CN111281850A - 止痛药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种止痛药物组合物，其包含安全有效量的4‑氯‑n‑[1‑[2‑(4‑硝基苯基)乙基]‑2‑哌啶基]苯磺酰胺、其药学上可接受的盐或它们的混合物；和药学上可接受的水性载体。本发明还提供了本发明止痛药物组合物在制备用于停止或缓解疼痛的药物中的用途。

Description

止痛药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种止痛药物组合物及其用途。更具体地说，本发明涉及一种适宜鼻腔给药尤其是鼻腔喷雾给药的含有非阿片样物质的止痛药物组合物及其在制备用于停止或缓解疼痛的药物中的用途。
背景技术
处方药物滥用在许多社区中已经变成一种公众健康问题。一种遭受滥用的常见类型药物是阿片样物质。因为阿片样物质的效力、滴定容易以及有利的风险与收益比，它们是用在中度至严重疼痛控制中的主要类型的止痛药。阿片样物质给药的效果之一是这些药物在某些个体中具有以一定方式改变情绪和情感的能力，这样能够提供一种从治疗改善作用中分离出的所希望的“幸福”感。重复的违法滥用进一步导致特定的使用者对阿片样物质上瘾。与阿片样物质相似，许多其他种类的药物也受到滥用，尽管滥用的模式和影响不同。因此，新的并且更有效的非阿片类止痛药品被人们越来越多地关注。
虽然存在许多组合物、制剂和方法来解决药物滥用，但是所有组合物、制剂和方法或多或少地存在一定的局限性。尤其是，传统止痛药都需要较大剂量才能达到有效作用，所以不适用于经鼻给药方式，一般需要静脉注射或口服。可是一些特殊癌症患者和其他吞咽困难患者无法进行口服且静脉注射难于操作，不便于患者自由操作。
因此，需要提供新的和/或改良的制剂、组合物和方法，以防止具有滥用潜能的药物的滥用。更具体地，需要研发一种如下的可适于经鼻给药的药物制剂：一种非阿片类且无需吞咽的适于鼻腔给药的止痛制剂。
发明内容
发明人惊奇地发现，4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺具有较强止痛效果，且为非阿片类，可以以小剂量使用，因此其摄入方式不局限于静脉注射或口服，可以经鼻给药，例如通过鼻腔喷雾给药。鼻腔喷雾给药方式现多用于治疗鼻炎，其优点是摄入方法方便，操作简单，且作用中枢神经快速起效。
由此，本发明提供了一种用于止痛的药物组合物，该药物组合物包含：
(a)安全有效量的止痛活性成分，所述止痛活性成分选自4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺、其药学上可接受的盐或它们的混合物；和
(b)药学上可接受的水性载体。
根据某些实施方案，所述药学上可接受的盐为柠檬酸盐。
根据某些实施方案的药物组合物，其中所述水性载体为水性的鼻内载体。
根据某些实施方案的药物组合物，其中所述载体包含极性有机溶剂、氯化钠和水。
根据某些实施方案的药物组合物，其中所述载体包含聚乙二醇、聚山梨醇酯、氯化钠和水。
根据某些实施方案的药物组合物，其中4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐的用药剂量为0.05-500ug/kg。
根据某些实施方案的药物组合物，其中4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐溶液在药物组合物中的浓度为0.01-100ug/ml。
根据某些实施方案的药物组合物，其中聚乙二醇、聚山梨醇酯和生理盐水的体积比为：(0-15)：(0-15)：(70-98)。
根据某些实施方案的药物组合物，其中聚乙二醇、聚山梨醇酯和生理盐水的体积比为：(1-10)：(1-10)：(80-98)。
本发明的另一个方面提供了本发明止痛药物组合物在制备用于停止或缓解疼痛的药物中的用途。根据本发明的某些实施方案的用途，其中所述药物为鼻喷雾剂，所述疼痛选自良性急性疼痛发作，外伤，术后疼痛，牙痛，口面部疼痛，交感痛综合征，胰脏痛，心肌梗死疼痛，背痛，癌症疼痛，疼痛期间或之后换药及术前麻醉疼痛。
申请人发现该药物组合物特别适合鼻腔给药，可被鼻黏膜有效吸收，且稳定性强。本发明提供的药物组合物在鼻腔给药时无需针头或训练有素的医学专家。此外，本发明药物组合物对鼻腔黏膜无刺激及毒副作用。
申请人意外地发现，使用本发明药物组合物可有效地用于止痛，并且可以容易地以喷雾方式进行鼻腔给药。此外，使用本发明药物组合物可有效减少4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺对hERG(基因KCNH2)的阻隔键联作用，并由此减少与心脏疾病有关的副作用。
具体实施方式
本发明不限于所述的特定方法、实验方案、动物研究和试剂，其可以改变。还可以理解的是在此所用的技术只是用于描述特定实施方案的目的，并不是来限制本发明的范围，其将只通过所附权利要求来限制。必须注意如在此和所附权利要求中所述的，单数形式“一种”和“该”包括复数指代物，除非文中另外清楚地指出。因此，例如，关于“一种化合物”包括多种这样的化合物及其本领域技术人员已知的等价物等。此外，术语“一种”，“一种或多种”和“至少一种”在此可以互换使用。还应该注意术语“含有”、“包括”和“具有”可以互换使用。除非另外限定，在此所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。尽管与在此描述的那些相似或相等的任何方法和材料可以用于本发明的实践和测试中，现在将描述优选的方法和材料。将在此提及的所有出版物在此引入作为参考，用于描述和公开出版物中记载的可以与本发明结合使用的化学物质、动物、工具、统计学分析和方法的目的。在此没有将任何事物解释为承认本发明没有权利先于在先发明这样的公开。
