DE69932073T2

DE69932073T2 - Cyanocobalamin (vitamin b12)-behandlung bei allergischen erkrankungen

Info

Publication number: DE69932073T2
Application number: DE69932073T
Authority: DE
Inventors: T. Hepburn Vista ARMSTRONG; A. John San Marcos WISE; T. Ernest San Diego ARMSTRONG
Original assignee: COBALIS CORP; Cobalis Corp Irvine
Current assignee: COBALIS CORP; Cobalis Corp Irvine
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2019-12-29
Also published as: CA2358054A1; AU771728B2; EP1128835B1; DK1128835T3; CA2358054C; CY1107050T1; EP1128835A1; PT1128835E; ES2268900T3; EP1128835B9; AU2486500A; ATE330617T1; JP2002533399A; WO2000038696A1; EP1128835A4; DE69932073D1; US6255294B1; MXPA01006297A

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln um Krankheiten zu behandeln. Es bezieht sich insbesondere auf die Behandlung von Allergien vom IgE-Typ, wie zum Beispiel allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und allergisches Asthma, durch die wiederholte Anwendung von Vitamin B₁₂, vorzugsweise Cyanocobalamin, über einen gewissen Zeitraum, um die Symptome, die mit solchen allergischen Erkrankungen verbunden sind, zu verringern.
Stand der Technik
Die Symptome allergischer Erkrankungen, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) und allergischem Asthma, können durch eine Reihe von atopischen Allergenen, wie zum Beispiel Gräser, Bäume, Unkräuter, tierische Hautschuppen, Insekten, Schimmelpilze, Medikamente und Chemikalien verursacht werden. Diese allergischen Erkrankungen werden durch einen Antikörper vermittelt, der als Immunglobulin E oder einfach IgE bekannt ist. Anti-IgE Medikamente, die die IgE Menge erniedrigen, sind reizvolle Behandlungen für Allergiepatienten.
IgE bindet an Mastzellen und basophile Granulozyten. Bei der Kombination eines spezifischen Allergens mit IgE, das an Mastzellen und basophile Granulozyten gebunden ist, kann das IgE auf der Zelloberfläche quervernetzt werden, was zu den physiologischen Auswirkungen der Wechselwirkung zwischen IgE und Antigen führt. Das kann zu der Freisetzung von Histamin, Serotonin, Heparin, einem chemotaktischen Faktor für eosinophile Leukozyten und/oder die Leukotriene C4, D4 und E4, die eine anhaltende Konstriktion der glatten Muskelzellen der Bronchien verursachen, führen. Diese freigesetzten Substanzen sind die Mediatoren, die zu allergischen Symptomen führen.
Vitamin B₁₂ ist essentiell für das Zellwachstum, die Zellvermehrung, die Hämatopoese, die DNA Synthese und die Nukleoproteinsynthese. Mängel an Vitamin B₁₂ oder Folsäure können zu der Inhibition der normalen Zellteilung und abnormaler Reifung und Funktionalität der erzeugten Zellen führen. Diese Veränderungen sind in Zellen, die schnelle Mitose (Zellteilung) durchlaufen, am offensichtlichsten aber alle sich teilenden Zellen werden zu einem gewissen Grad beeinflusst. In Patienten mit Vitamin B₁₂- oder Folsäuremangel kann eine Panzytopenie (die verringerte Produktion von roten Blutzellen, weißen Blutzellen und Blutplättchen) auftreten. Die US Food and Drug Administration (FDA) erkennt die Beschreibung dieses Problems auf molekularem Level in seiner Zulassung von Vitamin B₁₂ für Anämie an.
