JP2002533399A - アレルギー性疾患に対するシアノコバラミン（ビタミンｂ１２）の治療方法 - Google Patents

アレルギー性疾患に対するシアノコバラミン（ビタミンｂ１２）の治療方法

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ヘップバーン ティー アームストロング
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Abstract

(57)【要約】 ビタミンＢ１２をアレルギー患者に対し、トトローチその他患者にやさしい経粘膜デリバリー法にて一定期間繰り返し投与することにより、アレルギー性鼻炎（枯草熱）およびアレルギー性喘息などのアレルギー性疾患と関連した症状およびＩｇＥ抗体を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は１９９８年１２月２８日にファイルされた米国仮出願第６０／１１３
，８９６号の続きの一部である。 本発明は疾患治療への製薬合成物（栄養補助食品）の使用に関連するものです
。特にアレルギー性鼻炎（枯草熱）およびアレルギー性喘息などＩｇＥ型アレル
ギーの治療と関連し、ビタミンＢ１２、それもなるべくならばシアノコバラミン
を一定期間繰り返し投与することでその種のアレルギー性疾患と関連した症状を
緩和するものに関するものである。
【０００２】 従来技術の説明 アレルギー性鼻炎（枯草熱）およびアレルギー性喘息などのアレルギー性疾患
の症状は稲科植物、木、雑草、動物の鱗屑、昆虫、かび、薬物、および化学製品
などさまざまなアトピー性アレルゲンが原因となり得る。これらのアレルギー性
疾患は免疫グロブリンＥまたは単にＩｇＥとして知られる抗体が媒介します。 ＩｇＥ値を低下させる抗ＩｇＥ薬はアレルギー患者にとって魅力的な治療法で
ある。ＩｇＥは肥満細胞および好塩基球と結合する。特定のアレルゲンが肥満細
胞または好塩基球と結合したＩｇＥに組合さることにより、ＩｇＥが細胞表面に
架橋を形成し、ＩｇＥ−抗原相互作用という生理作用をもたらす場合がある。そ
の結果ヒスタミン、セロトニン、好酸球および／またはロイコトリエンの白血球
遊走因子であるヘパリン、Ｃ４、Ｄ４、および気管支平滑筋細胞の長期収縮を引
き起こすＥ４の放出に至る可能性がある。これらの放出された成分はアレルギー
性症状をもたらす媒介物質である。 ビタミンＢ１２は細胞成長、細胞再生産、血球新生、ＤＮＡ合成、および核蛋
白質合成に不可欠である。ビタミンＢ１２ないし葉酸の欠乏は正常な細胞分裂の
阻害、および産生された細胞の成熟・機能の異常をもたらすおそれがある。これ
らの変化は急速な有糸分裂（細胞分裂）を経た細胞で最もはっきり見られるが、
分裂細胞のすべてが多かれ少なかれ影響を受ける。 ビタミンＢ１２ないし葉酸が欠乏した患者では、汎血球減少症（赤血球、白血
球、および血小板の生産減少）が起こる可能性がある。 米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は貧血症に対するビタミンＢ１２の承認に際し、
分子レベルにおける本問題の説明を認めている。 アレルギー性鼻炎およびアレルギー性喘息などＩｇＥが媒介するアレルギー性
疾患におけるビタミンＢ１２の作用機序は多核細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）
細胞、およびＣＤ８＋細胞を含むいくつかの免疫系細胞の成熟と関連していると
思われる。ＣＤ８＋細胞は免疫系Ｔリンパ球で免疫系に「ブレーキをかけ」、ア
レルギー患者の花粉、ネコ、およびカビなどのアレルゲンに対する感受性を低下
させると信じられている。一般的にアレルギー患者はＣＤ４アグレッサー細胞と
比較してＣＤ８＋抑制細胞の数が少なくなっている。これら免疫系細胞が未成熟
な段階から成熟した段階に発展し、免疫形におけるダウンレギュレーション作用
を発揮するためにはビタミンＢ１２の血清濃度が高い水準で維持される必要があ
ると考えられる。多核細胞は何年も保持されるメモリーを備えていることが知ら
ているが、その概念はビタミンＢ１２の非経口治療の何ヶ月後でも症状軽減や特
にＩｇＥ値の低下が持続することを示す管理下試験と一致するものである。 ビタミンＢ１２を非経口投与した場合、肝臓に到達する前に循環系を経て全身
