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续12小时。
131.根据条款130所述的方法，其中所述方法包括：
以500mL/h的速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续两小时；以及
在初始两小时之后，以125mL/h的速率向所述受试者静脉内施用所述水化流体，持续12小时。
132.根据条款125所述的方法，其中所述方法包括：
以第一输注速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续第一预定时间段；以及
以第二输注速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续第二预定时间段。
133.根据条款132所述的方法，其中所述方法包括：
以450mL/h至550mL/h的速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续两小时；
以及
在初始两小时之后，以100mL/h至150mL/h的速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续12小时。
134.根据条款130所述的方法，其中所述方法包括：
以500mL/h的速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续两小时；以及
在初始两小时之后，以125mL/h的速率向所述受试者口服施用所述水化流体，持续12小时。
135.根据条款1-134中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者共同施用阿片类药物。
136.根据条款135所述的方法，其中所述阿片类药物口服施用于所述受试者。
137.根据条款135所述的方法，其中所述阿片类药物静脉内施用于所述受试者。
138.根据条款135-137中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物是羟考酮。
139.根据条款135-138中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物在将所述经皮递送装置施加至所述受试者之后施用于所述受试者。
140.根据条款135-138中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物与所述经皮递送装置一起在围手术期施用于所述受试者。
141.根据条款1至140中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置在疼痛发作之前施加至所述受试者的所述皮肤表面。
142.根据条款141所述的方法，其中所述经皮递送装置在疼痛发作之前1小时或更长时间施加至所述受试者的所述皮肤表面。
143.根据条款141所述的方法，其中所述经皮递送装置在疼痛发作之前12小时或更长时间施加至所述受试者的所述皮肤表面。
144.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有1cm2至10cm2的表面积。
145.根据条款1-35中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有2cm2至6cm2的表面积。
146.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含乙烯基聚合物。
147.根据条款146所述的方法，其中所述乙烯基聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和有机硅氧烷。
148.根据条款146所述的方法，其中所述压敏粘合剂包括聚异丁烯或聚丁烯或其组合。
149.根据条款148所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含聚异丁烯或聚丁烯。
150.根据条款148所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含不饱和的聚丁烯。
151.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物或聚丙烯腈。
152.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含非官能化聚合物。
153.根据条款152所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含非官能化丙烯酸酯聚合物。
154.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羧酸或羟基官能化的聚合物。
155.根据条款154所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羧酸官能化聚合物。
156.根据条款155所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羧酸官能化丙烯酸酯聚合物。
157.根据条款154所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羟基官能化聚合物。
158.根据条款157所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羟基官能化丙烯酸酯聚合物。
159.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羟基官能化的聚合物与羧酸官能化的聚合物的混合物。
160.根据条款159所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含羟基官能化丙烯酸酯聚合物与羧酸官能化丙烯酸酯聚合物的混合物。
161.根据条款1-145中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂与以下基本上相同或选自由以下组成的组：87-9301、87-2353、87-2510、87-2516以及87-4287.87-2052、87-2194、87-2677、87-201A、87-2979以及87-2074。
162.根据条款1-161中任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含交联的聚乙烯吡咯烷酮或交联的聚丙烯酸或其组合。
163.根据条款1-162中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送镇静量的右美托咪定。
164.根据条款135-138中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物在将所述经皮递送装置施加至所述受试者之前施用于所述受试者。
165.根据条款135-138中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物在将所述经皮递送装置施加至所述受试者时同时施用于所述受试者。
166.一种用于管理受试者的疼痛的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)一个或多个经皮递送装置，其中每个经皮递送装置包括：
右美托咪定组合物，其包含：
右美托咪定；和
压敏粘合剂；以及
背衬层；以及
(b)用于在根据条款1至165中任一项所述的管理受试者的疼痛的方法中使用所述两个或更多个经皮递送装置的说明书。
167.根据条款166所述的试剂盒，其还包括水化流体组合物。
168.根据条款166所述的试剂盒，其中所述水化流体是口服水化流体。
169.根据条款166所述的试剂盒，其中所述水化流体组合物是静脉内水化流体组合物。
170.根据条款167-169中任一项所述的试剂盒，其中所述水化流体组合物包含生理盐水。
171.根据条款167-169中任一项所述的试剂盒，其中所述水化流体组合物包含右旋糖。
172.根据条款166-171中任一项所述的试剂盒，其还包括用于对所述受试者进行水化的说明书。
173.根据条款166-172中任一项所述的试剂盒，其还包括用于共同施用于所述受试者的一种或多种阿片类药物。
174.根据条款173所述的试剂盒，其中所述阿片类药物是羟考酮。
虽然为了清楚理解的目的，已通过说明和实施例较详细地描述了上述发明，但是对于本领域的普通技术人员易于显而易见的是，根据本发明的教义，可在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些改变和修改。
因此，前面仅仅说明了本发明的原理。应理解，本领域的技术人员将能够设计各种布置，这些布置尽管在本文没有明确地描述或示出，但是它们体现本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文所叙述的所有实施例和条件语言主要意图帮助读者理解本发明的原理和由发明人提供的促进本领域的构想，并且应解释为不对此类特别叙述的实施例和条件构成限制。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案以及其特定实施例的所有陈述均意图涵盖其结构等效物和功能等效物。此外，意图是此类等效物包括当前已知的等效物和将来开发的等效物，即，开发的执行相同功能的任何元件，而不管结构如何。因此，本发明的范围并非意图限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。

