CN116437903A - 肝素组合物在通过吸入途径通过软雾吸入器或振动网状技术雾化器治疗病毒性肺病、急性和/或慢性肺病中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径给予抗凝血剂肝素或其衍生物，特别是低分子量肝素(LMWH)在治疗特别是COVID‑19、病毒性肺部疾病、急性和/或慢性肺部疾病方面。在本发明中，肝素及其衍生物可通过被动式振动网状雾化器或主动式振动网状雾化器给药。抗凝血剂肝素或其衍生物有效而迅速地到达肺部，进行局部肺部给药，从而提供有效的治疗。由于药物通过局部(直接)给药直接靶向肺部而不进入全身循环，其在应用区域的浓度较高，从而减少了药物的副作用和每次应用的费用，并提高了疗效。对于那些通过口服途径吸收较差或快速代谢的药物，肺部途径是最佳的给药途径。

Description

肝素组合物在通过吸入途径通过软雾吸入器或振动网状技术 雾化器治疗病毒性肺病、急性和/或慢性肺病中的用途

本发明的技术领域

本发明涉及通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径给予肝素或其衍生物，这些药物具有抗凝血作用，特别是低分子量肝素(LMWH)在治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性和/或慢性肺部疾病方面。在本发明中，肝素及其衍生物可通过被动式振动网状雾化器或主动式振动网状雾化器给药。

背景技术

冠状病毒(CoV)是一个庞大的病毒家族，它引起的疾病从普通感冒到更严重的疾病，如中东呼吸综合征(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)。冠状病毒是单链、正极性、包膜的RNA病毒。它们的表面有杆状延伸物(突起)，由这些突起形成的冠状结构的拉丁文对应词是″corona"，基于此，这些病毒被命名为冠状病毒(coronavirus，冠状病毒)。冠状病毒被分为四个主要的属α-、β-、γ-和δ-冠状病毒。它们可以在人类、家畜和野生动物(蝙蝠、骆驼、猪、猫、狗、啮齿动物和家禽等)中检测到。人类冠状病毒首次被发现于20世纪60年代。今天，有七种冠状病毒已知在人类中有感染因素。229E(Alpha冠状病毒)、NL63(Alpha冠状病毒)、OC43(Beta冠状病毒)和HKLI1(Beta冠状病毒)是人类最常见的感染因素的冠状病毒并且会影响上、下呼吸道。最近还发现了另外三种人类冠状病毒，它们是SARS-CoV、MERS-CoV，最后是SARS-CoV-2。

这种由SARS-CoV-2病毒引起的新的病毒性呼吸道疾病及其最常见的症状，表现为高烧、咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难)，已被世界卫生组织定义为COVID-19。SARS-CoV-2病毒直接针对肺部，肺部破坏在5天的短时间内开始，患者一般因呼吸衰竭而死亡。目前，在临床上还没有一种能够完全治疗COVID-19的药物。目前使用的药物是抗病毒药物、细胞因子抑制剂和抗体给药方法，这些药物用于以前病毒的姑息性治疗。

COVID-19通过病人的咳嗽/打喷嚏和吸入环境中传播的飞沫传播。如果人们在接触了被病人的呼吸道颗粒污染的表面后，没有清洗/消毒就接触自己的脸、眼睛、鼻子或嘴，就可能感染病毒。因此，在这一流行病期间，用脏手触摸眼睛、鼻子或嘴有很大风险。SARS-CoV-2冠状病毒的潜伏期为2天至14天，在发病的头几天会出现较轻的症状(如发烧、喉咙痛、虚弱)，之后会出现咳嗽和呼吸困难(呼吸困难)等症状，患者的情况通常在7天后严重到可以申请住院治疗。考虑到所获得的数据，该病毒对高龄(65岁及以上)和伴有疾病(哮喘、糖尿病、心脏病等)的人造成严重疾病的风险更高。一些感染SARS-CoV-2冠状病毒的人轻度存活，没有表现出症状迹象，然而，由于上述个人是携带者，他们会将疾病带给他们接触的人。带菌者一般是儿童和年轻人。尽管目前的数据表明，该疾病的死亡率约为2％，但上述信息可能会因病毒的遗传结构可能发生的变化而有所不同。在严重的情况下，可能会出现肺炎、严重的急性呼吸道感染、严重的呼吸衰竭、肾脏衰竭，甚至死亡。

众所周知，病毒感染会影响呼吸系统和心脏系统，SARS-CoV-2病毒的发病机制始于体内。从组群数据和已故患者的尸检中获得的数据表明，感染SARS-CoV-2病毒的人出现了凝血功能障碍。在死亡的患者中，有50％观察到了凝血功能障碍。在死亡的病人中，有记录的凝血病与败血症并发症的比率为70％。此外，在感染COVID-19的患者中观察到凝血功能异常，但也有人说，这些并不是在败血症中观察到的典型的弥散性血管内凝血(DIC)。此外，在接受尸检的患者中也证实了肺部微血栓的形成。

在感染SARS-CoV-2病毒的患者中，除了血栓的形成外，人们认为在感染过程中出现的促凝血和抗凝血状态引发了免疫和非免疫细胞之间的平衡失调，也引发了血栓的形成。内皮细胞在维持身体平衡方面起着关键作用，众所周知，病毒感染将破坏内皮细胞的完整性，它导致了可能的血液病变的风险。此外，人们认为，由于病毒感染而诱发的血管性血友病因子消除、T样受体激活和组织因子途径激活在凝血剂级联中共同发挥作用，这种作用导致交联纤维蛋白凝血。破坏这些凝血剂级联的每一种生理反应都是由促凝血剂D-二聚体因子负责的。在抗原识别之后，除了D-二聚体之外，血小板也被激活，从而使白血球协调起来，以达到清除病原体和形成凝血的目的。因此，免疫细胞、血小板和内皮细胞在病毒感染的凝血状况的形成中起了作用。除了这种临床情况外，应该考虑到静脉血栓栓塞的情况也将构成有利于凝血的额外原因，因为COVID-19患者长期卧床休息。

上面详细描述的COVID-19疾病扰乱了凝血途径，导致严重的病程。因此，在治疗所述疾病时，医护人员一般首选肝素作为首选的抗凝血剂管理。肝素是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，可在许多哺乳动物的肥大细胞中获得。该化合物通过这种酸性特性与免疫反应蛋白如凝血因子、生长因子、细胞因子和趋化因子结合。如果简单地披露一下肝素的抗凝机制；肝素与抗凝血酶(AT)结合，增强AT的作用，使Xa因子失活，防止凝血酶原转化为凝血酶，以及防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白(1)。肝素还能非特异性地与各种血浆蛋白和内皮细胞结合，导致不可预测的剂量-反应关系和皮下注射(SC)后的低生物利用率。低分子量肝素(LMWHs)也能与AT结合并加速AT的活性，但对Xa因子的作用更优先、更持久。与肝素相比，LMWHs抑制凝血酶产生的能力较弱，由于其大小减少，与血浆蛋白和内皮细胞的结合也较少(2)。这说明在SC给药时生物利用度为85-99％，抗凝血反应更可预测，病人之间的差异性更小，而且作用时间比肝素长(3)。今天，在治疗疾病时一次性给药的LMWH剂量在4000IU-10000IU之间。而每日总剂量，目前用于治疗COVID-19的剂量高达20000IU。在具有严重疾病病程的449名患者中的99名患者的凝血酶原时间中观察到阳性改善，所述患者肠胃外施用抗凝血剂肝素(特别是低分子量肝素)至少7天，因此，据报告，在首次发现SARS-CoV-2病毒的一项回顾性研究中，死亡率和血小板计数呈阴性改善。

肝素除了其抗凝血作用外，在呼吸系统中还具有抗炎和免疫调节作用。近年来进行的研究表明，未分化肝素(UFH)可减少内毒素引起的肺血管逃逸，并具有抗炎活性。除此之外，有研究表明，在支气管过度反应性的哮喘患者中，肝素对因炎症引起的特异性和非特异性刺激具有抗哮喘作用，它能减轻由组胺和白三烯引起的支气管过度反应。阴离子肝素的作用是与各种促进炎症的细胞毒蛋白结合并中和这些蛋白(4)。也有研究表明，肝素会影响中性粒细胞的趋化性和淋巴细胞的流动(5)。考虑到所有这些研究，已经证明肝素或其衍生物的抗凝血特性可以通过吸入给药。有研究表明，依诺肝素钠是一种低分子肝素，在通过吸入的方式给药时，可以减少肥大的炎症介质和嗜酸性粒细胞。有研究表明，当血液在分流过程中遇到异物表面时，会引起白细胞介素-6(IL6)、白细胞介素-8(IL8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-a)的激活，而在使用肝素涂层材料的情况下，这些炎症分子会减少。此外，这种效果与剂量成正比。这些病人在重症监护室的停留时间也有所减少。