に分配される。未変性の状態におけるこの最初のパスにおいて、ビタミンＢ１２
は治療効果を発揮すると信じられている。 経口摂取されたシアノコバラミンはアレルギー性疾患の治療に無効であること
が研究で示されているが、それは多分摂取されたシアノコバラミンが直接肝臓に
向かい、そこで代謝されるからあると考えられる。無効である別の理由は、吸収
度が低いことかもしれない。ビタミンＢ１２の消化管吸収は充分な内性因子とカ
ルシウムイオンの存在に依存する。大量のビタミンＣの存在下では吸収が阻害さ
れる可能性がある。何千万という人間がビタミンＢ１２に富む食事を（動物製品
や補助食品から）摂取しているが、アレルギー性鼻炎および／またはアレルギー
性喘息を患ったままである。 シアノコバラミンは最も広く販売されているビタミンＢ１２のアナログで、他
にも類似した分子が販売されている。シアノコバラミンはデリバリー法として注
射を使用するものと経口のものがあり、他の種類のＢ１２と比べ標準的な温度お
よび圧力（ＳＴＰ）における貯蔵寿命が長いという利点を持っている。 ビタミンＢ１２のアナログは、人体が利用する分子の中でコバルトを含む唯一
のものである。シアノコバラミンの実験式は次の通りである：Ｃ６３Ｈ８８Ｃｏ
Ｎ１４Ｏ１４Ｐ。 申請者であるＡｌｌｅｒｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＬＬＣが所有する米特許５，
１３５，９１８号は短期間のＢ１２皮下および／または筋肉内注射の繰り返しに
よりアトピー性アレルギー症状の長期軽減を達成する極めて有効な方法を開示し
たものである。実際の治療ではＢ１２、それもなるべくシアノコバラミンの注射
が３０回、１日２回の割合で１５日間にわたり実施された。この３０回の注射は
アレルギー性疾患の治療における有効性という観点からは成功だったが、対象者
からは注射部位における挫傷および／または痛みが報告された。患者に１５日間
の間に３０回通院させることに絡む問題も数多くあった。ただし患者に自己注射
用の注射器を提供することにも問題がある。一度使用した注射器は汚染しており
、バイオハザードコンテナに捨てる必要があり、肝炎やＨＩＶウィルスなどの疾
患を感染させるリスクが生じる。また自己注射を行なう、医療知識をほとんど持
たない素人のアレルギー患者による、バイアルの交叉汚染の可能性という問題も
懸念された。注射器の製造も破棄も環境にとって有害である。
【０００３】 発明の概要 本発明の主要目的は皮下注射および筋内注射の不便さと不快さなしに、有効に
アレルギーに抗する用量のビタミンＢ１２を患者にデリバリーする、患者にやさ
しい方法を提供することである。 特に本発明の目的となっているのは患者の粘膜、即ち口、鼻、肛門、および膣
を経由して有効な用量のＢ１２のデリバリーを増強することである。 さらに本発明の目的として、多核細胞およびＣＤ８＋抑制細胞が増殖および成
熟するのに充分高く維持された濃度のＢ１２を保つのに有効な量のビタミンＢ１
２を一定期間で繰返し経粘膜投与することにより、それらの細胞が免疫系でダウ
ンレギュレーション機能を発揮するようなアレルギーの治療法を提供することが
ある。 本発明に従えば、ビタミンＢ１２を徐放トローチ、チューインガム、鼻内噴霧
剤、潅注液および坐剤などの輸送担体の基質にしみ込ませることで、アレルギー
に抗するのに有効な量のビタミンＢ１２の患者にやさしい方法による自己投与を
実現する。従って本発明は患者の不便さや不快感を最小限に抑え、医療スタッフ
に課せられる手間と時間を軽減する。 以上の内容を含む、本発明の目的や利点は、この分野のしかるべきスキルを備
えた者にとっては以下に記す詳細説明により明らかとなる。
【０００４】 好適な実施例の説明 以下に記す本発明の実施例の詳細説明は、発明者らが本発明を実施するための
最適な方法と現在みなしているものである。別段の説明がない限り、仕様および
クレームにて使用された下記用語は以下に記した意味を有する。 「デリバリー」とはある物質が粘膜（即ち、舌下、頬、鼻、肺、膣、および肛
門の粘膜）を横断ないし貫通することで、同物質は毛管と接触し吸収される場合
を指す。特定の事例において膜を横断する形で物質のデリバリーおよび／または