Der Wirkmechanismus für Vitamin B₁₂ in IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis und Asthma, kann die Reifung von bestimmten Zellen des Immunsystems, einschließlich polynukleärer Zellen, natürlicher Kitterzellen (NK) und CD8+ Zellen, einschließen. Die CD8+ Zelle ist ein T-Lymphozyt des Immunsystems, von dem angenommen wird, dass er das Immunsystem "bremst" und den Allergiepatienten gegenüber Allergenen, wie zum Beispiel Pollen, Katzen und Schimmelpilzen, weniger empfindlich macht. Typischerweise weisen allergische Individuen eine Anzahl von CD8+ Suppressorzellen auf, die relativ zu CD4 Aggressorzellen niedrig ist. Diese Zellen des Immunsystems können eine anhaltende und erhöhte Vitamin B₁₂ Konzentration im Serum erfordern, um sich aus einem unreifen Zustand in einen reifen Zustand, in dem sie ihre herunterregulierende Funktion auf das Immunsystem ausüben können, zu entwickeln. Es ist bekannt, dass polynukleäre Zellen ein Gedächtnis haben, das viele Jahre anhält, ein Konzept, das mit kontrollierten Studien, die eine Verringerung der Symptome und der spezifischen IgE Level, die viele Monate nach einer parenteralen Vitamin B₁₂ Behandlung anhielten, demonstrierten, in Einklang steht.
Wenn Vitamin B₁₂ parenteral abgegeben wird, gelangt es für die Verteilung im Körper in den Blutkreislauf, bevor es in der Leber ankommt. Es wird angenommen, dass es während dieser ersten Passage seine therapeutische Wirkung ausübt.
Studien zeigen, dass oral aufgenommenes Cyanocobalamin bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen unwirksam ist, vielleicht weil es, wenn es erst einmal aufgenommen ist, direkt zur Leber gelangt, wo es metabolisiert wird. Diese Unwirksamkeit kann ebenfalls durch eine schlechte Absorption verursacht werden. Die gastrointestinale Absorption von Vitamin B₁₂ hängt von der Gegenwart von ausreichend intrinsischen Faktor und Calciumionen ab. Seine Absorption kann durch die Gegenwart von großen Mengen an Vitamin C behindert werden. Mehr als zehn Millionen Menschen haben Ernährungsgewohnheiten, die Vitamin B₁₂-reich sind (aus tierischen Produkten oder Ergänzungen) und leiden weiterhin an allergischer Rhinitis und/oder Asthma.
Cyanocobalamin ist das am weitesten verkaufte Analog von Vitamin B₁₂, wobei andere ähnliche Moleküle ebenfalls verfügbar sind. Cyanocobalamin wird in injizierbarer und oraler Abgabeform gefunden und hat gegenüber anderen Arten von Vitamin B₁₂ den Vorteil bei Standardtemperatur und Druck (STP) eine stabile Haltbarkeitsdauer zu besitzen.
Die Analoga von Vitamin B₁₂ sind die einzigen Moleküle, die vom menschlichen Körper verwendet werden und Kobalt enthalten. Die empirische Formel von Cyanocobalamin ist: C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P.
US 4432975 bezieht sich auf ein Verfahren zur Einführung von Vitamin B₁₂ in den Blutkreislauf über die Verwendung einer Mikrolutschtablette.
US Patent Nr. 5,135,918, das dem Anmelder, Allergy Limited LLC, gehört, offenbart ein hochwirksames Verfahren um durch wiederholte subkutane und/oder intramuskuläre Injektionen von B₁₂ über einen kurzen Zeitraum eine langfristige Befreiung von den Symptomen einer atopischen Allergie zu erzielen. In der Praxis umfasst diese Behandlung 30 Injektionen von B₁₂, vorzugsweise Cyanocobalamin, die zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 Tagen verabreicht werden. Diese Reihe von 30 Injektionen ist vom Gesichtspunkt der Wirksamkeit bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen erfolgreich, aber hat zu Probanden geführt, die über Blutergüsse und/oder Schmerzen an der lokalen Injektionsstelle berichtet haben. Die Schwierigkeiten, die damit verbunden sind, einen Patienten 30-mal über einen Zeitraum von 15 Tagen für Injektionen in eine medizinische Klinik gehen zu lassen, sind zahlreich. Die Ausstattung von Patienten mit Spritzen für die Selbstinjektion wirft aber ebenfalls Probleme auf. Wenn eine Spritze erst einmal verwendet worden ist, ist sie kontaminiert und muss in einem Behälter für Abfälle mit biologischem Risiko entsorgt werden oder es besteht das Risiko Krankheiten, wie zum Beispiel Hepatitis oder das HIV Virus zu übertragen. Hinsichtlich der Möglichkeit der Kreuzkontamination von Ampullen durch Laienallergiepatienten mit minimalem medizinischem Wissen, die sich selbst Injektionen geben, wurden Bedenken geäußert.