肝素还能拮抗组蛋白，组蛋白从受损细胞中释放出来，从而在COVID-19感染中造成组蛋白损伤。恩赫巴托(Enkhbaatar)等人指出，雾化肝素通过其组蛋白拮抗功能在烟雾诱发的肺损伤中增加氧合和减少肺水肿(6)。

近年来，肝素已被用于治疗急性肺损伤(ALI)。ALI可能源于各种原因。这导致了难治性低氧血症和呼吸困难。血管通透性增加、含蛋白物质渗出和纤维蛋白沉积源于ALI中炎症介质释放。在ALI的报告中，40-60％被认为是死亡率。在这种情况下，Camprubi-Rimblas等人在2017年进行的一项体外研究显示，在模拟ALI的肺细胞模型中使用的肝素明显抑制了NF-kB途径。有研究指出，上述抑制还能降低人类肺部巨噬细胞中的IL-6和TNF-a水平。有人指出，肝素可明显降低人肺泡II型细胞模型中的IL-6、TNF-a和单核细胞化疗诱导蛋白-1(MCP-1)水平。Chimenti等人在2017年对急性呼吸道疾病综合征(ARDS)大鼠模型进行的体内研究中观察到，雾化肝素通过促凝血和促炎症途径减少ALI症状。此外，同一大鼠的IL-6、TNF-a水平明显下降，甚至有报告称肺泡巨噬细胞中的NF-kB表达也有所下降(7)。2020年，Abdelaal Ahmed Mahmoud等人进行了一项随机对照观察研究，该研究招募了60名被诊断为严重ARDS的患者，其中使用了雾化肝素、链激酶和安慰剂。据此，每4小时施用10,000III雾化肝素的患者在第8天结束时ARDS有明显改善。作为全身凝血指标的APTT和INR水平没有变化，甚至没有观察到大面积的出血或输血，这也是有利于使用肝素的发现(8)。大多数COVID-19的病例都有轻度到中度的呼吸道症状，大约20％的所述病例有严重的呼吸道疾病。上述呼吸道疾病主要被诊断为ALI和ARDS。在对严重疾病患者进行的研究中，已报告了炎症细胞因子水平的明显增加，如白细胞介素-2(IL-2)、IL-6、TNF-a和MCP-1。上述炎性细胞因子水平，即所谓的"细胞因子风暴"是身体对病毒RNA复制的自然抗病毒反应的指标。上述病毒复制也使单核细胞-巨噬细胞浸润和炎症信号途径如NF-kB和IRF3的下游诱导，导致中性粒细胞数量增加。从整体上看，上述过程导致感染SARS-CoV-2的病人出现晚期呼吸系统并发症。科学家们实施了各种治疗策略，其中也包括抗凝血剂，以克服COVID-19或其他病例的ALI和ARDS概况。

在COVID-19患者身上观察到的肝素的另一个积极作用是，肝素与SARS-CoV-2病毒的穗状蛋白结合，也使IL-6的表达出现下游调节，而IL-6在COVID-19的发病机制中具有重要作用。

全身服用市售的未分馏(UFHs)和分馏低分子量肝素(LMWHs)以及超低分子量肝素(ULMWHs)，由于其抗凝血特性，可能会导致出血的风险。因此，研究的重点是通过雾化的方式对肝素进行靶向治疗，目的是控制和预防上述的出血风险。据指出，如果肝素是全身给药的话，肝素的局部效果会降低。在兔子身上进行的试验确定，它增加了肺泡中的分氧压力并降低了总蛋白含量。肝素进一步降低了丙二醛(MDA)的水平，这是内皮损伤的一个指标，反过来，它也增加了超氧化物歧化酶(SOD)的数量，它可以清除导致缺血损伤的活性氧产物，以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，它可以保护人们免受氧化应激。一项前瞻性研究表明，吸入式低分子量肝素需要10倍于皮下注射的剂量，才能产生治疗水平的抗凝作用。

Jaques等人在1976年发表在《柳叶刀》杂志上的一项科学研究中首次提到了吸入式肝素给药，题为"肺内肝素，一种抗凝血治疗的新方法"。研究通过使用Devilbiss超声波雾化器进行了10-20mg/min肝素给药。在研究中，患者被要求缓慢地深呼吸，这种做法持续了90分钟，包括休息时间。该研究将吸入法与静脉注射和皮下注射法进行了比较。因此，它表明，根据副作用的程度和抗凝血活性参数的持续时间，吸入式肝素明显更优。

Atz等人在1998年进行的一项研究中，研究了吸入肝素与一氧化氮一起用于4个月及以下的肺动脉高压婴儿。结果发现，具有抗氧化、抗增殖和抗高血压作用的一氧化氮与刺激平滑肌和新血管发育的肝素联合使用时，对维持原发性高血压的治疗起着重要作用(9)。Dixon等人评估了雾化肝素在16名急性肺损伤早期患者中的治疗效果。在研究中，观察到4个剂量的肝素并没有引起呼吸功能和全身抗凝作用的明显变化(10)。

在另一项研究中，通过应用包括雾化肝素、肝素、抗凝血酶或纤维细胞的治疗方案，进行了一项临床前和临床研究。在临床前和临床研究中，所指出的吸入治疗方案已被证明可以减少发病率，而不会损害凝血和抗凝血指标(11)。Chopra等人在他们进行的一项研究中指出，雾化乙酰半胱氨酸/肝素的应用在烧伤87％并患有吸入性损伤的患者身上形成了临床上成功的凝血功能(12)。

已经证明，吸入性肝素能够减少痰液的清除，当它以50.000III的剂量给囊性纤维化患者使用，每天两次，持续两周时，不会出现任何出血的迹象或任何其他副作用(13)。尽管肝素对支气管高反应性的影响是已知的，但其作用机制还没有完全解决。大量的体外、体内、临床前和临床研究表明，肝素的主要功能是减少肥大细胞脱颗粒和引起炎症的机制，而不是直接作用于平滑肌(14-17)。肝素是一种高度含硫酸盐的糖胺聚糖，在许多哺乳动物的肥大细胞中都有。它以其酸性特征防止凝结。肝素除了具有抗凝血作用外，还具有抗炎和免疫调节功能。肝素及其衍生物的纤维蛋白溶解特性；它们还能通过与免疫反应蛋白如生长因子、细胞因子和趋化因子的结合而发挥作用。此外，肝素是一种多离子蛋白，是一种非常有效的病毒结合抑制剂。在寨卡病毒感染中，单纯疱疹会与病毒竞争，与宿主细胞中的表面糖蛋白结合。更重要的是，据报告，在极度严重的COVID-19患者中，肝素通过与病毒的"刺突蛋白"结合，使病毒失活并抑制白细胞介素6。它能拮抗COVID-19疾病中受损肺细胞释放的组蛋白。许多关于"吸入式"肝素用于肺部疾病的临床前和临床研究已经发表。

Tuinman等人(2012年)确定ALI患者的存活率增加依赖于雾化肝素的烟雾吸入，在临床前研究中，与全身给药相比，肝素的雾化给药产生了理想的全身凝血效果，而不会引起出血(18)。

尽管正在进行关于使用肝素及其衍生物用雾化器治疗COVID19的临床研究，但仍然没有公开的临床研究数据。上述正在进行的研究之一是在美国进行的名为COVID-19HOPE(通过肺功能评估COVID-19患者的雾化肝素-N-乙酰半胱氨酸)的研究方案。在Steven Quay等人进行的这项研究方案中，人们认为当肝素与N-乙酰半胱氨酸一起通过吸入途径对COVID-19患者进行治疗时，需要机械通气的患者数量将减少，在某些情况下，这种需求将完全消失。