輸送が行なわれる。 「バッカルデリバリー」とは患者のへの薬剤経口投与のためのシステムないし
デバイスで、口内に保持された薬剤を周口膜経由で患者の体内に届けるためのも
のを指す。「舌下デリバリー」は舌の下への投与を指す。これらの用語はトロー
チ、カプセル、錠剤、およびガムを含むがそれらに限ったものではない。 「強化デリバリー」とは輸送される物質の等モルプールを用いた、非強化デリ
バリーと比べて薬剤のデリバリーの促進と、一定の表面積を通じて単位時間当た
り輸送される薬剤のモル体積の絶対的増加との両方を指す。 「浸透エンハンサー」とはある化合物の膜内外流量を増加させるために用いる
物質を指す。浸透エンハンサーは一般的に、化合物と組合わせて粘膜に投与され
る。エンハンサーは粘膜防壁を分解させるか、粘膜における薬剤の分配挙動を変
化させて機能すると考えられる。 「アレルギーに抗する、製剤学的ないし治療的に有効な用量ないし量」とは、
望ましい生物学的成果を得るのに充分な用量を指す。その成果とは薬剤のデリバ
リー、症候、症状、疾患の原因の軽減、その他生物系に対するあらゆる望ましい
変化の場合がある。 本発明はビタミンＢ１２（コバラミン）のいずれかのアナログを含む経粘膜デ
リバリーシステムのいくつかの実施例を提供するものである。それらのアナログ
とはシアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、デオキ
シアデノシルコバラミン、およびメチルコバラミン、ならびにそれぞれの代謝物
を含むがそれらに限らない。選好のビタミンＢ１２はシアノコバラミンである。
本発明はＩｇＥ関連アレルギー性疾患の治療に用いるビタミンＢ１２を含むデリ
バリーシステムの使用から構成されている。 同デリバリーシステムはビタミンＢ１２を吸収する、粘膜と適合しＢ１２を含
む基質材料、例えば経口摂取用のトローチないし錠剤、経鼻的摂取用のスプレー
軟膏剤、経肛門吸収のための坐薬、および経膣吸収のための坐薬、潅注液、また
はクリームを含む。また基質材料はなるべく、時間制御ないし徐放の機序あるい
は薬剤、およびＢ１２の患者の系への吸収を促進するための、当該粘膜を刺激す
る浸透エンハンサーを含んでいる方が望ましい。その種の基質材料はいくつか文
献にて説明されている。 現在選好されている経口基質材料はユタ州ソルトレークシティーのＴｈｅｒａ
Ｔｅｃｈ社（Ｗａｔｓｏｎ Ｌａｂｓの子会社）が開発したトローチで、米国特
許５，３４６，７０１に説明されている。同トローチは高分子の吸収を最大化す
るように作られている。Ｂ１２の投与および経口デリバリーの試験を実施しやす
くするため、シアノコバラミンを約１，０００から５，０００マイクログラム（
ｍｃｇ）それぞれＴｈｅｒａＴｅｃｈトローチにしみ込ませる。選好実施例に従
えば、トローチは丸く直径は約１．８ｃｍ（米国の１０セント硬貨よりやや小さ
い）で、着香されている。 Ｂ１２をしみ込ませたＴｈｅｒａＴｅｃｈトローチを用いたアレルギー性疾患
の治療として現在選好されている方法は、２１日の期間にわたり１，０００から
３，０００ｍｃｇのＢ１２を１日２回投与するというものである。治療継続期間
は個々の患者の治療への応答によって増減可能である。 同法を患者が各自で実施しやすくするため、製品の選好実施例はＢ１２トロー
チ４２個と、綜合ビタミン補助食品を含むキットからなり、後者はなるべく次の
内容を含むカプセルないし錠剤とする： Ｂ１ チアミン硝酸塩 ２５ｍｇ Ｂ２ リボフラビン ２５ｍｇ Ｂ６ ピリドキシンＨＣＬ ２５ｍｇ Ｂ３ ナイアシン ２０ｍｇ マンガン ６ｍｇ Ｃ アスコルビン酸 ５００ｍｇ オプションとして葉酸を含めても構いません。葉酸は化学的にはビタミンＢ１
２と無関係だが、両者はＤＮＡ合成に必要とされるヌクレオチドを産生する同一
の経路を構成している。葉酸は経口補助食品により容易に吸収される。マンガン
はシアノコバラミンの活性形態（代謝産物）への変換を促進するミネラルである
。ビタミンＣは他の経口ビタミンと一緒に含めても別にしても構わない。 オプションとして、各カプセルないし錠剤にハーブのＳｔｉｎｇｉｎｇ Ｎｅ
ｔｔｌｅ（西洋イラクサ）を含めても構わない。選好の処方では、各カプセルは
Ｓｔｉｎｇｉｎｇ Ｎｅｔｔｌｅの葉が約５０ｍｇ含まれ、標準的な１〜２％植
物シリカとして存在している。別の処方では各カプセルに同植物の根の抽出物が