本文的“安全有效量”表示有效地减轻和/或治疗症状的量，其中的活性组分对人体没有副作用，相应地具有合理的危险/得益比。
术语“阿片样物质”是指这样一种物质，其包括激动剂、拮抗剂或混合激动剂-拮抗剂，其与一个或多个通过内源性阿片样肽如脑啡肽、内啡肽和强啡肽结合的受体位点反应。
除非特别指出，本文的所有百分数和比率是以重量为基。另外，除非特别指出，所有的测量都在25℃下作出。
下面，将详细描述本发明用于止痛的含4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺的药物组合物及其制备方法。
本发明提供了一种止痛药物组合物，其包含：
(a)安全有效量的止痛活性成分，所述止痛活性成分选自4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺、其药学上可接受的盐(优选柠檬酸盐)或它们的混合物；和
(b)药学上可接受的水性载体。
下面对本发明止痛药物组合物的组分作逐一介绍。
止痛活性成分
本发明药物组合物包含安全有效量的4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐或二者的混合物作为止痛活性成分。
4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺的英文名为4-Chloro-n-[1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-piperidinylidene]benzenesul fonamide；分子式为C19H20ClN3O4S；CAS编号为93101-02-1；结构式为：
Figure BDA0002411572840000041
本发明中已知，4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺对于阻止苯基集合有极大潜力。优选地，本发明中4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐在本发明药物组合物中的含量为0.0005-1500ug/ml，优选0.005-1000ug/ml，更优选0.01-500ug/ml，进一步优选0.05-400ug/ml，再进一步优选0.1-300ug/ml。从安全和有效两方面考虑，特别优选4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐在适当溶剂中的含量为1-100ug/ml,此含量也更利于4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠檬酸盐渗透鼻腔黏膜。
根据某些实施方案，本发明药物组合物含有4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺柠檬酸盐作为止痛活性成分，由于4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺柠檬酸盐的水溶性强，因此适合使用水合量较高的载体。
药学上可接受的水性载体
本发明的一个其它必不可少组分是药学上可接受的水性载体。优选的是，当用作水性鼻内载体时，鼻内组合物是等渗的，即，其渗透压与血液和泪液的相同。本发明组合物所需的等渗性可用，如已经存在的氯化钠，或诸如右旋糖、硼酸、柠檬酸、酒石酸钠、磷酸钠、磷酸钾、丙二醇或其它无机或有机溶质等药学上可接受的试剂。氯化钠对于含钠离子的缓冲液特别优选，进一步的氯化钠等价物的例子在Remington’s Pharmaceutical Sciences1491-1497页(alfonso Gennaro第18版，1990)得以揭示，在此并入供参考。
最适用的是水性、等渗盐水溶液载体。这些溶液通常含氯化钠作为盐，在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)835页中完全揭示，在此并入供参考。溶液中的盐存在水平为约0.01-0.2％，优选的是约0.05-0.1％，进一步优选约0.05-0.095％。最优选0.9％的生理盐水作为水性载体。
根据某些优选的实施方案，适用于本发明的水性载体为无毒性药学上可接受的水性鼻内载体。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐通过与无毒性的药学上可接受的鼻内载体配制成制剂，它可常规地鼻内给予温血动物以得到所需的止痛效果。合适的无毒性药学上可接受的水性鼻内载体是本技术领域公知的，在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985中充分揭示。很明显，对合适的载体形式的选择将根据所需的特定的鼻剂型的真正性质而定，如药物是否被配制成鼻溶液(用作滴剂或喷雾剂)、鼻悬浮剂、鼻油膏剂、鼻凝胶剂或其它鼻制剂。优选的鼻剂型是溶液、悬浮剂和凝胶剂，除了4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐外，它通常在大量水(优选的是纯水)中还含氯化钠。最优选地，适用于本发明的鼻内载体包含生理盐水作为基本组分。