除COVID-19HOPE研究外，目前有38项正在进行的临床研究分析了COVID-19治疗中的抗凝血活性，其中30项使用肝素及其衍生物作为抗凝血剂。这些研究都首选皮下和静脉给药途径，这是肝素及其衍生物的常规给药途径。其中只有一项研究(基于约翰霍普金斯大学的临床研究于2020年5月21日提交，并于2020年6月1日开始)旨在比较和分析使用雾化的肝素物质与雾化的生理盐水的应用效果。在现有技术中，专利号为RU2269346C1的专利文件披露了一种将致病性肝素在3-5天内引入患者气管支气管树3-6次，剂量700lll/kg用于治疗结核病的方法。在此，通过吸入或支气管内施用肝素的方法得到了保护。现有技术中另一项专利号为US4679555A的专利申请，公开了通过含有低沸点氟氯化碳组推进剂的计量吸入器在肺内施用粉末或细粉形式的肝素钠。另一方面，本领域中专利号为US2002195101A1的专利申请公开了一种固定式吸入装置，用于以单独控制的方式施用治疗性气雾剂。该专利申请还披露了使用所述固定式吸入装置对低分子量肝素或药物进行雾化给药，以防止血栓形成。现有技术中另一项专利号为CN109260181A的专利申请公开了液体形式的药液，该药液是通过将pH调节剂赋形剂、等渗赋形剂和表面活性剂与药物上可接受的肝素盐混合在纯净水中制备的，适用于雾化形式的后续应用。已有研究表明，所述溶液可用于治疗慢性阻塞性肺病、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。

本领域中名为"气雾化装置"的专利号为US 2014020680A1的美国专利文件披露了一种雾化器装置，该装置可产生含有治疗剂的气雾云，并以振动网系统进行操作。上述专利文件没有提到具有抗凝血特性的物质的治疗性给药，以及阿米卡星和万古霉素抗菌物质作为治疗剂的使用，其权利要求中提到了冠状病毒的适应症。

美国专利文件题为"用于抗凝的单位气溶胶剂量"，专利号为US10668015B2，提到了吸入式施用一种活性物质，这是一种名为阿加曲班的抗凝剂，是一种小分子直接凝血酶抑制剂，预防急性冠状动脉综合征。上述专利文件没有提到除阿加曲班以外的任何抗凝血剂，仅提到在急性冠状动脉综合征时才会预防性吸入阿加曲班物质，而且没有特别强调振动捣碎机雾化装置，也没有提到抗凝血剂的使用。

目前，肝素在COVID-19患者中被肠外使用。然而，其肠外使用会对肝素的活性造成以下限制性影响：

1)肠外给药的肝素会减少其对COVID-19患者肺部的局部影响。

2)肠外给药的肝素会在全身产生系统效应。这导致全身出现不良出血和一些不良的副作用。一项前瞻性研究表明，吸入式低分子量肝素需要10倍于皮下给药的剂量，才能产生治疗水平的抗凝作用。这些数据表明，在肺部局部施用肝素的结果不会影响整个身体。

选择用于治疗肺部疾病(如任何器官或组织)的药物主要是为了对所述器官或组织进行局部治疗。局部治疗保证了要使用的药物只在确定的器官或组织中有效，而身体的其他部分不会系统地接触到该药物。通过局部给药，虽然活性物质的应用量较低，但给药结果更有效，其副作用也会减少。中和COVID-19的病毒量并通过与刺突蛋白结合的方式防止病毒进入细胞的效果已经与肝素的抗凝血和抗炎作用一起被确认。肝素的这一药理特征表明，在肺部局部给药的情况下，其对COVID-19的抗病毒作用与肠外给药相比将创造出更有效和成功的使用效果。同样，众所周知，与口服或肠外给药相比，局部治疗对其他病毒性肺部疾病的治疗更加有效和成功。

COVID-19的大流行需要可以快速配制的剂型及其技术。临床上使用的吸入装置有计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、雾化器(喷射式、超声波、新型雾化器(如VMT和电子)以及软雾吸入器)。使用MDI和DPI的优势不大，特别是对于有严重呼吸困难的病人来说，涉及许多缺点(使用困难，无法控制其活动，有污染的风险)。在这一点上，设备的选择问题变得很突出。标准的雾化器在COVID-19患者中是不安全的，因为常见的潮汐呼吸问题，液滴分布广泛，雾化器导致患者唾液分布，并给医护人员带来感染的风险。从实际情况来看，喷射式、超声波或电子雾化器会造成病毒的分布，并带来感染的风险，在意大利和美国观察到这会造成医生和护士的死亡，因此考虑到卫生保健人员的健康方面不应首选它们。呼吸中散落的飞沫携带病毒，在治疗过程中尽量减少这种风险是非常重要的。因此，在治疗包括COVID-19疾病在内的病毒性肺部疾病时，选择正确的给药途径和合适的雾化器极为重要。

软雾吸入器(如此命名是为了描述气溶胶产生机制和气溶胶云的特性)是一种非压力计量吸入器，它使用微流体技术，具有测量功能，能够提供不同的剂量(19-20)。在干粉吸入器中，产生的细小颗粒剂量高度依赖于吸气气流和绝对肺活量，而肺活量因患者不同而差异很大(19)。另一方面，软雾吸入器在肺部积聚和易于使用方面具有许多优势。软雾吸入器是不需要推进剂的主动系统，换句话说，产生气溶胶所需的能量由吸入器提供，因此与病人的吸气能力无关(20)。软雾吸入器在肺部药物积累和使用方便方面还有许多优势。软雾吸入器以一种不需要推进剂的主动机制工作；产生气溶胶所需的能量由吸入器本身提供。因此，软雾吸入器与病人的呼吸能力无关。从该装置释放的气溶胶液滴的尺寸范围在2-6微米之间，所述气溶胶液滴针对肺部。该软雾吸入器的另一个优点是通过注射器进行定量。本发明药物/活性物质的非肠道形式给药可以通过将其整合到软雾吸入器中来施用，而不需要通过所述注射器系统进行额外的配制步骤。

软雾吸入器能够以溶液形式从贮藏给药系统或一次性使用的剂型中输送一定体积的药物，它的剂量重现性比干粉吸入器更稳定，因为干粉吸入器释放少量的悬浮液，而且是以粉末形式携带。在软雾吸入器中，药物在溶液中呈溶解状态；因此，与干粉相比，它受湿气进入的影响较小，所以，软雾吸入器适合在环境条件潮湿的地区使用。软雾吸入器具有相对较低的速度和较长的喷射时间，有利于以可重复的方式吸入气溶胶。除非不应用某些配方技术，否则通常要求药物在软雾吸入器的溶液中是可溶的和稳定的。

历史上，喷射式雾化器一直是气溶胶药物的标准输送系统。它们的效率相对较低，而且需要外部空气源来操作。另一方面，振动网技术是作为喷射式雾化器的替代品而开发的。众所周知，振动网技术的雾化器比喷射式雾化器更有效，而且它们不需要在呼吸机回路中增加气体。另一方面，与喷射式雾化器相比，振动网状物雾化器可能对污染风险和设备方向更敏感，并有精确的电子控制。振动网技术(VMT)雾化器具有许多优势，它具有稳定和改进的气溶胶生产效率，可到达肺部周围的细小颗粒部分，还拥有在低残留量和低药量情况下的雾化能力。VMT雾化器是不需要推进剂的主动系统，它采用微型泵技术，气溶胶生产所需的能量由物理机制中的吸入器提供。因此，药物输送到肺部的目标区域与病人的呼吸能力无关。VMT雾化器的特点是处理时间短，运行无声。VMT雾化器的孔径可通过调整气溶胶室和输出率来优化不同药物的效果。VMT雾化器的工作原理是，膜上的数千个孔同时振动，每秒振动数十万次，通过这些孔的液体形成大小合适的气溶胶液滴，以将药物靶向肺部。系统控制传感器检测是否有液体与雾化膜接触，并允许液体通过共振弯曲模式的振动，通过精密激光创建的数千个孔，从而创造出具有比现有系统更窄尺寸分布的细小液滴。该膜可以被设计成通过改变所述膜的孔径来产生适合溶液物理特性的某种尺寸的液滴。VMT雾化器确保以更好的方式进行计量，因为与传统的雾化器(喷射或超声波)不同，它的系统适合于口腔，而且是为无面罩使用而开发的，所以没有气溶胶的泄漏。此外，在治疗COVID-19的过程中，使用传统类型的雾化器所观察到的房间污染问题不再是一个问题，因为VMT雾化器通过其口罩在一个封闭系统中工作。在VMT雾化器中，药物在溶液中呈溶解状态，与干粉相比，它受湿气进入的影响较小，因此VMT雾化器适合在潮湿的环境中使用。VMT雾化器的另一个优点是，通过其较长的喷射时间和较低的速度，它们有利于以可重复的方式吸入气溶胶。要在振动网状雾化器中使用的药物被放置在网状物的凹面，通过使用压电致动器使网状物以高频率振动。这使得药物转变为由小液滴组成的云，可以从网的底部(凸面)输送。此外，液滴的大小可以通过上述技术来调整。特别是可以对网状结构进行几何变化，以提供所需的某种液滴大小。由于没有雾化气体，液滴可能在重力作用下以低速离开设备。此外，网孔的数量和它们在网孔上的位置也可以定制。