Sowohl die Herstellung als auch die Entsorgung von Spritzen ist umweltgefährdend.
Offenbarung der Erfindung
Es ist das primäre Ziel der vorliegenden Erfindung patientenfreundliche Arten der Abgabe von wirksamen, Allergien entgegenwirkenden Mengen von Vitamin B₁₂ an Patienten ohne die Schwierigkeiten und Beschwerden subkutaner und intramuskulärer Injektionen, wie in Anspruch 1 und den abhängigen Ansprüchen beansprucht, bereitzustellen.
Es ist insbesondere ein Ziel der Erfindung, die verbesserte Abgabe von wirksamen Mengen von B₁₂ über die Schleimhäute des Patienten, d.h. den Mund, bereitzustellen.
Durch die wiederholte Verabreichung mittels transmukosaler Abgabe über einen gewissen Zeitraum ist Vitamin B₁₂ wirksam einen erhöhte und anhaltende Konzentration von B₁₂ im System aufrechtzuerhalten, die für die Vermehrung und Reifung von polynukleären Zellen und CD8+ Suppressorzellen ausreicht, so dass sie ihre herabregulierende Funktion auf das Immunsystem ausüben können.
Gemäß der Erfindung wird Vitamin B₁₂ in einer Trägermatrix, wie zum Beispiel einer Lutschtablette zur kontrollierten Freisetzung, für die patientenfreundliche Selbstverabreichung von wirksamen Allergien entgegenwirkenden Mengen von Vitamin B₁₂ eingeflösst. Dadurch minimiert die Erfindung Schwierigkeiten und Beschwerden für den Patienten und lindert die Belastung und Zeiterfordernisse, die dem medizinischen Personal auferlegt werden.
Diese und andere Ziele und Vorteile der Erfindung werden dem Durchschnittsfachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Beste Art und Weise die Erfindung auszuführen
Im Folgenden findet sich eine detaillierte Beschreibung von bestimmten Ausführungsformen der Erfindung, die von den Erfindern zurzeit als die beste Art und Weise die Erfindung auszuführen angesehen werden. Sofern nicht anders angegeben, haben die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet werden, die Bedeutungen, die unten angegeben sind:

"Abgabe" bezieht sich auf die Passage einer Substanz über oder durch eine Schleimhaut (d.h. sublinguale und bukkale Membranen), wobei die Substanz die Kapillargefäße kontaktieren und in diese absorbiert werden kann. Unter bestimmten Umständen wird die Abgabe und/oder der Transport der Substanz über andere Membranen hervorgerufen.
"Bukkale Abgabe" bezieht sich auf eine Lutschtablette für die orale Verabreichung eines Medikamentes an einen Patienten, die im Mund gehalten wird, und verwendet wird, um ein Medikament über die bukkale Schleimhaut in den Körper des Patienten abzugeben. "Sublinguale Abgabe" bezieht sich auf die Verabreichung unter der Zunge.
"Verstärkte Abgabe" bezieht sich sowohl auf das Ermöglichen der Abgabe eines pharmazeutischen Mittels und einen verglichen zu der nicht verstärkten Abgabe auf den absoluten Anstieg in dem molaren Volumen des pharmazeutischen Mittels, das unter Verwendung eines äquimolaren Vorrats von transportiertem Material pro Zeiteinheit durch ein konstantes Oberflächengebiet transportiert wird.