本发明药物组合物的水性载体优选还包含其它极性有机溶剂，例如聚乙二醇和聚山梨醇酯。优选聚乙二醇。更优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种的混合物，更优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种的混合物，最优选聚乙二醇400。所述聚山梨醇酯优选聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯200。
根据本发明某些优选的实施方案，所述水性载体(溶剂)包含生理盐水(0.9％NaCl)，水，和聚乙二醇。更优选地，聚乙二醇在组合物载体中的含量为0.5-100v/v％(体积百分比)。更优选1.5-15v/v％，进一步优选2-10v/v％。本发明药物组合物可以为立即释放配方或缓释配方。优选地，在立即释放配方的载体中，聚乙二醇的浓度为1.5-5v/v％，更优选2-3v/v％，最优选2.5v/v％。优选地，在缓释配方的载体中，聚乙二醇的浓度为5-15v/v％，更优选6-10v/v％，最优选7.5v/v％。
根据本发明的某些实施方案，聚乙二醇和聚山梨醇酯与浓度为0.9％的生理盐水混合作为溶剂载体。此配方的溶剂载体优选由聚乙二醇、聚山梨醇酯、生理盐水(0.9％NaCl)，水组成，其中聚乙二醇和聚山梨醇酯最多占50v/v％，生理盐水最多占95v/v％。
根据本发明特别优选的实施方案，本发明的立即释放配方所用溶剂载体由2.5v/v％聚乙二醇、2.5v/v％聚山梨醇酯和95v/v％生理盐水组成。根据本发明另一种特别优选的实施方案，本发明的缓释配方所用溶剂载体由7.5v/v％聚乙二醇、7.5v/v％聚山梨醇酯和85v/v％生理盐水组成。
其它组分
本发明组合物也可存在少量其它组分，如pH调节剂(如，诸如NaOH的碱)、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂和成胶剂(如甲基纤维素)。
其他非阿片类止痛剂，如噁丙嗪也可任选地用于本发明组合物。噁丙嗪的鼻内使用由Namiki等在Studies on improvement of pharmaceutical preparations prescribed in hospitals.VI.oxaprozin nasal spray，药物设计和释放(Drug Design andDelivery)1982:311-321页阐述，在此并入供参考。优选的非阿片类止痛剂的例子还包括，但不限于，扑热息痛、乙酰水杨酸、布洛芬、依托立林、芬布芬、非诺洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生，它们药学上可接受的盐、光学活性消旋体和混合物。
也可使用各种芳香剂组分(如醛和酯)。这些芳香剂类包括，如，薄荷醇、樟脑、桉叶油素、苯甲醛(樱桃、杏仁)；柠檬素(柠檬、酸橙)；橙花醛；癸醛(桔子、柠檬)；C-8醛、C-9醛和C-12醛(柑橘类水果)；甲苯醛(樱桃、杏仁)；2,6-二甲基-辛醛(绿色水果)；和2-十二醛(柑橘、中国柑桔)。适用于本发明另外的芳香剂组分包括美国专利4,136,163(授予Watson等)美国专利4,459,425(授予Amano等)和美国专利4,230,688(授予Rowsell等)中揭示的芳香剂；在此并入供参考。也可使用这些芳香剂的混合物。
组合物的粘度可用药学上可接受的增稠剂维持在选定的水平。甲基纤维素是优选的，因为它经济易得且易于加工。其它合适的增稠剂包括，如黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、卡波末等，或它们的药用盐。也可使用这类增稠剂的混合物。增稠剂的优选浓度根据选定的试剂而定。重要之处在于使用达到选定粘度的用量。粘稠组合物通常从溶液中通过加入这类增稠剂来制备。
本发明优选的组合物含有约0.01-5v/v％湿润剂以抑制粘膜干燥并防止刺激。可使用各种药学上可接受的湿润剂，包括，如山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其混合物。对于增稠剂，其浓度随选定的试剂而改变，但这些试剂的存在与否或它们的浓度不是本发明的必要特征。
可用治疗上可接受的表面活性剂增加穿过鼻粘膜的吸附。典型用于这些治疗组合物的表面活性剂包括山梨醇的脂肪酸部分酯的聚氧乙烯衍生物，如聚山梨醇酯80、聚氧基40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯和辛氧基醇及其环氧乙基化的叔辛基苯酚甲醛聚合物(Sterling Organics出售，商品名为tyloxapol)或它们的混合物。一般浓度占总重量的0.5-10％。
药学上可接受的防腐剂通常用来增加本发明组合物的货架寿命。苄基醇是合适的，但也可使用各种防腐剂，包括，如对羟苯甲酸酯类，苯乙基醇、乙基汞硫代水杨酸钠、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯铵。本文使用的最佳防腐剂系统包括苯扎氯铵、氯己型葡糖酸酯和EDTA二钠。防腐剂合适的浓度范围占总重量的0.001-2％，根据选定的防腐剂可有合适的改变。这些防腐剂的混合物也可使用。