由于现有技术的局限性和不足，有必要作出改进，以有效治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病。

本发明的简要描述和目的本发明公开了肝素及其衍生物的给药方法，其为抗凝血剂，特别是低分子量肝素(LMWH)，通过使用软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器通过吸入途径用于治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性和/或慢性肺部疾病引起的症状，以及包括肝素及其衍生物的组合物、有效剂型和剂量。在本发明中，所述抗凝血物质通过肺部途径被局部和直接给药到肺部。肺部途径是一种合适的途径，用于施用吸收功能比口服途径弱的活性物质，以及在胃中分解的肽-蛋白质结构，或快速代谢的活性物质。受本发明约束的药物组合物可包含额外的活性物质和/或辅料以及肝素或肝素衍生物。

本发明最重要的目的是，为特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病提供有效治疗。本发明允许在治疗病毒性肺部疾病时将活性物质局部(直接)给药到肺部，这样，与其他给药途径(口服、肠外等)相比，它有许多优点，能够提供更有效的治疗。

本发明的另一个目的是确保用于治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病的药物/活性物质具有更高的疗效，并使其副作用最小化。在本发明中，与口服和肠外途径相比，通过其局部给药，药物的疗效提高了，而可能发生的全身药物副作用也减少了。

然而，本发明的另一个目的是通过具有高生物利用度的应用，提供对特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病的有效治疗。在本发明中，通过肺部途径给予肝素及其衍生物可增加生物利用度。此外，由于大分子结构通过肺的传递良好，治疗效果高于目前的给药方法。

然而，本发明的另一个目的是治疗COVID-19疾病对肺部造成的损害。在本发明中，诸如SARS-CoV-2病毒在肺部引起的急性肺损伤、炎症引起的支气管超敏症、血栓栓塞症、受损肺细胞释放组蛋白以及肺部组蛋白损伤、ARDS以及与之相关的低氧血症等情况，都是通过肺部途径给予肝素或其衍生物，特别是低分子量肝素来治疗的。

本发明的另一个目的是在治疗特别是COVID-19，以及病毒性肺部疾病期间，尽量减少医护人员和环境中未受感染人员的感染风险。通过受本发明约束的吸入性应用，减少对环境的感染风险。本发明实现了这样的应用，即通过封闭系统的操作，防止了房间空气的污染。

在本发明中，环境中和上呼吸道中的积累(含药物/活性物质溶液的凝结)被最小化，因此，通过振动网状雾化器给药肝素或肝素衍生物，产生优化药物积累的低速气溶胶。振动网技术雾化器不会影响药物/活性物质的稳定性，因为它们不产生热量。

在本发明中，通过软雾吸入器给药肝素或肝素衍生物，与其他装置相比，药物在肺部的定位要高得多(20％及以上)。其原因是，软雾吸入器中的液滴大小范围非常局限在肺部，是计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷射器或超声雾化器无法比拟的。在软雾吸入器中，使用者通过口罩将设备放入他/她的口中，通过口吸气，随后通过鼻子呼气，从而将通过口呼气的风险降到最低。通过建立一个封闭的系统，防止了环境对唾液的污染。本发明中使用的软雾吸入器有一个连接在插管上的应用装置，该装置是为插管病人开发的，与目前的吸入器相比，这种附件使吸入器更有优势。

在本发明中，含有肝素或肝素衍生物的药物组合物可以被安排成用于一次性使用或可重复使用。一次性使用的剂型在治疗急性肺部疾病方面是有利的，因为它没有污染的风险，也不需要在制剂中添加额外的辅料(抗氧化剂、抗菌剂等)以提供稳定性。然而，在慢性病(COP D、哮喘等)的治疗中，考虑到病人的依从性和成本，因为病人在家里自己用药，所以多剂量剂型在长期治疗中更有优势。

在本发明中，用具有剂量调节注射器的软雾吸入器施用肝素或肝素衍生物，可以由医生根据病人的要求以最敏感的方式进行针对肺部的给药剂量调整。该注射器系统对于医生在医院对患者施用特定剂量的需求而言，更实用。此外，本发明中含肝素的注射器可以直接连接到软雾吸入器上，这样就可以在需要时迅速向病人提供治疗，从而消除了供应问题。此外，肝素和肝素衍生物可以在制药厂的生产过程中预先填充到软雾吸入器中，以符合单次使用或多剂量使用的要求，并通过包装使之随时可以使用。

附图描述

图1示出用于本发明给药的软雾吸入器的分解图；

图2示出用于本发明给药的被动振动筛孔雾化器的示意图；

图3示出用于本发明给药的主动振动筛孔雾化器的示意图；

图4示出了低分子肝素(LMWH)肺沉积直方图；

图5示出了研究流程图(*3个患者对该设备的依从性较低，因此他们未被给予吸入低分子肝素)。

图6示出了用于本发明给药的具有呼吸驱动的软雾吸入器使用视图；

图7示出了用于本发明给药的具有呼吸驱动的软雾吸入器使用视图

本发明的元件/部件/部件的描述

附图中的部件和组件是为了更好地解释本发明而列举的，并且每个数字的对应关系在下面给出。

1-被动振动网状喷雾器装置

1.1-压电晶体

1.2-储液器1

1.3-电池

1.4-操作按钮

1.5-喇叭转换器

1.6-吹口

1.7-网状物1

2-主动振动网状喷雾器装置

2.1-盖子

2.2-储液器2

2.3-网状物2

2.4-T形口器

3-注射器

4-连接管

5-软雾吸入体

6-呼吸驱动器

本发明的详细描述

本发明涉及肝素或肝素衍生物，特别是低分子量肝素(LMWH)通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径用于治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性和/或慢性肺部疾病的用途，以及与所述用途有关的药物组合物和剂型。通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径使用受本发明约束的药物组合物，药物在肺部的定位(其中的肝素成分)为20％及以上。在本发明的一个实施方案中，通过使用软雾吸入器吸入的方式，药物在肺部的定位(其中的肝素成分)为40％、50％或60％。在所述治疗中选择肝素的原因之一是，肝素适合于肺部的局部给药。肝素除了其抗凝血功能外，还涉及抗病毒、抗炎症和粘液溶解的特性。

肝素或肝素衍生物是一种抗凝血剂，适用于治疗肺部SARS-CoV-2病毒引起的急性肺损伤、炎症引起的支气管超敏症、血栓栓塞、受损肺细胞释放组蛋白、肺部组蛋白损伤等，进一步，适用于治疗与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)有关的低氧血症，以及呼吸困难。在本发明中作为肝素；低分子量肝素(LMWH)，或未分化肝素(UFH)，具有抗凝血、抗炎、抗病毒和粘液溶解的作用，可用于治疗病毒性、急性和/或慢性肺部疾病。受本发明约束的药物组合物中提到的肝素衍生物可以是肝素的所有药学上可接受的衍生物。肝素钠盐、肝素酯、肝素醚、肝素碱、肝素溶出物、肝素水合物或其作为肝素原药的形式都可以是肝素衍生物的例子。所有LMWH和UFH的衍生物，为了针对肺部而通过吸入给药，适合在治疗病毒性肺部疾病、以COVID-19为首位的急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病时，通过使用软雾吸入器或被动VMT雾化器以吸入途径对肺部进行局部给药。

在本发明中，肝素或肝素衍生物可以在生产阶段被添加到软雾吸入器装置或振动网技术(VMT)雾化器装置中，或者将含有活性物质的溶液包装并储存在滴管、预填充注射器(PFS)、安瓿或小瓶中，所述溶液可以在之后由病人或医护人员在医院或任何环境中使用前添加到装置中。