"Eindringungsverstärker" bezieht sich auf eine Substanz, die verwendet wird, um den transmembranen Fluss einer Verbindung zu erhöhen. Ein Eindringungsverstärker wird typischerweise in Kombination mit der Verbindung auf der Schleimhaut angewendet. Es wird angenommen, dass Verstärker durch das Unterbrechen der Schleimhautbarriere oder das Verändern des Aufteilungsverhaltens des Medikaments in der Schleimhaut funktionieren.
"Eine Allergien entgegenwirkende pharmazeutische oder therapeutische Dosis oder Menge" bezieht sich auf eine Dosierungskonzentration, der ausreichend ist, um ein gewünschtes biologisches Ergebnis auszulösen. Dieses Ergebnis kann die Abgabe eines pharmazeutischen Mittels, die Linderung der Zeichen, Symptome oder Ursachen einer Krankheit oder jede andere gewünschte Veränderung eines biologischen Systems sein.

Die vorliegende Erfindung liefert verschiedene Ausführungsformen von transmukosalen Abgabesystemen, die jedes der Analoga von Vitamin B₁₂ (Cobalamin) enthalten. Die Analoga schließen Cyanocobalamin, Hydroxycobalamin, Adenosylcobalamin, Desoxyadenosylcobalamin und Methylcobalamin sowie ihre jeweiligen Metaboliten ein. Das bevorzugte Vitamin B₁₂ ist Cyanocobalamin. Die Erfindung umfasst die Verwendung von Vitamin B₁₂-enthaltenden Abgabesystemen bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, die mit IgE in Verbindung stehen.
Die Abgabesysteme umfassen ein B₁₂ enthaltendes Matrixmaterial, das mit der Schleimhaut, die das Vitamin B₁₂ absorbieren soll, kompatibel ist, zum Beispiel eine Lutschtablette für die bukkale Aufnahme. Das Matrixmaterial schließt vorzugsweise auch einen Mechanismus oder ein Mittel für die zeitkontrollierte oder die langsame Freisetzung und einen Eindringungsverstärker zur Stimulation der entsprechenden Schleimhaut, um die Absorption des B₁₂ in das System des Patienten zu verstärken, ein. Mehrere solche Matrixmaterialien werden in der Literatur beschrieben.
Ein zurzeit bevorzugtes orales Matrixmaterial ist die Lutschtablette, die von TheraTech aus Salt Lake City, Utah (eine Tochtergesellschaft von Watson Labs) entwickelt wurde und die in US Patent 5,346,701 beschrieben wird. Die Lutschtablette ist formuliert, um für die maximale Absorption von Makromolekülen zu sorgen. Für die Einfachheit der Verabreichung und das Testen der oralen Abgabe des B₁₂ können ungefähr 1000 bis 5000 Mikrogramm (μg) Cyanocobalamin in jede TheraTech Lutschtablette eingebracht werden. Die Dosierung kann je nach Wunsch mehr oder weniger betragen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Lutschtablette rund mit einem Durchmesser von ungefähr 1,8 cm (ein bisschen kleiner als ein US Zehncentstück) und ist aromatisiert.
Eine zurzeit bevorzugte Verwendung zur Behandlung von allergischen Erkrankungen mit den von B₁₂ durchdrungenen TheraTech Lutschtabletten umfasst die Verabreichung von 1000 bis 3000 μg B₁₂ zweimal täglich über einen Zeitraum von 21 Tagen. Die Dauer der Behandlung kann abhängig von dem Ansprechen jedes Patienten auf die Behandlung erhöht oder verringert werden.