也可掺入上述任选组分的任何组合。
组合物也可含少量不溶组分，供肉眼观看用，如热致变色液晶材料，诸如微胶囊化的胆甾烯基酯和化学品为基的手性向列型液晶(nonsterol)，如4-烷基(氧基)苯甲酸(2-甲基丁基)苯基酯，从Hallcrest Glenview(美国伊利诺斯60025)购得，也可使用这些和上述组分的组合。
组合物的制备
本发明组合物可以采用常规的鼻制剂配制方法加以配制。例如，将有效成分与溶剂载体及任意的其它组分加以均匀混合。例如，可以在适当大小的容器里将所需组分一个一个地加入水中混合，加入下一个组分前应先溶解。加完所用组分后，将纯净水加到合适的重量得到所需浓度的药物组合物。
组合物的用途
本发明还提供了本发明的止痛药物组合物在制备用于停止或缓解疼痛的药物中的用途。所述疼痛包括但不限于良性急性疼痛发作，如心绞痛，胆道绞痛，外伤，术后疼痛，牙痛，口面部疼痛，交感痛综合征，胰脏痛，心肌梗死疼痛，背痛，癌症疼痛，疼痛期间或之后换药及术前麻醉疼痛。本发明中已经发现，含有4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐的本发明药物组合物对在小鼠热板甩尾实验和阻止苯基集合疼痛实验中有明显效果，且对5-羟色胺受体和PBR(peripheral benzodiazepinereceptor)受体有明显建链作用。5-羟色胺受体，也被称为血清素受体或5-HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道。它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。研究表明PBR受体在人体当中起到多种作用，包括消炎，防癌，调整心率等从而进一步增强其药物止疼效果。
根据一种本发明优选的实施方案，根据人体循环系统代谢计算本发明组合物中活性成分的使用量并进而计算本发明组合物的剂量。例如，对于缓解急性疼痛，每次治疗摄入量优选为3.75mg-37.5mg的4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐。对于单次治疗，通过鼻腔黏膜的4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐优选为3.75mg以上。虽然可以采用更高剂量，但是出于安全起见，通过鼻腔黏膜的4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐不建议超过37.5mg。
本发明药物组合物可以通过各种常规给药方式给药，例如，口服，注射，鼻内给药等。
当采用鼻内给药时，可以将本发明药物组合物以常规喷雾方式局部用于鼻子以减轻疼痛症状。例如，可以将喷雾器喷头深入鼻腔内，按动活塞。可以采用常规的鼻制剂给药装置将本发明组合物给药至患者鼻腔。鼻制剂给药装置优选为鼻腔喷雾装置。鼻腔喷雾装置可以采用目前阿片类鼻腔喷雾止痛药物所使用的现有技术鼻腔喷雾装置，例如《Transmucosal Immediate-Release Fentanyl(TIRF)Medicine》(粘膜交换速效/缓释芬太尼药品，https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/transmucosal-immediate-release-fentanyl-tirf-medicines，在此引入作为本文一部分)中提到的鼻制剂的给药装置。
下面以鼻腔喷雾给药为例描述本发明组合物的给药过程。首先，确定本发明组合物中活性成分的含量以计算摄入量。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐溶液在药物组合物中的含量为0.0005-1500ug/ml，优选0.005-1000ug/ml，更优选0.01-500ug/ml，进一步优选0.05-400ug/ml，再进一步优选0.1-300ug/ml，最优选为1-100ug/ml。按患者体重计，给药剂量优选为0.05-1500ug/kg体重，优选0.5-1000ug/kg体重，进一步优选为1-800ug/kg体重，最优选50-500ug/kg。其次，确定鼻腔喷雾装置的装药量。例如，出于安全和方便两方面考虑，可在喷雾装置内装载2剂量单位的治疗药物，每剂量单位为15ug。最后，根据计算的剂量通过向患者鼻腔喷雾完成鼻腔给药。例如，通过单次喷雾，4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐的单次摄入量可设置为15ug。
本发明药物组合物的优势
本发明含4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用于有效地停止或缓解各种疼痛。已知4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺会对hERG造成阻隔键联作用，申请人意外地发现，使用本发明药物组合物可减少4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺对hERG的阻隔键联作用，并由此减少其对心脏疾病的副作用。本发明止痛药物组合物特别适合鼻腔给药，给药时无需针头或训练有素的医学专家，因此使用起来更加简便。尤其是鼻腔喷雾给药时，本发明药物组合物可被鼻黏膜有效吸收，且稳定性强，对鼻腔黏膜无刺激及毒副作用。
