JPH09507477A - ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒドロキソコバラミンを、１重量／重量％を超える濃度で溶解し、粘度が１０００ｃｐ未満の鼻中投与に適した組成および形態の医薬用組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用医薬組成物 技術分野 本発明は、ビタミンＢ１２群の物質であるヒドロキソコバラミンの鼻中投与用 医薬組成物に関する。 背景技術 ビタミンＢ１２は、１９４８年に最初に単離され、それ以来悪性貧血その他の ビタミンＢ１２欠乏症の治療のための、活性治療薬として広く使用されている。 これらの疾患は、消化管からのビタミンＢ１２の吸収が不十分なことが主要な原 因である。 ビタミンＢ１２は、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコ バラミン、およびシアノコバラミンとして体内に発生するが、シアノコバラミン 、およびヒドロキソコバラミンのみが患者の治療に使用されている。 ビタミンＢ１２の経口および舌下投与ならびに鼻中投与は治療に効果がなく、 したがって、従来は筋肉内注射による投与のみが効果があり、医学的に受け入れ られると考えられていた。しかし、ビタミンＢ１２の筋肉内注射は、特にこの薬 品が高齢者に投与されることが多いため、多くの不利な点があった。これらの高 齢者は、筋肉が衰えていたり萎縮していたりすることがあり、注射を反復するこ とは不都合で、苦痛を伴う。また、医師の往診も必要である。ビタミンＢ１２に よる治療を維持するためには、少なくとも月１回の注射を必要とし、さらにこれ を生涯続けなければならない。 すでに１９５３年にモントら（Monto et al.）（Am．J．Med．Sci.，1953，Vo l.225，pp．113-119）は、ビタミンＢ１２投与の代替方法、すなわち治療に有効 な成分が肺に付着させることを目的として鼻からの吸入に関する研究を発表して いる。ラクトースの粉末および生理食塩水と混合したシアノコバラミン（１ｍｌ 当たり結晶シアノコバラミン１５ないし２００μｇ含有）を鼻からの吸入に使用 した。この吸入によるビタミンＢ１２投与の研究結果は、奨励されるべきもので あると報告されているが、結晶シアノコバラミンによる悪性貧血の治療の効果に 関しては、予備的な観察しか報告されていない。この報告では、投与の経路とし てのビタミンＢ１２の鼻中滴下およびダストの投与については、当時は研究中で あると述べている。 イスラエル（Isra l）およびシューベルト（Shubert）（The Lancet，Feb．13 ,1954，p．341-343）は、ビタミンＢ１２の筋肉内注射に代わる方法がないこと の不利益を強調し、モントらの所見（1953）すなわちビタミンＢ１２は粉末の状 態で吸入により投与した場合に治療効果があるという説の一部を支持する経験を 発表している。 １９５４年には、モントらは結晶ビタミンＢ１２の鼻からの吸入および設備の 経験についてさらに発表した（Arch．of Int．Med．93，1954，p．219-230）。 この報告は、シアノコバラミンとラクトースとの混合粉末、または１ｍｌ当たり １００μｇの生理食塩水溶液の鼻中投与後に良好な造血効果があったことを報告 している。この治療は効果的であるだけでなく、安全で経済的でもある特徴を有 するが、その後数十年間に追跡調査や、この治療を医療に使用した事実はない。 代替の投与経路に必要性が依然存在するため、明らかにこの発表の結論は楽観的 すぎる。 ビタミンＢ１２の他の鼻中投与の提案は、ＰＣＴ／ＵＳ８６／００６６５号お よびＰＣＴ／ＵＳ８６／００７９３号に記載されている。両提案とも、以前の実 験が失敗したことを前提にしている。これは、溶液または粉末として投与したシ アノコバラミンが鼻腔中に停滞せず、鼻を通過して咽喉または肺に達するという 事実によるものである。この問題を解決するため、両特許出願とも、鼻中投与用 処方が鼻腔中に滞留する時間を長くすることを提案している。このように滞留時 間を増大させるため、処方をエアゾルの形で投与したり（ＰＣＴ／ＵＳ／８６／ ００６６５号）、処方を２５００ｃｐを超える高粘度を有するものとしたり（Ｐ ＣＴ／ＵＳ／８６／００７９３号）する必要がある。これによりビタミンＢ１２ が確実に、持続的に、さらに均一に吸収されるはずである。全重量に対して０． ０５ないし１重量％の濃度が、両特許出願の組成物中のビタミンＢ１２の代表的 な濃度として記載されている。 ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンが鼻上皮を介して鼻から吸収さ れる機能について、本発明の出願者は広範な研究を行った。この目的で、両物質 をボランティアに等張性水溶液として鼻から投与した。この研究により、ビタミ ンＢ１２の鼻からの吸収の基本的な機能に対する新たな知見が得られる。 ビタミンＢ１２の鼻からの吸収に関しては、処方の鼻中滞留時間の増大、また は処方の量もしくは容積は、全くまたはほとんど重要ではない。ビタミンＢ１２ の鼻からの吸収の程度は、主として鼻中投与用処方中のビタミンＢ１２の濃度に のみ関係する。 