在本发明的一个实施方案中，采用主动或被动振动网状技术(VMT)雾化器作为振动网状技术(VMT)雾化器。被动振动网状雾化器装置(1)包括；压电晶体(1.1)、储液器1(1.2)、电池(1.3)、操作按钮(1.4)、喇叭转换器(1.5)、吹口(1.6)和网状物1(1.7)。另一方面，主动振动网状雾化器装置(2)包括；盖子(2.1)、储液器2(2.2)、网状物2(2.3)和T形口器(2.4)。关键部件是一个网状物(1.7)，它包含一个带有精确制造的孔的膜。压电晶体(1.1)振动孔网，它就像一个微泵，将液体从孔中抽出，以创造直径为1-6pm的一致大小的细颗粒。上述颗粒大小是有利的，因为直径为6-10pm的颗粒不会移动到较大的肺部气道之外。VMT雾化器产生的低速气溶胶可最大限度地减少其在环境和上呼吸道中的积累(含药溶液的凝结)，从而优化了药物的积累。它们不产生热量，因此，不影响药物的稳定性。

在本发明的一个实施方案中，肝素或肝素衍生物通过软雾吸入器通过吸入途径用于治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病。在本发明中，本领域现有的脉冲喷雾器

装置可作为软雾吸入器使用。该软雾吸入器包括一个软雾吸入体(5)，其中包括特殊的膜、连接管、注射器，或者在呼吸驱动器为预填充形式的情况下，一个呼吸驱动器(6)或一个类似的容纳系统，注射器将被置于其中(图6-7)；而软雾吸入体(5)为应用提供最大功效。此处最大功效的意思是观察最高活性物质转移和最低感染风险之间的平衡。当液体通过软雾吸入体(5)中的膜时，通过用压力推动液体，形成适合将药物靶向肺部的气溶胶液滴。所述软雾吸入器在使用COVID-19治疗时极其适合安全，因为它因其机制而作为一个封闭系统安装在病人的口中，病人从该装置中吸入药物，并通过鼻子呼出。由于软雾吸入器在肺部提供的药物/活性物质积累和使用方便，软雾吸入器的液滴大小范围相当狭窄，对COVID-19和其他病毒性肺部疾病的治疗都有效果。软雾吸入器与吹口一起装在嘴里，它通过鼻子吸入和呼出；因此，闭路呼吸将唾液对环境的污染降到最低。此外，软雾吸入器还有两个雾化器所不具备的优点：剂量的准确性和使用的实用性。在软雾吸入器中，根据体重和年龄进行的剂量调整可以由医院的医生轻松完成，通过设备上的注射器系统，可以根据病人的具体情况灵活调整。市面上可买到的预装注射器的肝素肠外制剂也可通过使用本发明的方法立即用于患者，该设备与注射器系统一起工作，所以不需要额外的配制步骤。

在本发明中，有一种在软雾吸入器中具有定量功能的注射器，用于在治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病时给予肝素或其衍生物。针对肺部的应用剂量调整可以由医生根据病人的要求通过所述特殊注射器以最敏感的方式进行。该注射器系统使医生在医院对患者施用特定剂量的情况下更加方便。此外，市面上的肝素和肝素衍生物的肠外剂型，作为即用型注射器可以直接连接到本发明中使用的软雾吸入器。肝素和肝素衍生物的肠外制剂与该设备直接兼容的事实，使"制剂-设备-给药"的三角关系能够以最有效的方式运作，并在这些与时间竞争的大流行条件下，最快地应用于病人，特别是风险组(>65岁)的老年人。肝素或肝素衍生物通过注射器(3)后的设备间连接管(4)，肝素或其衍生物成为粒径范围内的气溶胶液滴，可在肺部定位，因此，可通过软雾吸入器中的软雾吸入体(5)向肺部给药。软雾吸入器的工作机制是主动式的，不需要推进剂；产生气溶胶所需的能量由吸入体本身提供。因此，它与病人的呼吸能力无关。从该装置释放的气溶胶液滴的尺寸范围在2-6微米之间，所述气溶胶液滴的目标是肺部。因此，本发明可以实现高效治疗，该软雾吸入器的另一个优点是通过注射器进行定量。

在本发明的一个优选实施方案中，低分子量肝素(LMWH)是为了通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器给药，以治疗特别是COVID-19、病毒性肺部疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病。低分子量肝素(LMWH)是抗凝血药物组之一，通过口腔吸入时可局部参与肺部，表现出高疗效。LMWH由于其抗病毒、抗炎和粘液溶解的特性，也被有效地用于治疗COVID-19和其他病毒性肺部疾病。

在本发明中，通过吸入途径给药的药物组合物含有肝素或肝素衍生物，以及显示肝素溶剂特性的载体溶液。在本发明中公开的、其中含有肝素或肝素衍生物的药物组合物在下文中也可称为肝素组合物或肝素溶液。待吸入的含肝素组合物含有4000-25000IU的肝素或肝素衍生物，该组合物溶于载体溶液(最好是注射用水)，最好是低分子量肝素(LMWH)。溶剂在肝素组合物内可以是水溶液或非水溶液。剂型可以用一种或一种以上药学上可接受的溶剂混合物配制，可以是但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、异丙醇、水、矿物油、花生油和玉米油。药用溶剂可用于制备制剂浓缩物，也可用于重组剂型。药学上可接受的溶剂如水、乙醇、异丙醇是可蒸发的，通常用于溶解或分散制剂浓缩物中的药物和辅料。甘油、丙二醇和聚乙二醇是助溶剂，用于协助不溶于水或水溶性差的药剂在浓缩制剂中的溶解。药学上可接受的重组溶剂，如无菌注射用水、吸入用水、无菌正常盐水(0.9％NaCl)、无菌半盐水(0.45％NaCl)、无菌磷酸盐缓冲溶液(pH4.5-7.4)和/或无菌5％葡萄糖溶液，用于重组剂型，在通过VMT雾化器或软雾吸入器口服或鼻腔吸入前，形成药用活性物质的溶液或细颗粒悬浮液。

本发明所涉及的组合物包括有4000IU、6000IU、8000IU或10000IU肝素或肝素衍生物。更具体地说，本发明的组合物可以是一种无菌吸入溶液，包括4000IU/ml、6000IU/ml、8000IU/ml或10000IU/ml的肝素，特别是LMWH或UFH，它包含在注射用水或吸入用水或生理盐水或半生理盐水或磷酸盐缓冲液中。

在本发明的一个优选实施方案中，该组合物是浓度为4000IU/mL的无菌吸入溶液，该溶液是通过将4000IU的LMWH溶解在1mL的载体溶液中得到的。组合物中的载体溶液使用到所需的毫升(ml)，以获得浓度为4000IU/ml的肝素溶液；其中载体溶液既作为载体又作为溶剂，在注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCl)或半生理盐水(0.45％NaCl)、或磷酸盐缓冲液(pH7.4)中选择。浓度为4000IU/ml的肝素溶液被包装并作为一次性给药剂量。然而，在希望用于儿科患者群体的情况下，用户的剂量调整是在所述一次性剂量上进行的。最终组合物的唯一给药途径是通过吸入，然而，根据治疗疾病的不同，局部或全身效应的靶向目标可能有所不同。

除肝素或肝素衍生物外，肝素组合物还可包含至少一种不同的活性物质或至少一种赋形剂。这里所指的肝素最好是LMWH，或UFH，或其任何衍生物。在本发明的一个实施方案中，可在肝素或肝素衍生物之外使用的活性物质在三个药理学组中给出，这些物质的任何组合都可以一起使用。

1-具有溶溶解作用的：甘露醇、乙酰半胱氨酸或高渗(3-20％ NaCI，w/v)生理盐水。

2-旨在消除肺部氧化应激的药物：抗坏血酸及其衍生物

3-具有抗炎特性的糖皮质激素：布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟替卡松、莫米松或地塞米松。

在本发明的一个实施方案中，可以将甘露醇或乙酰半胱氨酸添加到含有肝素或肝素衍生物的药物组合物中的低分子量肝素(LMWH)或未分化肝素(UFH)溶液中。因此，也提供了使得肺部黏液塞开放的效果。在本发明的另一个实施方案中，在LMWH或UFH肝素溶液中加入甘露醇的肝素溶液被制备成高渗(3-20％NaCl，w/v)，从而，提供使得肺部黏液塞开放的效果。

在肝素组合物中，如果在肝素或肝素衍生物之外使用不同的活性物质，或直接在肝素组合物之外使用赋形剂。药物组合物可以包含至少一种辅料，这些辅料选自张力调节辅料、pH值调节剂或缓冲剂、张力调节剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(助溶剂)、稳定剂、用于持续释放或延长局部保留的辅料、润湿剂、配药剂、掩味剂、甜味剂和/或香料。这些辅料用于获得最佳的pH值、粘度、表面张力和味道，以支持制剂的稳定性、雾化、耐受性和/或吸入后的疗效。