实施例
下列实施例进一步揭示和显示了本发明范围里的技术方案。给出的实施例仅供阐述，并非用来限制本发明，因为能作出许多改变但不背离本发明的精神和范围。
实施例中使用的主要原材料及其来源：
4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺，购自Sigma-Aldrich，商品牌号：93101-02-1；
聚乙二醇400，购自Sigma-Aldrich；
聚山梨醇酯80，购自Sigma-Aldrich；
配制的0.9％生理盐水。
制备实施例1：鼻内给药药物组合物供试品1
组分：按体积百分比计，2.5％聚乙二醇400，2.5％聚山梨醇酯80，95％生理盐水做为溶剂载体的组分。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品1溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将溶媒B加到95mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品溶媒1。
供试品1配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品溶媒1，梯度稀释成100、10、1、和0.05μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品1。
供试品1配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品1用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例2：鼻内给药药物组合物供试品2
组分：按体积百分比计，2.5％聚乙二醇400，2.5％聚山梨醇酯80和95％生理盐水做为溶剂载体的组分。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将5mL溶媒B加到95mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品溶媒2。
供试品2配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品溶媒2，梯度稀释成100、10和5μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品2。
供试品2配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品2用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例3：鼻内给药药物组合物供试品3
组分：按体积百分比计，2.5％聚乙二醇400，2.5％聚山梨醇酯80，95％生理盐水做为溶剂载体的组分。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品溶媒3配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将溶媒B加到95mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品溶媒3。
供试品3配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品溶媒3，梯度稀释成100和500μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品3。
供试品3配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品3用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例4：鼻内给药药物组合物供试品4
组分：按体积百分比计，2.5％聚乙二醇400，2.5％聚山梨醇酯80，95％生理盐水做为溶剂载体的组分。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品溶媒4配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将溶媒B加到95mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品溶媒4。
供试品4配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品溶媒1，稀释成500μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品4。
供试品4配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品4用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例5：鼻内给药药物组合物供试品5
组分：按体积百分比计，7.5％聚乙二醇400，7.5％聚山梨醇酯80，85％生理盐水做为溶剂载体的组分。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品5溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将15mL溶媒B加到85mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品5溶媒。