ビタミンＢ１２の鼻からの効率的な大量吸収は、医療に効果的であり、ヒドロ キソコバラミンを使用した場合にのみ得られるが、これはヒドロキソコバラミン がシアノコバラミンより水に対する溶解度が著しく高いためである。ヒドロキソ コバラミンによってのみ、ビタミンＢ１２の濃度が最高の、したがってビタミン Ｂ１２の鼻からの吸収効率がはるかに高い、優れた水性媒体中の鼻中投与用組成 物が製造できる。このような鼻中投与用処方を使用すれば、患者への投与頻度が 減少し、治療を容易かつ安価にすることができる。 発明の開示 本発明によれば、ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用処方中の濃度は１％より 高く、好ましくは１．２％より高い。ヒドロキソコバラミンの最大溶解度は約１ ０％であり、これはシアノコバラミンの最大溶解度の約１０倍である。 本発明の組成物の鼻中投与は、医学文献にみられるいずれの方法でも行うこと ができる。また、ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用組成物を含有するカプセル 、タンポン、またはスポンジを使用することも可能である。 本発明によれば、鼻中投与用医薬組成物は、水性媒体中にヒドロキソコバラミ ンを含有し、組成物全体の粘度が低く、１０００ｃＰ未満、好ましくは１００ｃ Ｐ未満である。 本組成物は、保存剤、ｐＨまたは浸透性調整剤、界面活性剤、キレート剤、安 定剤、可溶化剤など、鼻中投与製剤に添加することが医薬文献に記載されている 各種の賦形剤または添加剤を含有するものであってもよい。 医薬製剤中のヒドロキソコバラミンは、ヒドロキソバラミン、ヒドロキソコバ ラミン塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩および類似の誘導体である。水中では、ヒドロキ ソコバラミンはアクオコバラミンと平衡的に存在する。医薬組成物中では、ヒド ロキソコバラミンの品質は薬局方に適合するものでなければならない。表１およ び表２に示したヒドロキソコバラミンの実験では、１９８８年版英国薬局方の必 要条件によるものを使用した。 図面の簡単な説明 第１図はヒドロキソコバラミン０．５％の場合と２％の場合の血清中濃度のの 比較図である。 発明を実施するための最良の形態 ６名の健常な男性ボランティアに対し、生物的有効性、すなわち鼻から投与し たビタミンＢ１２の吸収の程度および速度を立証するため、下記の実験を行った 。研究には、非喫煙者のみを選定した。これは、喫煙者におけるビタミンＢ１２ の血清中濃度は正常の濃度から逸脱するためである。血清中濃度は、ラジオイム ノアッセイにより測定し、ｐＭｏｌ／ｌ単位で表した。 第１の実験の結果を表１に示す。 表１に示した実験を、シアノコバラミン５００μｇの鼻中投与についても行っ た。また、処方をエアゾルとしたもの、および４００ｍＰａｓのメチルセルロー ス１％ないし２％、４０００ｍＰａｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース１ ％などの増粘剤を含有するものについても試験を行った。いずれの処方も、表１ に一覧表示した結果と有意な差はなかった。 これらの実験から、下記の結論を得た。 ＊ ヒトの鼻でのヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンの吸収は、鼻中 投与後０ないし６０分の間に生じ、最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）は３０ないし６ ０分の間（Ｔｍａｘ）に生じる。 ＊ ＰＣＴ／ＵＳ８６／００６６５号記載のようにエアゾルとしての処方、また はＰＣＴ／ＵＳ８６／００７９３号記載のように増粘剤を含有する処方の鼻中投 与を行っても、ビタミンＢ１２の鼻中投与の速度および程度に影響を与えたり変 化させたりすることは、まったくまたはほとんどない。 シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの鼻からの吸収の真の機能につ いての検討をさらに行った。 これにより、下記のような驚くべき結果が得られ、下記の結論を得た。 ＊ ビタミンＢ１２の鼻からの吸収は、通常鼻粘膜に投与される安定な形態のビ タミンＢ１２の濃度により支配される。 ＊ 鼻中投与用の処方中のビタミンＢ１２の最も効果がある濃度は１％より高い 濃度である。シアノコバラミンが達することのできる最大濃度は約１％である。 １％を超える濃度は、ヒドロキソコバラミンによってのみ得られる。これは、水 に対する溶解度が良好なためである。ヒドロキソコバラミンの溶解度は、１０％ と高く、このことは、ヒドロキソコバラミンを使用すれば、単位容積当たり１０ 倍までのビタミンＢ１２が投与可能であり、したがって鼻から吸収されることを 意味する。 この驚くべき発見を表２に示す。表２には、６名のボランティアに対して、２ ％の濃度のヒドロキソコバラミンを鼻中投与した後の、鼻からの吸収が示されて いる。この濃度は、シアノコバラミンで可能な最高濃度よりはるかに高い濃度で ある。この結果から、吸収効率は鼻中投与用処方中の濃度を高くするほど増大す ることが明らかである。第１図は、表１および表２の結果を図示したものである 。白丸はヒドロキソコバラミン０．