Um die Selbstanwendung des Verfahrens zu erleichtern, umfasst eine bevorzugte Ausführungsform eines Produkts ein Kit, das 42 B₁₂ Lutschtabletten und 42 Multivitaminpräparate, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten, umfasst, wobei jede enthält:
Optional kann Folsäure (Folat) eingeschlossen sein. Folsäure ist chemisch mit Vitamin B₁₂ nicht verwandt, aber beide sind für denselben Signalweg, der Nukleotide herstellt, die für die DNA Synthese gebraucht werden, wesentlich. Folsäure wird aus oralen Präparaten einfach absorbiert. Mangan ist ein Mineral, das dabei hilft Cyanocobalamin in seine aktive Form (das Metabolit) umzuwandeln. Das Vitamin C kann mit den anderen oral verabreichten Vitaminen miteinbezogen oder getrennt davon sein.
Gegebenenfalls kann jede Kapsel oder Tablette ebenfalls das Kraut Brennessel (aus Urtica dioica) enthalten. In einer bevorzugten Formulierung enthält jede Kapsel ungefähr 50 mg des Blattes der Brennesselpflanze, das standardisiert mit 1-2% Pflanzenbestandteil in Kieselerde vorhanden ist. In einer anderen Formulierung enthält jede Kapsel ungefähr 10-100 mg eines Extrakts der Wurzel der Pflanze. Das Mangan und die anderen oralen Ergänzungen können jeweils als Teil der Behandlung für die allergische Erkrankung entweder in der oralen Kapsel oder Tablette bereitgestellt oder Teil der Lutschtablette gemacht werden.
Die Lutschpastille ist so formuliert, dass sie sich für die B₁₂ Absorption durch die bukkale Membran im Mund vollständig auflöst.
Die Erfindung liefert somit eine einfache und bequeme Art einer wirksamen Menge von B₁₂ zu verabreichen, um an Allergien Leidende mit einer erhöhten und anhaltenden Konzentration Vitamine B₁₂ auszustatten, um ihre Allergiesymptome zu lindern.
Aufgrund der offensichtlichen Verbesserungen bei der Zustimmung der Patienten und der Akzeptanz einer Reihe von Lutschtabletten gegenüber einer Reihe von Injektionen, sponserte die Anmelderin eine Studie, um die Absorption der oben beschriebenen von B₁₂ durchdrungenen TheraTech Lutschtabletten mit der Absorption einer 15 μg Injektionslösung, verabreicht wie in US Patent 5,135,918 beschrieben, zu vergleichen.
Den Basissubjekten EA (38, M, 81kg (175 lbs)), HW (42, M, 150kg (330 lbs)), AG (36, F, 59kg (130 lbs)) und JS (50, M, 75kg (165 lbs)) wurde in den Quest Laboratories in San Diego, CA Blut entnommen. Die Proben wurden für 30 min stehen gelassen und das Serum entfernt. Die Seren wurden in einem Gefrierschrank gekühlt.
Das Basissubjekt EA erhielt dann eine Injektion von 15 μg Cyanocobalamin als intramuskuläre Injektion in den linken Deltamuskel.
Subjekt HW erhielt eine TheraTech Lutschtablette mit 1000 μg Cyanocobalamin. Er ließ diese sich über 30 min vollständig in seinem Mund auflösen (über und unter der Zunge).
Subjekt AG erhielt zwei TheraTech Lutschtabletten mit jeweils 1000 μg Cyanocobalamin. Sie ließ diese sich vollständig in ihrem Mund auflösen. Sie biss mit ihren Zähnen auf die Lutschtabletten, um die Auflösung zu beschleunigen.
Subjekt JS erhielt drei TheraTech Lutschtabletten mit jeweils 1000 μg Cyanocobalamin. Er ließ sie sich vollständig in seinem Mund auflösen. Er lutschte an der Lutschpastille für einige Minuten, kaute die Lutschpastille und ließ die kleinen Stücke sich dann in seinem Mund auflösen.