供试品5配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品5溶媒，梯度稀释成100、10、1、和0.05μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品5。
供试品5配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品5用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例6：鼻内给药药物组合物供试品6
组分：按体积百分比计，7.5％聚乙二醇400，7.5％聚山梨醇酯80，85％生理盐水做为溶剂载体。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品6溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将15mL溶媒B加到85mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品6溶媒。
供试品6配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品6溶媒，梯度稀释成100和5μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品6。
供试品6配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品6用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例7：鼻内给药药物组合物供试品7
组分：按体积百分比计，7.5％聚乙二醇400，7.5％聚山梨醇酯80，85％生理盐水做为溶剂载体。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品7溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将15mL溶媒B加到85mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品7溶媒。
供试品7配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品溶媒1，梯度稀释成100和50μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品7。
供试品7配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品7用封口膜密封好(防止挥发)。
制备实施例8：鼻内给药药物组合物供试品8
组分：按体积百分比计，7.5％聚乙二醇400，7.5％聚山梨醇酯80，85％生理盐水做为溶剂载体。4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺(下称“供试品活性溶液”)作为活性成分。纯净水适量。
供试品8溶媒配制方法：首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将15mL溶媒B加到85mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到供试品8溶媒。
供试品8配制方法：于通风橱中取出一定量的供试品活性溶液，加入适量供试品8溶媒，稀释成500μg/mL，得到鼻内给药药物组合物供试品8。
供试品8配置完成后避光于4℃存储。给药结束后，剩余供试品8用封口膜密封好(防止挥发)。
模型对照品配制：
首先，取100mL的聚乙二醇400，加到100mL的吐温80中，混合均匀得到溶媒B。然后，将5mL溶媒B加到95mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到模型对照品1，将15mL溶媒B加到85mL的0.9％氯化钠(溶媒A)注射液中，混合均匀得到模型对照品2。
阳性对照品配制：取一定量的枸橼酸芬太尼注射液，加入适量的0.9％氯化钠注射液，稀释成10μg/mL的枸橼酸芬太尼溶液。
给药：给药时将制备实施例1-8的本发明药物组合物供试品1-8以及阳性对照品分别以皮下注射方式向小鼠给药，考察减轻疼痛症状的效果。
供试品临床拟用方案
主要适应症：镇痛。给药途径：皮下。
剂量设计依据：
根据参考文献，枸橼酸芬太尼50μg/kg体重的剂量下可显著提高ICR小鼠的热甩尾逃避潜伏期。供试品1-8中，供试品1和5为低剂量，供试品2和6为中剂量，供试品3和7为次高剂量，供试品4和8为高剂量。
实验方法：
1)筛选和分组：2400只雄性ICR小鼠根据热甩尾潜伏期相近原则并参考动物体重筛选144只动物，随机分为24组，模型对照组(5％溶媒B-95％生理盐水和15％溶媒B-85％生理盐水)、阳性对照组(枸橼酸芬太尼50μg/kg体重)、在不同溶媒B浓度(15％和5％)下供试品低剂量组(0.05μg/kg体重)、供试品中剂量(5μg/kg体重)、供试品次高剂量(50μg/kg体重)和供试品高剂量组(500μg/kg体重)，每组6只，每组重复两次。