５％（５００μｇ／１００μｌ）、黒丸はヒ ドロキソコバラミン２％（１５００μｇ／７５μｌ）の場合の血清中濃度を示す 。縦線は標準偏差を示す。 ２％のヒドロキソコバラミン鼻中投与後のＣｍａｘの上昇は、０．５％の濃度 を投与した後より数倍高い。ヒドロキソコバラミンの濃度は、効率的な鼻中投与 には絶対に必要であることがわかる。したがって、治療におけるビタミンＢ１２ の鼻からの優れた吸収は、高濃度のヒドロキソコバラミンを含有する処方の投与 によってのみ得られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１１月４日 【補正内容】 補正クレーム １．ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、およ び／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン 酢酸塩、および／または医薬として利用可能なヒドロキソコバラミンの他の塩を 、１重量／重量％を超える濃度で、粘度が１０００ｃｐ未満の水溶液の形態で含 有する医薬用組成物。 ２．組成物中のヒドロキソコバラミンの濃度が１．１ないし１０重量／重量％で あることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の医薬用組成物。 ３．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物で、さらに保存料、および／また はｐＨ調整剤、および／または浸透性調整剤、および／または界面活性剤、およ び／またはキレート剤、および／または安定剤、および／または可溶化剤をさら に含有することを特徴とする医薬用組成物。 ４．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用装置または ディスペンサ。 ５．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用カプセルま たは単回投与用バイアル。 ６．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用タンポン、 または鼻中投与用スポンジ、または類似の装置。 ７．ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、およ び／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または医薬として利用可能な ヒドロキソコバラミンの他の塩を、１重量／重量％を超える濃度で、粘度が１０ ００ｃＰ未満になるように溶解する工程を含む、請求の範囲第１項ないし第３項 のいずれか一項に記載のビタミンＢ１２のヒトへの鼻中投与用医薬用組成物を製 造する方法、または請求の範囲第４項ないし第６項に記載の装置。 ８．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項に記載の医薬用組成物を鼻粘 膜に投与することにより、ビタミンＢ１２欠乏症を治療する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、およ び／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン 酢酸塩、および／または類似の誘導体を、１重量／重量％を超える濃度で、粘度 が１０００ｃｐ未満の水溶液の形態で含有する医薬用組成物。 ２．組成物中のヒドロキソコバラミンの濃度が１．１ないし１０重量／重量％で あることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の医薬用組成物。 ３．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物で、さらに保存料、および／また はｐＨ調整剤、および／または浸透性調整剤、および／または界面活性剤、およ び／またはキレート剤、および／または安定剤、および／または可溶化剤をさら に含有することを特徴とする医薬用組成物。 ４．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用装置または ディスペンサ。 ５．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用カプセルま たは単回投与用バイアル。 ６．上記請求の範囲のいずれかの医薬用組成物を含有する鼻中投与用タンポン、 または鼻中投与用スポンジ、または類似の装置。 ７．ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、およ び／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または類似の誘導体を、１重 量／重量％を超える濃度で溶解する工程を含む、請求の範囲第１項ないし第３項 のいずれか一項に記載のビタミンＢ１２のヒトへの鼻中投与用医薬用組成物を製 造する方法、または請求の範囲第４項ないし第６項に記載の装置。 ８．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項に記載の医薬用組成物を鼻粘 膜に投与することにより、ビタミンＢ１２欠乏症を治療する方法。