Ungefähr eine Stunde nach dem Erhalt der Behandlung (Post-Dosis), wurde den Subjekten EA, HW, AG und JS Blut entnommen.
Ungefähr viereinhalb Stunden nach dem Erhalt der Behandlung, wurde den Subjekten AG und JS Blut entnommen.
Ungefähr sechs Stunden nach dem Erhalt der Behandlung, wurde den Subjekten EA und HW Blut entnommen.
Die Proben wurden in verschiedenen Durchläufen unter Verwendung des kompetitiven automatisierten Chemilumineszenzsystems VB12 von Chiron Diagnostics für die quantitative Bestimmung von B₁₂ im Serum untersucht.
Ergebnisse: (Serum B₁₂ Werte sind in pg/ml angegeben, mit einem Referenzbereich von 200-1100).
Es scheint, dass eine Lutschpastille, die 3000 μg Cyanocobalamin enthält, eine ähnliche aber etwas anhaltendere Freisetzung wie eine 15 μg Injektion liefert, die weniger als eine Stunde nach der Injektion eine schlagartige Freisetzung liefert. Wenn der Mechanismus CD8+ Suppressorzellen und/oder polynukleäre Zellen, die einen erhöhten B₁₂ Level anhaltend über den Verlauf von 15 Tagen oder mehr benötigen, um zu reifen, einschließt, dann ist die Lutschtablette zu bevorzugen.
Cyanocobalamin wurde hinsichtlich seiner Sicherheit geprüft und von der FDA zugelassen in hohen Dosen (1000 bis 5000 μg) zu injiziert zu werden. Ein zweimal täglich angewandte 3000 μg Lutschtablette mit dem TheraTech Absorptionsprofil liefert weniger Anstieg der Cyanocobalaminkonzentration im Serum als eine 50 oder 100 μg Injektion.
Angesichts der oben stehenden Ergebnisse, wurde an mehreren Orten Stellen eine klinische Studie unternommen, um (1) zu bestimmen, ob Cyanocobalamin, das oral über eine TheraTech Lutschtablette abgegeben und gleichzeitig mit oralen Vitaminen eingenommen wird, die Symptome in Patienten mit jahreszeitlicher allergischer Rhinitis verringern kann und (2) die Wirkungen der Behandlung mit Bezug auf bestimmte ausgewählte Sicherheitsfragen zu bestimmen und zu überwachen. Dabei handelt es sich um eine Doppelblind, Placebo kontrollierte, randomisierte Studie mit parallelen Gruppen vor der Vermarktung, die die aktive Vitamin B₁₂ Therapie und ein Placebo bei freiwilligen Patienten, die mäßige bis mäßig schwere jahreszeitliche allergische Rhinitis (Heuschnupfen) aufwiesen, verglich. Die Ergebnisse zeigten in der aktiven Gruppe eine Verringerung beim Niesen, dem Laufen der Nase und der Verwendung von Antihistaminika, die für Wochen nach Ende der Behandlung anhielt.
Die Subjekte verabreichten sich selbst Cyanocobalamin Lutschtabletten oder Placebos täglich in ungefähr 12 Stunden Abständen am Morgen und am Abend für 21 aufeinander folgende Tage. Alle Subjekte erhielten jeden Morgen und Abend orale Multivitaminpräparate. Dem Patienten war nicht erlaubt einen Monat vor dem Beginn der Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden behandelt worden zu sein oder während der Behandlung andere Allergiemedikationen zu verwenden, aber ihm wurde erlaubt die Immuntherapie (Allergieinjektion) fortzusetzen, wenn es sich um Aufrechterhaltungsdosen handelte. Aus Gründen des Mitgefühls wurde den Patienten erlaubt, pro Tag bis zu 16 mg eines H1 Antihistaminikums einzunehmen, das ihnen als Rettungsmedikation zur Verfügung wurde. Dabei handelte es sich um 4mg Chorpheniramin (CPM).