2)给药方式：所有组均为皮下单次给药。模型对照组给予0.9％氯化钠注射液；阳性对照组给予稀释后的枸橼酸芬太尼注射液；供试品组给予不同剂量的供试品溶液。
3)检测指标：分组前称重一次；分组前，给药后0.25h、0.5h和1h时分别检测热甩尾潜伏期。
检测方法：距动物尾尖3cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于小鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，固定动物，另一人将动物3cm左右以下的尾部浸没到温度设置为48℃水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围47.5-48.5℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至60s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为60s)。所有动物均由同一人检测，尽量减少人为误差。
结果
1)一般临床观察：实验期间各组动物未见明显异常。
2)体重：各组动物给药前体重相近，无统计学意义。
3)具体结果如下：
5％溶媒B-95％生理盐水
热甩尾潜伏期：各组动物给药前热甩尾基础值相近。
模型对照组(阴性对照组)：给药前平均热甩尾潜伏期为6.15±1.66s，给药后波动较小，实验结束时为6.47±1.74s。
阳性对照组(枸橼酸芬注射液50μg/kg体重)，给药后0.25h达到最高值为26.75±14.65s，药后0.25h～1h显著地低于同期模型对照组和供试品高剂量组(P<0.01和P<0.05)。
供试品低剂量(0.05μg/kg体重)(供试品1)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为20.31±5.89s，药后1h达到最高值为25.84±11.7s，药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。
供试品中剂量(5μg/kg体重)(供试品2)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为27.11±18.5s，药后0.5h达到最高值为32.16±19.5s，药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。
供试品次高剂量(50μg/kg体重)(供试品3)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为13.41±3.45s，药后1h达到最高值为23.5±12.3s，药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。
供试品高剂量(500μg/kg体重)(供试品4)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为16.16±8.53s，药后0.5h达到最高值为20.09±9.7s，药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。
15％B-85％生理盐水
热甩尾潜伏期：各组动物给药前热甩尾基础值相近。
模型对照组：给药前平均热甩尾潜伏期为6.77±1.39s，给药后波动较小，实验结束时为6.04±1.51s。参见表1。
阳性对照组(枸橼酸芬注射液50μg/kg体重)，给药后0.25h达到最高值为25.00±12.86s，药后0.25h～1h显著地低于同期模型对照组和供试品高剂量组(P<0.01和P<0.05)。参见表2。
供试品低剂量(0.05μg/kg体重)(供试品5)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为15.91±5.11s，药后0.5h达到最高值为21.41±7.22s，给药后1h仍有药效仍有上升趋势。药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。参见表3。
供试品中剂量(5μg/kg体重)(供试品6)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为20.16±10.43s，药后1h达到最高值为21.33±5.5s，给药后1h仍有药效仍有上升趋势。药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。参见表4。
供试品次高剂量(50μg/kg体重)(供试品7)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为15.5±4.22s，药后1h达到最高值为21.25±7.93s，给药后1h仍有药效仍有上升趋势。药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。参见表5。
供试品高剂量(500μg/kg体重)(供试品8)组，给药后0.25h平均热甩尾潜伏期为21.75±13.45s，药后0.5h达到最高值为28.67±12.99s，给药后1h仍有药效仍有上升趋势。药后0.25h～1h显著地高于同期模型对照组和阳性对照组(P<0.01和P<0.05)。参见表6。