Claims (15)

1.一种管理受试者的疼痛的方法，所述方法包括：将经皮递送装置施加至受试者的皮肤表面，所述经皮递送装置包括：
右美托咪定组合物，其包含右美托咪定和压敏粘合剂；以及
背衬层，
其以足以管理所述受试者的疼痛的方式进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：手术疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、分娩疼痛或其任何组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手术疼痛由骨模型手术程序或软组织模型手术程序引起。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述手术疼痛由选自由以下组成的组的手术程序引起：正中胸骨切开术、腹腔镜检查、乳房切除术、关节成形术、截骨术、癌症手术、膝盖手术和肩部手术。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述手术程序是截骨术。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述截骨术是拇囊炎切除术。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置在所述手术程序之前12小时至24小时处施加至所述受试者的所述皮肤表面。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供150mcg至600mcg的平均吸收量的右美托咪定的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供1mcg/h至10mcg/h的平均右美托咪定吸收的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供50pg/mL至250pg/mL的平均最大右美托咪定血浆浓度的方式维持所述经皮组合物与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在72小时内提供3000h xpg/mL至10000h x pg/mL的在血浆右美托咪定浓度曲线下的平均面积的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者的所述皮肤表面相接触。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用一定量的水化流体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法包括：
以第一输注速率向所述受试者施用所述水化流体，持续第一预定时间段；以及
以第二输注速率向所述受试者施用所述水化流体，持续第二预定时间段。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者共同施用阿片类药物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述阿片类药物是羟考酮。
CN201780072175.5A 2016-10-31 2017-10-31 使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法 Pending CN110022865A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662415248P 2016-10-31 2016-10-31
US62/415,248 2016-10-31
US201762547582P 2017-08-18 2017-08-18
US62/547,582 2017-08-18
PCT/US2017/059357 WO2018081812A2 (en) 2016-10-31 2017-10-31 Methods of managing pain using dexmedetomidine transdermal delivery devices

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110022865A true CN110022865A (zh) 2019-07-16