Die Studie wurde in vier medizinischen Kliniken in San Diego, Kalifornien während dem Frühjahr und Sommer 1998 durchgeführt. Die Pollenzählungen im San Diego Gebiet waren 1998 relativ zu den meisten Jahren hoch, wahrscheinlich aufgrund eines starken El Nino Wetterphänomens.
Jeder Patient protokollierte den Schweregrad von laufender Nase, Niesen, verstopfter Nase, juckenden Augen und juckender Nase täglich vormittags und nachmittags während einer anfänglichen einwöchigen Basisperiode, während dem dreiwöchigen Behandlungszeitraums und für zusätzliche fünf Wochen. Der Schweregrad wurde auf eine Skala von 0 bis 3, mit 0 gleichbedeutend mit symptomfrei und 3 gleichbedeutend mit schweren Beschwerden, protokolliert.
Die Studie wurde mit 24 zulässigen männlichen und weiblichen freiwilligen Patienten, im Alter von 12 bis 80 durchgeführt, wobei 15 die aktiven Lutschpastille und 9 das Placebo erhielten.
Die verabreichten Medikationen waren Nahrungsergänzungsmittel in einem Kit, der 42 TheraTech Lutschtabletten, von denen jede 3000 μg Cyanocobalamin enthielt, oder ähnlich aussehende Placebos umfasste. Natural Alternatives International, Inc., San Marcos, CA stellte die Lutschtabletten und Kapseln her. Jedes aktive und jedes Placebosubjekt erhielt ebenfalls 42 Kapseln, von denen jede enthielt:
Jedes aktive und Placebosubjekt erhielt ebenfalls 42 Kapseln, von denen jede enthielt:
Jedes aktive und Placebosubjekt erhielt ebenfalls eine Flasche Chlorpheniramin (CPM) 4mg Antihistaminikum als Rettungsmedikation.
Die Ergebnisse der Studie ergaben verglichen mit dem Placebo für die Wochen 2, 6, 8 und 9 Verringerungen in den wöchentlichen Gesamtsymptomen/der Rettungsmedikation für die aktive Gruppe. In den Ergebnissen, die denen mit injizierbarem Cyanocobalamis gleichen, verringerten sich während der Behandlung die Symptome bei der aktiven und der Placebogruppe, gefolgt von einer Rückkehr der Symptome in der Placebogruppe aber nicht der aktiven Gruppe in dem Zeitraum nach der Behandlung. Dieses Anhalten der Wirkung in der aktiven Gruppe war für das Niesen, die laufende Nase und die Verwendung eines Antihistaminikums stärker, als für die Verstopfung der Nase, das Jucken der Nase und das Jucken der Augen.
Die 24 Subjekte, die den Terminkalender als gültige Subjekte vollendeten (aktive = 15, Placebo = 9) berichteten die folgenden Punkte. Die gesamten Symptompunkte sind wöchentliche Mittel für die aktive und die Placebogruppe für jedes von den Patienten berichtete Symptom auf einer Skala von 0 bis 3. Die Rettungsmedikation ist das wöchentliche Mittel der Verwendung von CPM, wobei jede verbrauchte 4mg Tablette einem Wert von 1 entspricht.
Häufigkeit des Anstiegs oder der Verringerung der Gesamtsymptomen/der Verwendung der Rettungsmedikation
Es gab keine Berichte von nachteiligen Ereignissen mit der Ausnahme einer gleichen Anzahl von aktiven und Placebosubjekten, die Minuten nach der Einnahme der Behandlung eine Rötung berichteten. Diese Rötung verging in allen Fällen in ungefähr einer Stunde. Die untersuchenden Ärzte stimmten darin überein, dass dies der großen Menge an Niacin (50 mg) in der Kapsel und der schnellen Art der Freisetzung durch die Kapsel zugeschrieben werden konnte.