１０〜１００ｍｇ含まれている。マンガンとその他の経口補助食品はアレルギー
性疾患治療の一部として、経口カプセルないし錠剤として、またはトローチの一
部として提供できる。 周口膜によりＢ１２が吸収されるよう、トローチは口内で完全に溶解するよう
に作る。 本発明におけるＢ１２デリバリーシステムの別の選好実施例に従えば、アレル
ギーに抗する有効な量のビタミンＢ１２、つまり１，０００ないし５，０００ｍ
ｃｇを、ＮｉｃｏｒｒｅｔｔｅおよびＮｉｃｏｔｒｏｌの商標で販売されている
もののような、ニコチンのデリバリーに使用されているタイプの徐放チューイン
ガムに含めることも可能である。このデリバリー形態は患者にとって使いやすく
適切な吸収も得られる。 以上のように本発明はアレルギー患者に対し、高レベルで維持されたビタミン
Ｂ１２を与えてアレルギー症状を緩和するのに有効な量のＢ１２を投与する簡単
で便利な方法を提供するものである。 患者のコンプライアンス改善も、注射を続ける場合と比べた、トローチを服用
し続けることの受入れやすさも明白であるため、申請者は上述のＢ１２をしみ込
ませたＴｈｅｒａＴｅｃｈトローチの吸収を、米国特許５，１３５，９１８に記
された１５ｍｃｇの注射投与と比較する研究を後援した。 ベースライン対象者ＥＡ（３８歳、男性、１７５ポンド）、ＨＷ（４２歳、男
性、３３０ポンド）、ＡＧ（３６歳、女性、１３０ポンド）、およびＪＳ（５０
歳、男性、１６５ポンド）の血液採取をカリフォルニア州サンディエゴのＱｕｅ
ｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにて実施した。検体は３０分間放置した後、血
清を取り除いた。血清は冷蔵庫にて冷却した。 ベースライン対象ＥＡに対し、１５ｍｃｇのシアノコバラミンを左三角筋への
筋内注射により注入した。 対象ＨＷには１０００ｍｃｇのシアノコバラミンを含むＴｈｅｒａＴｅｃｈト
ローチが与えられた。彼は３０分間かけてトローチを口内（舌の上下）で完全に
溶解させた。 対象ＡＧにはそれぞれが１０００ｍｃｇのシアノコバラミンを含むＴｈｅｒａ
Ｔｅｃｈトローチを２個与えた。彼女はそれらを口内で完全に溶解させた。彼女
は歯でトローチをかみ砕いて溶解を速めた。 対象ＪＳにはそれぞれが１０００ｍｃｇのシアノコバラミンを含むＴｈｅｒａ
Ｔｅｃｈトローチを３個与えた。彼はそれらを口内で完全に溶解させた。彼は数
分間トローチを吸い、かみ砕き、それから小片を口内で溶解させた。 治療を受けてから（投与後）約１時間後、対象ＥＡ、ＨＷ、ＡＧ、およびＪＳ
の採血を行なった。 治療の約４時間半後、対象ＡＧおよびＪＳの採血を行なった。 治療の約６時間後、対象ＨＷの採血を行なった。 血清中のＢ１２の定量にはＣｈｉｒｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの競合自動
式化学発光システムＶＢ１２を用い、検体を別々のｒｕｎにて分析した。 結果：（血清Ｂ１２の単位はｐｇ／ｍＬ、参考範囲は２００〜１１００） シアノコバラミン３０００ｍｃｇを含んだトローチは、注射後１時間以内にス
パイク放出を見せる１５ｍｃｇの注射と類似するがそれよりも若干持続する放出
をもたらすと見られる。成熟するためには、高レベルに維持されたＢ１２を１５
日間のコース、あるいはそれを超えて必要とするＣＤ８＋抑制細胞および／また
は多核細胞が機序に関与しているとしたら、トローチの方が望ましいことになる
。 シアノコバラミンの安全性はＦＤＡより審査され、高用量（１０００から５０
００ｍｃｇ）の注射が承認されている。ＴｈｅｒａＴｅｃｈの吸収プロファイル
と組合わせた１日２回の３０００ｍｃｇトローチ服用は、５０ないし１００ｍｃ
ｇの注射と比べ、血清シアノコバラミンの増加が少なくなっている。 これらの結果を鑑み、次の目的で多施設臨床試験が実施された： （１）Ｔｈ
ｅｒａＴｅｃｈトローチ経由で経口デリバリーされ、経口ビタミンと同時に服用
されたシアノコバラミンが季節的アレルギー性鼻炎患者の症状を減らすことがで
きるかの確認、および（２）あらかじめ設定した安全性に関連するいくつかの事
項につき、治療の効果を確認およびモニターすること。 試験は二重盲検、プラシーボ対照、無作為化、パラレルグループ、市販前試験
とし、中程度からやや症状の重い季節的アレルギー性鼻炎（枯草熱）を患ったボ