在肝素药物组合物中可包括一种或多种助溶剂(溶解度增强剂)，以帮助活性物质和/或其他辅料的溶解度。药学上可接受的助溶剂的例子包括但不限于丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。

可用于肝素组合物的稳定剂是抗氧化剂和螯合剂，它们分别能够抑制氧化反应和螯合金属，以提高药用活性物质和辅料的稳定性。剂型可以用一种或多种药学上可接受的稳定剂配制，其浓度适合于预期的药物应用，可以是但不限于螯合剂，如依地酸二钠(乙二胺四乙酸,EDTA)或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、单硫甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛亚硫酸钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸、苯丙甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟甲基酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、聚琥珀酸酯(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基乙醇)酯、2-[2-羟基-4-[3-(2-乙氧基)-2-羟基丙氧基]苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)和/或1,3,5-三嗪。

抗氧化剂是一种天然或合成物质，可以防止或阻断活性剂在应激组织和细胞中的氧化和/或氧化损伤，可用于肝素组合物。可用于肝素组合物的抗氧化剂可以是本身可氧化的助剂(即主抗氧化剂)或作为还原剂的助剂(即还原性抗氧化剂)，如醋酸生育酚、番茄红素、还原性谷胱甘肽、过氧化氢酶和/或过氧化物歧化酶。其他用于防止氧化反应的助剂是协同抗氧化剂，它们不直接作用于氧化过程，而是通过已知催化氧化反应的金属离子的络合来间接作用。经常使用的协同抗氧化剂是乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物。进一步有用的抗氧化剂(主要、还原和/或协同抗氧化工作机制)是抗坏血酸和/或其盐类、抗坏血酸的酯类、富马酸和/或其盐类、苹果酸和/或其盐类、柠檬酸和/或其盐类、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙脂和/或麦芽酚。作为一般使用的抗氧化剂的替代品，乙酰半胱氨酸、R-半胱氨酸、维生素E TPGS、丙酮酸和/或其镁和/或钠盐、葡萄糖酸和/或其镁和/或钠盐等物质也可能在吸入用制剂中有用。葡萄糖酸盐还有一个优点，即它们被认为对受压组织和细胞有抗氧化作用，这在治疗炎症方面特别有利，因为氧自由基会诱发和延续炎症过程。另外，丙酮酸盐被认为具有体内抗氧化作用，防止氧化和有助于防止不希望出现的变色的另一项措施是用惰性气体取代溶液上方的氧气，但不限于如氮气或氩气。

抗菌防腐剂可用于肝素组合物中以抑制微生物的生长。剂型可以用一种或多种药学上可接受的抗菌防腐剂以适当的浓度配制，以防止微生物生长。用于肺部或鼻子的制剂可包含一种或多种赋形剂，可通过加入一种或多种防腐剂来防止微生物或真菌的污染或生长。药学上可接受的抗菌剂或防腐剂的例子包括但不限于，季铵化合物(如苯扎氯铵、苯扎氯铵、西特里米德、氯化乙酰吡啶、氯化月桂酸铵和/或氯化肉豆蔻酸汞)、硫代醇剂(如氯丁醇、苯乙醇和/或苄醇)、抗菌酯(如对羟基苯甲酸酯)，螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)其他抗菌剂，如洗必泰、氯甲酚、山梨酸和/或其盐(如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、甲基苯甲酸、乙基苯甲酸、丙基苯甲酸、丁基苯甲酸、对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯。

在肝素组合物中可以使用pH值调节剂或缓冲剂，将药物剂型的pH值调节或保持在所需的范围内，原因如下：为更好的产品稳定性提供环境，即药物活性物质在一定的pH值范围内可以表现出更好的化学稳定性，或在给药时为病人提供更好的舒适性。极端的pH值可能会对给药部位造成刺激和/或不适，另外，提供一个pH值范围，可以获得更好的抗菌防腐剂活性。肝素组合物可包括一种或多种辅料，以调整和/或缓冲溶液的pH值。为了调整和选择性地缓冲pH值，可以使用生理学上可接受的酸、碱、盐和/或其组合。经常用于降低pH值或作为缓冲系统中的酸性成分应用的辅料是强矿物酸，特别是硫酸和盐酸。此外，还可以使用中等强度的无机和有机酸以及酸性盐类，如磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、蛋氨酸、含钠或钾的酸性磷酸氢盐、乳酸和/或葡萄糖醛酸。适合提高pH值或作为缓冲系统中的碱性成分的辅料特别是矿物碱，如氢氧化钠或其他碱土氢氧化物和氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙，氢氧化铵和碱性铵盐，如乙酸铵，以及碱性氨基酸，如赖氨酸，碳酸盐，如碳酸钠或碳酸镁，碳酸氢钠和柠檬酸盐，如柠檬酸钠。肝素组合物可以包括由两种成分组成的缓冲系统。一种最优选的缓冲系统包含柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠，或柠檬酸-氢氧化钠、色胺酸、磷酸二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和其无水形式)和/或钠的混合物。尽管如此，也可以使用其他缓冲系统。

张力调节剂是一种或多种具有渗透活性的药用辅料，通常用于调整液体药物制剂的渗透压或张力。张力调节剂主要用于提高病人用药后的整体舒适度。张力调节剂可以在肝素组合物中使用，选自氯化钠、甘露醇或葡萄糖。在肝素组合物中可用于调整张力的其他盐类有葡萄糖酸钠、丙酮酸钠和/或氯化钾。另外，碳水化合物也可用于此目的。例如糖类，如葡萄糖、乳糖、蔗糖或海藻糖，糖醇，如木糖醇、山梨醇和/或异麦芽醇。另外，该剂型可在不添加主要张力调节剂的情况下配制。通过用无菌等渗盐水溶液进行重组，实现剂型的理想补水。液体组合物的表面张力对最佳吸入效果很重要。具有理想的表面张力的组合物有望在呼吸道粘膜上显示出良好的铺展性。为了使制剂能够顺利地雾化并形成均匀稳定的气溶胶颗粒被病人吸收，需要最佳的表面张力。此外，可能需要调整表面张力以使组合物从其主要包装中良好地排空。表面活性剂是具有至少一个相对亲水和至少一个相对亲油分子区域的材料，它在亲水-亲油相界面聚集并降低表面张力。表面活性材料可以是离子型或非离子型。特别优选的表面活性剂是那些具有良好的生理相容性和口服或鼻腔吸入安全的表面活性剂。肝素组合物中的优选表面活性剂可以是泰洛沙泊、聚山梨酯、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、卵磷脂、维生素E TPGS、大环酚羟基硬脂酸酯和/或大环酚-15-羟基硬脂酸酯。肝素组合物中使用的表面活性剂也可能包括两种或更多表面活性剂的混合物，如聚山梨酯80与维生素E TPGS的组合。

在本发明的一些实施方案中，还可以使用掩味剂或甜味剂，或调味剂作为赋形剂。吸入用制剂的味道令人不适且具有刺激性。吸入时的异味感觉是由于口服吸入时气溶胶液滴直接沉积在口腔和咽部，鼻腔吸入时药物从鼻腔运输到口腔，以及药物从呼吸道运输到口腔与呼吸系统中的粘膜清除有关。掩味剂是任何药学上可接受的化合物或化合物的混合物，能够改善水系统的味道，而不考虑带来改善的机制。例如，掩味剂可以掩盖不良的味道，即降低它被感知的强度，或者它可以通过向组合物中添加另一种通常更令人愉快的味道来纠正味道，从而改善总的感官印象。其他掩味机制是复合物、封装、嵌入或药物与组合物的其他化合物之间的任何其他互动。可用于肝素组合物的掩味剂选自药学上可接受的甜味剂组，如糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、泰妙菌素和/或新橙皮甙，包括其盐和溶剂，如糖精的钠盐和安赛蜜的钾盐。此外，还可以使用糖类，如蔗糖、海藻糖、果糖和乳糖，或糖醇，如木糖醇、甘露糖醇或异麦芽糖。进一步有用的掩味剂包括药学上可接受的表面活性剂、碱土金属盐、有机酸，如柠檬酸和乳酸，和/或氨基酸，如精氨酸。另外，芳香剂，如精油的成分(薄荷醇、百里酚或山奈酚)可用于肝素组合物中，以改善根据本发明的组合物的味道和耐受性。