Die Punkte der wöchentlichen Gesamtsymptome/der Verwendung von Antihistaminika des Patienten wurden durch das Addieren aller Symptompunkte und 4mg Antihistaminikatabletten für jede bestimmte Woche berechnet. Die Punktzahl der gesamten wöchentlichen Symptome/Rettungsmedikation ist das Mittel für alle Subjekte in der Gruppe, aktiv oder Placebo. Die Ergebnisse ergaben für die aktive Gruppe verglichen mit der Placebogruppe für die Wochen 2, 6, 8 und 9 Verringerungen (0,1 > p > 0,01) in den Punkten für die wöchentlichen Gesamtsymptome/die Verwendung von Antihistaminika. Die größten Unterschiede erscheinen in den letzten zwei Wochen der Studie. Diese Verringerungen in der aktiven Gruppe waren für das Niesen, das Laufen der Nase und die Verwendung von Antihistaminika am größten.
Im Allgemeinen berichten ungefähr ein Drittel der Subjekte in Studien zur allergischen Rhinitis eine Verringerung in den Symptomen, wenn sie ein Placebo erhalten. Es kann angenommen werden, dass die größten Unterschiede in den Punktzahlen in den Symptomen/der Verwendung von Antihistaminika, die in der vorliegenden Studien berichtet wurden, in den letzten zwei Wochen lagen, da die Placebogruppe während und kurz nach der Behandlung einen Placeboeffekt berichtete.
Das verwendete Antihistaminikum, CPM, ist bekannt die Symptome, die mit allergischer Rhinitis verbunden sind, zu verringern. Das Hinzufügen der Verwendung von Antihistaminika zu der Symptompunktzahl vereinfacht das Berichten von Ergebnissen aber führt ein Element mit ungewissem Einfluss auf die Ergebnisse ein. Zu wissen, welches Gewicht den Antihistaminika gegeben werden muss, ist problematisch und eine Literatursuche ergab keinen akzeptierten Weg die Daten zu behandeln. Nichtsdestotrotz ist es wichtig zu beobachten, dass sowohl die Verwendung von Antihistaminika als auch die Symptome in der aktiven Gruppe verringert wurden.
Die Erfindung liefert somit ein transmukosales B₁₂ Abgabesystem, das Lutschtabletten verwendet und in der Lage ist, B₁₂ an Schleimhäute abzugeben, um für die therapeutisch wirksame Verteilung von B₁₂ im Körper vor der Ankunft in der Leber in das System absorbiert zu werden.
Folglich können in dem System des Patienten erhöhte und anhaltende Konzentrationen von B₁₂ aufrechterhalten werden, um die Symptome von allergischer Rhinitis und Asthma zu lindern.
Es wurde somit gezeigt, dass die Ziele und Vorteile der Erfindung in einer bequemen, praktischen, wirksamen und machbaren Art und Weise erreicht werden können.

Claims

Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Vitamin B₁₂ in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung atopischer Allergie im humanen Wirt in Form einer Lutschtablette, die mit der bukkalen Membran kompatibel und im menschlichen Mund löslich ist und einen gegen Allergie wirksamen Gehalt an Vitamin B₁₂ enthält, das durch die bukkale Membran absorbier- und übertragbar ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Lutschtablette so formuliert ist, dass sie für die Absorption des Vitamins B₁₂ durch die bukkale Membran vollständig im menschlichen Mund löslich ist.
Verwendung nach Anspruch 1, enthaltend ein Agens zur kontrollierbaren zeitverzögernden Freigabe von Vitamin B₁₂.
Verwendung nach Anspruch 1, enthaltend ein Eindringungsverstärker zur Verstärkung der Übertragung des Vitamins B₁₂ in die und durch die bukkale Membran.
Verwendung nach Anspruch 1, enthaltend von ungefähr 1,000 bis ungefähr 5,000 Mikrogram des Vitamin B₁₂ Analogs Cyanocobalamin, Methylcobalamin und/oder Hydroxycobalamin.