ランティア患者を対象に活性ビタミンＢ１２治療とプラシーボの比較が行われた
。結果は実薬群においてくしゃみ、鼻水、および抗ヒスタミン剤の使用が減り、
それも治療終了から何週間も持続するというものだった。 対象者は連続２１日間、シアノコバラミンのトローチまたはプラシーボを毎朝
夕、約１２時間の間隔をおいて自己投与した。また全員に毎朝夕服用する経口綜
合ビタミン補助食品が与えられた。患者は治療開始前の１ヶ月間全身性のコルチ
コステロイド治療を受けることと、治療中に他のアレルギー用の薬を使用するこ
とを禁止されたが、維持量の場合免疫療法（アレルギー注射）を継続することは
認められた。情状を考慮して患者はＨ１抗ヒスタミン剤を最大１日１６ｍｇまで
使用することが認められ、ｒｅｓｃｕｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎとして渡された。
渡されたのはクロルフェニラミン（ＣＰＭ）４ｍｇである。 試験はカリフォルニア州サンディエゴに位置する４つの診療所にて１９９８年
の春と夏に実施された。１９９８年のサンディエゴ地域における花粉カウントは
たいていの年より高水準で、それは多分強力なエルニーニョパターンのためと思
われる。 患者は各自で鼻水、くしゃみ、鼻充血、目の痒み、および鼻の痒みの重症度を
毎日午前と午後、最初の１週間のベースライン期間、３週間の治療期間、さらに
５週間にわたり記録した。重症度の記録には０から３の尺度を用い、０は無症状
、３は重度の不快感とした。 試験は年齢が１２歳から８０歳の男女の患者２４名を有効な対象として完了し
、１５名はトローチ、９名はプラシーボを投与された。 投与された薬剤は栄養補助食品で、それぞれが３０００ｍｃｇのシアノコバラ
ミンを含むＴｈｅｒａＴｅｃｋトローチ、または外見の類似したプラシーボ４２
個からなるキットです。トローチおよびカプセルを製造したのはカリフォルニア
州サンマルコスのＮａｔｕｒａｌ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．である。また実薬とプラシーボのいずれの対象者に対し
ても、以下の内容を含むカプセル４２個が渡された： Ｂ１ チアミン硝酸塩 ２５ｍｇ Ｂ２ リボフラビン ２５ｍｇ Ｂ３ ナイアシン ５０ｍｇ Ｂ６ ピリドキシンＨＣＬ ２５ｍｇ マンガン ６ｍｇ さらに実薬とプラシーボのいずれの対象者に対しても、以下の内容を含むカプセ
ル４２個が渡された： Ｃ アスコルビン酸 ５００ｍｇ また実薬とプラシーボのいずれの対象者に対しても、クロルフェニラミン（ＣＰ
Ｍ）４ｍｇ抗ヒスタミン剤１瓶がｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎとして渡
された。 試験の結果、第２、６、８、および９週に関し、プラシーボと比較して実薬の
グループで週ごとに集計した症状／ｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ使用の
減少が得られた。 結果は注射用シアノコバラミンの結果を反復するものとなる傾向がある中で、実
薬およびプラシーボのグループにおいて症状は治療中に減少し、その後プラシー
ボ群では治療後の期間に症状が再開したのに対し実薬群では再開しなかった。実
薬群におけるこの効果持続は特にくしゃみ、鼻水、および鼻充血、鼻の痒み、目
の痒みに対する抗ヒスタミン剤使用で顕著であった。 試験期間を最後まで有効対象として終えた２４名（実薬＝１５名、プラシーボ
＝９名）は以下のスコアを記録した。総症状スコアとは、０から３までの尺度で
測った各患者の報告スコアにつき、実薬およびプラシーボの各群の週間平均を算
出したものである。Ｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎは４ｍｇの錠剤１個の
消費を１としたＣＰＭ使用量の週間平均である。 実薬、プラシーボの両群で同数の対象者が治療開始数分後に赤い発疹を報告し
た以外、有害事象の報告は何もなかった。このフラッシングはいずれの症例でも
約１時間後には消えた。試験を担当した医師らはその原因を、カプセルに含まれ
た大量のナイアシン（５０ｍｇ）と速やかな放出というカプセルの特性と結論づ
けた。 患者の全週間症状／抗ヒスタミン剤使用スコアはそれぞれの週の、症状スコア