润湿剂或分散剂可用于肝素组合物中，以增加润湿性并协助分散不溶于水或水溶性差的颗粒。对于不溶于水和水溶性差的药剂，在制剂中加入一种或多种润湿剂或分散剂可以帮助浸渍的药物活性物质颗粒从支持材料中释放到重组溶液中，并可以帮助颗粒分散形成细小的悬浮液。适合口服或鼻腔吸入肝素组合物的药学上可接受的润湿剂和分散剂的实例是聚氧乙烯醚、油酸或其盐类、卵磷脂、氢化卵磷脂、山梨醇脂肪酸酯、油醇。磷脂，包括但不限于磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧丙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、糖脂，如鞘氨醇脂和鞘磷脂，聚氧乙烯二醇脂肪酸酯。多元醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇海藻酸酯、D-a-生育酚-peg1000琥珀酸、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯植物油、氨基酸脂肪酸衍生物、氨基酸甘油衍生物、苯扎氯铵和/或胆汁酸。

在本发明中，用于LMWH的主包装应是透明的，或琥珀色的，或不透明的，它由医药级材料制成，与肝素组合物的内容物在生物学上兼容。含有肝素组合物的腔体材料可以是玻璃或合成材料。该制剂可被包装成单剂量或多剂量形式。配方可以预先填充到吸入器中，也可以采用允许在使用期间将配方提供给吸入器的形式。单位剂量的呼吸道药物被包装在软塑料容器中，这些容器一般由低密度聚乙烯(LDPE)或LPDE形成，以便控制成本和方便打开容器。在本发明中，用于LMWH的主要包装可由玻璃材料制成。

所述组合物可以是一次性使用或可重复使用的。如果所述组合物是可重复使用的，它还可以包含抗氧化剂、抗菌防腐剂、维生素、pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、补液调节剂、稳定剂、络合剂。如果是一次性使用，只有载体溶液(注射用水、吸入水或磷酸盐缓冲液等)就足以作为赋形剂。然而，在向一次性使用的组合物中添加不同的活性物质时，也会使用额外的赋形剂。在可重复使用或与其他活性物质结合的情况下，可将上文详细说明的赋形剂组中的物质加入到制剂内容中。

本发明的组合物以溶液形式制备，并通过软雾吸入器或VMT雾化器装置通过吸入途径给病人服用。该肝素组合物可以是含有肝素或肝素衍生物的溶液、悬浮液或乳剂。受本发明约束的组合物，或除肝素组合物外，该组合物与抗病毒药物、粘液溶解剂、维生素或皮质类固醇联合应用于治疗病毒性或急慢性肺部疾病。特别是COVID-19、流感、肺结核、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、低氧血症、肺栓塞、肺动脉高压、急性肺损伤(ALI)和/或与ALL相关的烧伤，本发明的组合物可应用于的病人群体是住院病人、门诊病人或家庭护理病人。

通过软雾吸入器给药无菌溶液剂型中的肝素可用于肺部的适应症，在本发明的范围内主要分为三大主题：

1-病毒性肺部疾病：COVID-19、流感2-急性肺部疾病：急性肺部感染、支气管炎、急性肺损伤(ALI)、伴ALI的烧伤、急性肺栓塞、支气管高反应性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、低氧血症。

3-慢性肺部疾病：肺栓塞、肺动脉高压、囊性纤维化、特发性肺纤维化、哮喘(运动性哮喘、轻度哮喘、冷致哮喘等)、结节病，慢性肺栓塞，慢性阻塞性肺病。

根据欧洲药典2.9.18(EP专著2.9.18,2010)中的方法，模拟本发明范围内获得的无菌吸入制剂在肺中的分布。该装置与软雾吸入器相连。空气动力学粒度数据解释为质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)和细小颗粒部分数值(空气动力学粒度小于5μm的颗粒百分比)，本发明的组合物制备的气溶胶分散相由质量中值空气动力学直径(MMAD)表示，优选约1至约6μm，更优选约2至约4.5μm或约1.5至约4μm。空气动力学颗粒的大小对于向肺部输送药物非常重要。在向肺部进行局部递送时，1-6μm范围内的颗粒被锁定在支气管和细支气管。LMWH溶液气溶胶定位研究表明，平均MMAD值在1-6μm之间，平均FPF值在10％-60％之间，更优秀选的在5.3μm和44％。

在以前的研究中，用雾化器吸入LMWH(UFH)被证明对急性肺损伤和急性呼吸道损伤非常有效。因此，临床疗程较差的患者被优先考虑(通过伦理选择)使用吸入式LMWH治疗。研究组除皮下低分子量肝素外，还应用了LMWH，剂量为4000IU，每天两次。对照组只接受标准疗法。

如果患者是18岁或以上的男性或非怀孕女性，鼻咽拭子对COVID-19的储备转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)检测为阳性，并经计算机断层扫描(CT)证实为肺炎，则有资格接受吸入式LMWH。或鼻咽拭子的COVID-19储备转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)检测阴性，但在临床上、放射学上和生物化学上提示为COVID-19，则有资格接受吸入LMWH。任何其他可能的诊断都被排除在外。排除标准是患者不愿意给予知情同意、妊娠和对肝素过敏。纳入和排除标准的完整列表可在表1中找到。

表1.研究的纳入和排除标准

在入院前，已获得患者的知情书面同意。对于那些无法提供书面知情同意书的患者，在听取了关于该研究的介绍后，从患者的一级亲属那里获得了知情同意书。不愿意提供书面知情同意书的患者不包括在入组名单中。有关研究设计的其他信息可参见研究流程图(图5)。研究的主要结果是评估患者常规随访期间的氧饱和度、发热和其他生命体征。除此之外，还评估了生化参数的变化，如C-反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数以及中性粒细胞与淋巴细胞的比率。研究的次要结果是评估氧疗的合理性，以及这些患者是否需要插管和重症监护室治疗。

本发明的研究包括两组：设备组和对照组。设备组包含35名COVID-19患者(20M/15F)，而对照组包含40名患者(25M/15F)(见表1)。设备组采用新型设备和配套的新型配方进行治疗，而对照组则采用标准的COVID-19治疗。设备组的平均年龄为60.01±10.04，对照组的平均年龄为59.62±14.60(见表2)。

表2.基线患者特征

根据本发明实验中使用的标准COVID-19治疗算法，患者第一天服用法匹拉韦200mg 16片，随后4天每天服用200mg 6片，同时由于临床情况，给患者皮下注射LMWH和甲泼尼龙。对照组和设备组都给予皮下注射LMWH和静脉注射io甲基强的松龙40mg/天。患者入院后，在低剂量辐射下进行了肺部计算机断层扫描。

如表3所示，根据以下标准将实质性发现分为严重程度：肺叶受累、肺叶受累区域、斑块或弥漫。设备组患者的平均放射学严重程度得分是5.6±1.5，对照组的平均得分是6.4±1.8。设备组和对照组在放射学严重程度上没有5个明显差异。

表3.放射学严重程度指数

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两组患者主要表现为COVID-19典型的呼吸困窘迫，包括持续咳嗽、咳痰和呼吸急促，以及其他症状如高烧和极度疲劳等症状，如表4所示，治疗开始时患者的发热数据、外周血氧饱和度的临床参数以及CRP、铁蛋白、白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比例和其他实验室参数见表4。

从临床上看，设备组的呼吸短促和痰液分泌明显较多(<0.01)。咳嗽在两组内和比较中没有明显的差异。在临床症状评分方面，设备组的症状评分明显较高，这意味着(根据统计学上的5个平均数)该组成员在经历COVID-19时症状更为严重。在以前的研究中，吸入性LMWH已被证明能有效改善肺部损伤(引文？)出于这个原因，症状更严重的患者被优先考虑(通过医学上的伦理选择)接受吸入式LMWH(表4)。

表4.设备组和对照组中的患者参数

对照组患者入院时的平均发热(以摄氏度测量的体温)高于设备组(<0.001)，而第1天的氧饱和度值之间没有明显差异。发烧的明显差异表明，对照组患者患有更严重的COVID-19(表4)。这是与本发明相关研究中的一个关键特征，即通过承认一些特定的参数在对照组中表现更差，而这些参数在标准疗法中没有得到改善，这可以说意味着本发明的疗法可以更有效。

在治疗开始时，设备组和对照组的周边饱和度值为95％及以上，被预设为"正常"，任何低于此值的都被确定为低氧血症。因此，在设备组中，只有2/35(％5.7)例是正常血氧，33/35(％94.3)例是低氧血症。在对照组中，与此形成鲜明对比的是，29/40(％72.5)例为常氧血症，11/40(％27.5)例为低氧血症，这表明在治疗的第1天，设备组有更多的低氧血症和更多的危重患者(表4)。