结论：本实验条件下，单次皮下给予枸橼酸芬注射液50μg/kg，在0.25～1h内可显著延长雄性ICR小鼠的热甩尾潜伏期；单次皮下给予供试品0.05～500μg/kg在不同配方下，在0.25～1h内均可显著延长雄性ICR小鼠的热甩尾潜伏期。参见表1-6(表格中“Mme”表示小鼠的样品编号)。
表1：阴性对照组(模型对照品1和模型对照品2)
Figure BDA0002411572840000171
Figure BDA0002411572840000172
Figure BDA0002411572840000173
Figure BDA0002411572840000174
表2：阳性对照组(阳性对照品)
Figure BDA0002411572840000181
Figure BDA0002411572840000182
Figure BDA0002411572840000183
Figure BDA0002411572840000184
表3：供试品低剂量组
供试品1：给药剂量：0.05ug/kg
Figure BDA0002411572840000191
Figure BDA0002411572840000192
供试品5：给药剂量：0.05ug/kg
Figure BDA0002411572840000193
Figure BDA0002411572840000194
表4：供试品中剂量组
供试品2：给药剂量5ug/kg
Figure BDA0002411572840000201
Figure BDA0002411572840000202
供试品6：给药剂量5ug/kg
Figure BDA0002411572840000203
Figure BDA0002411572840000204
表5：供试品次高剂量组
供试品3：给药剂量：50ug/kg
Figure BDA0002411572840000211
Figure BDA0002411572840000212
供试品7：给药剂量：50ug/kg
Figure BDA0002411572840000213
Figure BDA0002411572840000214
表6：供试品高剂量组
供试品4：给药剂量：500ug/kg
Figure BDA0002411572840000221
Figure BDA0002411572840000222
供试品8：给药剂量：500ug/kg
Figure BDA0002411572840000223
Figure BDA0002411572840000224
本技术领域人员可以很快地了解到其它合适的组分、稀释剂和剂型(或用常规实验途径很容易确定)，它们可进一步掺入上述组合物而不背离本发明的范围和精神。之前详细的描述和附随的实施例只是说明性的，并非是限制本发明的范围，该范围只受所附权利要求及其等价物的限定。对公开的实施方案的各种变化和改变是本领域技术人员显而易见的并且是本发明的一部分。可以进行这样的变化和改变，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间产物、合成、制剂和/或使用方法相关的那些，而没有脱离其精神和范围。

Claims (10)

1.一种止痛药物组合物，包含：
(a)安全有效量的止痛活性成分，所述止痛活性成分选自4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺、其药学上可接受的盐或它们的混合物；和
(b)药学上可接受的水性载体。
2.根据权利要求1所述组合物，其中所述载体为水性的鼻内载体。
3.根据权利要求1或2所述组合物，其中所述载体包含极性有机溶剂、氯化钠和水。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述载体包含聚乙二醇、聚山梨醇酯、氯化钠和水。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐在药物组合物中的浓度为0.005-1000ug/ml。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中4-氯-n-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺或其柠横酸盐溶液在药物组合物中的浓度为0.01-500ug/ml。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚乙二醇、聚山梨醇酯和生理盐水的体积比为：(0-15)：(0-15)：(70-98)。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚乙二醇、聚山梨醇酯和生理盐水的体积比为：(1-10)：(1-10)：(80-98)。
9.前述权利要求任一项所述的组合物在制备用于停止或缓解疼痛的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述药物为鼻喷雾剂，所述疼痛选自良性急性疼痛发作，外伤，术后疼痛，牙痛，口面部疼痛，交感痛综合征，胰脏痛，心肌梗死疼痛，背痛，癌症疼痛，疼痛期间或之后换药及术前麻醉疼痛。
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