Family

ID=62020311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780072175.5A Pending CN110022865A (zh) 2016-10-31 2017-10-31 使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20180117012A1 (zh)
EP (1) EP3532038A4 (zh)
JP (2) JP2019534288A (zh)
KR (3) KR20210113439A (zh)
CN (1) CN110022865A (zh)
BR (1) BR112019006955A2 (zh)
CA (1) CA3038354C (zh)
RU (1) RU2723761C1 (zh)
TW (1) TWI764951B (zh)
WO (1) WO2018081812A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111281850A (zh) * 2020-03-14 2020-06-16 周琛 止痛药物组合物及其用途
WO2024037545A1 (zh) * 2022-08-17 2024-02-22 宜昌人福药业有限责任公司 右美托咪定经皮组合物、透皮贴剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110337290A (zh) 2016-12-31 2019-10-15 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
EP3810099A1 (en) * 2018-06-20 2021-04-28 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine
AU2019295699A1 (en) 2018-06-27 2021-01-28 Arx, Llc Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
JP7453994B2 (ja) * 2019-04-17 2024-03-21 エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー 経皮治療システム
JP2022540706A (ja) 2019-07-19 2022-09-16 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド 鎮静作用のないデクスメデトミジン治療レジメン
WO2021026377A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Lactam-containing compounds for the treatment of pain
WO2021026378A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Indole compounds for the treatment of pain
WO2021026380A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Phenyltriazole compounds for the treatment of pain
WO2021026375A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Fused bicyclic compounds for the treatment of pain
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130072532A1 (en) * 2010-01-08 2013-03-21 Recro Pharma, Inc. Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
WO2013055528A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
CN105682650A (zh) * 2013-10-07 2016-06-15 帝国制药美国公司 用于使用非镇静性右旋美托咪啶经皮组合物治疗戒断综合征的方法和组合物
CN105764494A (zh) * 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 右旋美托咪啶经皮递送装置及其使用方法
CN105764495A (zh) * 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 用于管理疼痛的包含右旋美托咪啶经皮组合物的方法及组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2215206B (en) * 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
JP2011524345A (ja) * 2008-06-04 2011-09-01 コーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド ギャップジャンクション調節化合物を用いる疼痛の治療
US10987342B2 (en) * 2013-10-07 2021-04-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
JP6469587B2 (ja) * 2013-12-18 2019-02-13 丸石製薬株式会社 含水型貼付剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130072532A1 (en) * 2010-01-08 2013-03-21 Recro Pharma, Inc. Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
WO2013055528A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
CN105682650A (zh) * 2013-10-07 2016-06-15 帝国制药美国公司 用于使用非镇静性右旋美托咪啶经皮组合物治疗戒断综合征的方法和组合物
CN105764494A (zh) * 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 右旋美托咪啶经皮递送装置及其使用方法
CN105764495A (zh) * 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 用于管理疼痛的包含右旋美托咪啶经皮组合物的方法及组合物
CN110604728A (zh) * 2013-10-07 2019-12-24 帝国制药美国公司 用于管理疼痛的包含右旋美托咪啶经皮组合物的方法及组合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111281850A (zh) * 2020-03-14 2020-06-16 周琛 止痛药物组合物及其用途
WO2024037545A1 (zh) * 2022-08-17 2024-02-22 宜昌人福药业有限责任公司 右美托咪定经皮组合物、透皮贴剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW201817419A (zh) 2018-05-16
KR20210113439A (ko) 2021-09-15
JP2019534288A (ja) 2019-11-28
US20180117012A1 (en) 2018-05-03
RU2723761C1 (ru) 2020-06-17
WO2018081812A2 (en) 2018-05-03
JP2023036825A (ja) 2023-03-14
KR20190060007A (ko) 2019-05-31
WO2018081812A3 (en) 2019-01-17
EP3532038A4 (en) 2020-06-03
TWI764951B (zh) 2022-05-21
CA3038354C (en) 2021-08-17
EP3532038A2 (en) 2019-09-04
BR112019006955A2 (pt) 2019-07-02
KR20230048156A (ko) 2023-04-10
CA3038354A1 (en) 2018-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110022865A (zh) 使用右美托咪定经皮递送装置管理疼痛的方法
AU2001245449B2 (en) Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
JP4316800B2 (ja) メチルフェニデートで注意欠乏障害及び注意欠乏／活動亢進障害を治療する組成物及び方法
CN105682650B (zh) 用于使用非镇静性右旋美托咪啶经皮组合物治疗戒断综合征的方法和组合物
KR101891186B1 (ko) 덱스메데토미딘 경피 조성물을 포함하는 통증을 관리하기 위한 방법 및 조성물
AU2001245449A1 (en) Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
WO2005105009A1 (en) Wound treatment patch for alleviating pain
CN106456561A (zh) 使用右旋美托咪啶经皮组合物治疗注意力缺陷多动症、焦虑症和失眠症的方法和组合物
US20040228906A1 (en) Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence
US20180221299A1 (en) Transdermal delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40010492

Country of ref document: HK