と４ｍｇ抗ヒスタミン剤錠使用数を合計して算出された。全週間症状／ｒｅｓｃ
ｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎスコアは実薬、プラシーボ各群の全対象者の平均で
ある。 結果は第２、６、８、および９週における、プラシーボ群に対する実薬群の全
週間症状／抗ヒスタミン剤使用スコアにおける減少（０．１＞ｐ＞０．０１）を
示した。差が最も大きく現れたのは試験の最後の２週である。実薬群におけるこ
れらの減少が最も顕著だったのはくしゃみ、鼻水、および抗ヒスタミン剤使用で
ある。 一般的に、アレルギー性鼻炎の試験では対象者の約３分の１はプラシーボを投
与されて症状の減少を報告する。本試験で症状／抗ヒスタミン剤使用スコアの差
が最後の２週間で最も大きくなったのは、プラシーボ群が治療中および治療直後
にプラシーボ効果を報告していたのが原因であると推測できる。 使用された抗ヒスタミン剤のＣＰＭはアレルギー性鼻炎と関連した症状を減ら
すことが知られている。抗ヒスタミン剤の使用を症状スコアに加えることは、結
果の報告を簡易化するが、結果への影響が不明な要素を持ち込む。抗ヒスタミン
剤にどのくらいの重みを与えるべきかを知るのは難しく、文献を検索してもデー
タの処理法として受入れられている方法は見出せまなかった。しかし重要なのは
抗ヒスタミン剤の使用も症状も実薬群ではともに減少したということである。 本発明はＢ１２を粘膜に到達させ、肝臓到達前に治療に有効なＢ１２の分布が
得られるよう全身に吸収させることが可能な徐放ウェハー、トローチ、錠剤、ガ
ムおよびマイクロスフェア、舌下ドロップおよびドット、鼻用ドロップおよびス
プレー、坐薬、潅注液などを含むさまざまな経粘膜Ｂ１２デリバリーシステムの
実施例を提供するものである。 その結果患者の身体では高水準に保たれたＢ１２が維持され、アレルギー性鼻
炎および喘息の症状が軽減される。 従って本発明の目的や利点が便利で、実用的で、有効かつ容易な方法を実現し
ていると思われる。 本発明の現時点の選好実施例がここで説明されたが、添付特許請求の範囲に定
義された発明の範囲から逸脱しない範囲でさまざまな変更、修正、用量調整、お
よび追加は可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アームストロング アーネスト ティー アメリカ合衆国 92109 カリフォルニア 州 サンディエゴ サンタフェ ストリー ト 5707 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA24 AA36 AA49 AA69 BB01 CC24 DD80 4C086 AA01 DA39 MA01 MA05 MA13 MA23 MA28 MA47 MA52 MA57 MA59 NA11 NA14 ZB13

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療を必要としているヒト宿主のアトピー性アレルギーの治
    療法で、アレルギーに抗するのに有効なビタミンＢ１２の用量を粘膜より吸収さ
    せ、全身に分配するための、ヒトの粘膜へのデリバリーからなることを特徴とす
    るアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療方法。
  2. 【請求項２】 時間制御放出剤を含む賦形剤によるデリバリーからなること
    を特徴とする請求項１記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療
    方法。
  3. 【請求項３】 浸透エンハンサーを含む賦形剤によるデリバリーからなるこ
    とを特徴とする請求項１記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治
    療方法。
  4. 【請求項４】 口内で溶解する１つ以上のトローチ、錠剤、ウェハー、ガム
    、舌下ドロップまたはドットによるヒト周口膜へのデリバリーからなることを特
    徴とする請求項１記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療方法
    。
  5. 【請求項５】 １つ以上の鼻用ドロップ、スプレー、または軟膏によるヒト
    鼻粘膜へのデリバリーからなることを特徴とする請求項１記載のアレルギー性疾
    患に対するシアノコバラミンの治療方法。
  6. 【請求項６】 １つ以上の坐薬によるヒト肛門粘膜へのデリバリーからなる
    ことを特徴とする請求項１記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの
    治療方法。
  7. 【請求項７】 １つ以上の坐薬、潅注液、またはクリームによるヒト膣粘膜
    へのデリバリーからなることを特徴とする請求項１記載のアレルギー性疾患に対
    するシアノコバラミンの治療方法。
  8. 【請求項８】 アレルギーに抗する有効な量のビタミンＢ１２の最長２１日
    間ないしそれ以上の期間における粘膜への反復デリバリーからなることを特徴と
    する請求項１記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療方法。
  9. 【請求項９】 同期間にわたる１日２回の投与からなることを特徴とする請
    求項８記載のアレルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療方法。
  10. 【請求項１０】 治療に対するヒトの応答により最長２１日間ないしそれ以
    上の期間にわたる１日２回の投与からなることを特徴とする請求項８記載のアレ
    ルギー性疾患に対するシアノコバラミンの治療方法。
  11. 【請求項１１】 ビタミンＢ１２の１回のデリバリーが約１０００から約５
    ０００マイクログラムのシアノコバラミン、メチルコバラミン、またはヒドロキ
    シコバラミンからなることを特徴とする請求項１０記載のアレルギー性疾患に対
    するシアノコバラミンの治療方法。
  12. 【請求項１２】 薬事上容認された輸送担体と組み合わせたビタミンＢ１２
    からなる製薬合成物で、治療を必要としているヒト宿主におけるアトピー性アレ
    ルギーの治療に用い、ヒト粘膜に適合しかつその存在下で溶解する基質材料から
    なり、ヒト粘膜によって吸収され得る、有効にアレルギーに抗する量のビタミン
    Ｂ１２を含むことを特徴とする製薬合成物。
  13. 【請求項１３】 時間制御ビタミンＢ１２放出剤を含むことを特徴とする請
    求項１２記載の製薬合成物。
  14. 【請求項１４】 浸透エンハンサーを含むことを特徴とする請求項１２記載
    の製薬合成物。
  15. 【請求項１５】 約１０００から約５０００マイクログラムのビタミンＢ１
    ２アナログシアノコバラミン、メチルコバラミン、またはヒドロキシコバラミン
    を含むことを特徴とする請求項１２記載の製薬合成物。
  16. 【請求項１６】 基質材料がビタミンＢ１２の口腔内デリバリー用のトロー
    チ、錠剤、ウェハー、またはチューインガムからなることを特徴とする請求項１
    ２記載の製薬合成物。
  17. 【請求項１７】 薬事上容認された輸送担体と組み合わせたビタミンＢ１２
    からなる製薬合成物で、治療を必要としているヒト宿主におけるアトピー性アレ
    ルギーの治療に用い、ヒトの周口膜に適合しかつヒト口内で溶解するトローチか
    らなり、ヒトの周口膜により吸収されかつ周口膜を貫通する、有効にアレルギー
    に抗する量のビタミンＢ１２を含むことを特徴とする製薬合成物。
  18. 【請求項１８】 ビタミンＢ１２の時間制御放出剤を含むことを特徴とする
    請求項１７記載の製薬合成物。
  19. 【請求項１９】 ビタミンＢ１２の周口膜への移動および周口膜の貫通を促
    進する粘膜浸透エンハンサーを含むことを特徴とする請求項１７記載の製薬合成
    物。
  20. 【請求項２０】 時間制御放出剤、粘膜浸透エンハンサー、および約１００
    ０から約５０００マイクログラムのビタミンＢ１２アナログシアノコバラミン、
    メチルコバラミン、またはヒドロキシコバラミンを含むことを特徴とする請求項
    １７記載の製薬合成物。
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