在实验室参数中，对照组的CRP明显较高(<0.01)，而设备组的铁蛋白、白细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值明显较高(<0.01)。发现两组之间的D-二聚体值的上限没有明显差异(Mann-Whitney II)。根据实验室参数，与对照组相比，设备组包括更多的严重患者。在治疗的第1天和第10天(最后一个研究日)，根据患者对给予氧气治疗的设备的反应，测量患者的低氧血症严重程度和外周血氧饱和度。每种疗法都意味着不同程度的严重性。阈值被确定为95％及以上。

严重程度等级分类如下。1级，如果外周血氧饱和度通过鼻插管达到6升/分钟的氧疗得到改善；2级，如果可以通过500毫升储水氧气罩15升/分钟的氧疗得到改善；3级，如果可以通过高流量氧疗得到改善；4级，如果插管是唯一的选择(表5)。在10天的治疗结束时，设备组和对照组在室内空气类别的病人数量上存在明显的差异。设备组主要由严重的病人组成，而对照组有40％的病人是不严重的。这一差异清楚地表明，与本研究提出的设备供应相比，病人在现有的供氧方法下可能会有什么表现。

表5.设备组和对照组在治疗的第1天和第10天的氧气治疗方法

设备组的病人需要非常显著的(P<0.01)强化氧气治疗来克服低氧血症。在10天治疗期结束时，由供氧方法引起的患者低氧血症的改善情况见表5(设备组和对照组)。

在设备组中，13/13名通过鼻插管供氧的低氧血症患者在治疗结束时达到了正常血氧。在设备组中，16/35例(45.7％)改善了1个阶段，12/35例(34.3％)改善了2个阶段，3/35例(8.6％)改善了3个阶段，临床效果更好。在治疗结束时，没有插管的病例，因为大多数人已经达到了"室内空气供应"的状态。

然而，在对照组中，10天的时间记录了更多的异质性结果。例如，截至第1天，在鼻插管组中，4/15例(26.6％)的状态没有变化。然而，3名患者在10天内的某个时间点不得不插管。就总体改善率而言，14/40例(35％)改善了一个严重程度，2/40例(5％)改善了两个严重程度，只有1/40例(2.5％)改善了三个严重程度。这是设备组的3名患者。最大的反差是在对照组中，改善了2个级别。

只有5％的人可以通过标准疗法治愈2个严重程度的疾病。然而，特别是有3个(7.5％)使用鼻导管的病例已经滑向插管的严重程度，这意味着目前治疗的结果在病人的反应方面可能有很大的分歧。即使许多人可能通过标准方法治愈，但有些病人确实滑入"更严重"的级别，其中包括插管。另外，在设备组中，改善更多的是"更广泛的转变"，如改善一个以上的级别，意味着更多的病人从设备中受益，因为病例的比重已经更均匀地转移到严重程度较低的级别。

与对照组相比，设备组患者的供氧量的减少是很明显的。这种差异在接受储水氧气面罩或高流量氧气治疗的亚组中明显地表现出来。此外，在设备组中，没有插管的案例，而在对照组中，有3名患者不得不插管，这表明设备组插管的风险概率明显降低。关于第1天的临床呼吸道症状，设备组的改善表现优于对照组(表5)。

力量分析的定义是I型误差为0,05，II型误差为0,20。从供氧的力量分析来看，治疗前和治疗后的数据没有差异。发现每组的样本量为19，而四个对照组的样本量为50％。在四个分组中，50％的样本量，每组的样本量为19名患者。在进行供氧方面的力量分析时(I型误差0.05，II型误差0.20作为力量)，在治疗开始和结束时，两组之间没有变化。

如果治疗前后两组之间存在两级差异(I型误差0.05，II型误差0.80)，则设备组为34.3％，对照组为5％，样本量为25。如果I型误差被定义为0.05，II型误差被确定为0.80，治疗前后两组之间的两级差异在设备组为34.3％，在对照组为5％，样本量为25。

与对照组相比，设备组纠正低氧血症的供氧量的减少具有统计学意义(P<0.01)。在基于氧气输送方式的亚组分析中，治疗的意义在鼻插管中处于边缘状态，而对于接受储水氧气面罩或高流量氧气治疗的较严重的患者来说，所谓的"改善飞跃"(改善的差异)更加明显(p<0.01)。

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Claims (44)

1.一种药物组合物，包括肝素或肝素的药学上可接受的衍生物，该组合物溶解在载体溶液中，以便局部给药到肺部，用于治疗病毒性肺部疾病，包括由严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病，急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病，通过吸入途径，通过软雾吸入器或主动振动网状技术雾化器，或被动振动网状技术雾化器。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素是低分子量肝素(LMWH)。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素是未分化肝素(UFH)。

4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其特征在于，肝素的药学上可接受的衍生物选自肝素钠盐、肝素酯、肝素醚、肝素碱、肝素溶剂、肝素水合物或作为肝素原药的形式。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，载体溶液是注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCI)、半生理盐水(0.45％NaCI)或磷酸盐缓冲液(pH 4.5-7.4)。

6.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其特征在于，它包括溶解在载体溶液中的4000-25000IU肝素或肝素的药学上可接受的衍生物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗的肝素或肝素的药学上可接受的衍生物的剂量为4000IU、6000IU、8000IU或10000IU。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗的肝素或肝素的药学上可接受的衍生物的剂量为4000lU/ml，6000lU/ml，8000lU/ml，或10000lU/ml。

9.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其特征在于，它进一步包括至少一种不同的活性物质或至少一种赋形剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，活性物质可选自甘露醇、乙酰半胱氨酸或高渗(3-20％NaCI，w/v)生理盐水、抗炎皮质类固醇、抗坏血酸和/或抗坏血酸衍生物。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，它是皮质类固醇地塞米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟替卡松和/或莫米松。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，它包括；至少一种赋形剂，选自补液调节赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、补液调节剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(助溶剂)、稳定剂、用于持续释放或延长局部滞留的赋形剂、润湿剂、配药剂、掩味剂、甜味剂和/或香料。

13.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于，助溶剂可选自丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、PEG300、PEG400、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。

14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，稳定剂可选自EDTA或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、单硫甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛亚砜钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸。苯丙甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟甲基酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸。聚琥珀酸酯(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶醇)酯，2-[2-羟基-4-[3-(2-乙基一己氧基)-2-羟基丙氧基]苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)和/或1,3,5-三嗪。

15.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗氧化剂可选自主抗氧化剂、还原性抗氧化剂和/或协同性抗氧化剂。

16.根据权利要求15所述的一种药物组合物，其特征在于。抗氧化剂可选自醋酸生育酚、番茄红素、还原性谷胱甘肽、过氧化歧化酶、乙酰半胱氨酸、R-半胱氨酸、维生素E TPGS、丙酮酸和/或其镁或钠盐、葡萄糖酸和/或其镁和/或钠盐。乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、柠檬酸、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、丙基棓酸盐、麦芽酚和/或其盐。

17.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗菌防腐剂可选自季铵化合物、硫柳醇剂、抗菌酯、螯合剂和/或抗真菌剂。

18.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗菌防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎氯铵、西曲米特、乙酰吡啶氯化物、月桂醇氯化物、肉豆蔻吡啶氯化汞、氯丁醇、苯乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸酯。乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、洗必泰、氯甲酚、山梨酸和/或其盐类、山梨酸钾、多粘菌素、苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、甲基防腐剂、乙基防腐剂、丙基防腐剂、丁基防腐剂、对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸正丙醇。

19.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于；pH调节剂可选自生理学上可接受的酸、碱、盐或其组合。

20.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于；pH值调节剂可选自强矿物酸、矿物碱、中等强度的无机酸、中等强度的有机酸、碱土的氢氧化物和氧化物、碱性铵盐、碳酸盐、柠檬酸盐。

21.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于。pH调节剂可选自硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、蛋氨酸、含钠或钾的酸性磷酸氢盐、乳酸、葡萄糖醛酸、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、醋酸铵、赖氨酸、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、柠檬酸钠。

22.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于；缓冲剂可选自柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠、柠檬酸-氢氧化钠、色胺酸、磷酸二钠、十二水合物、七水合物、二水合物和其无水形式和/或钠的混合物。

23.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，补液调节剂可选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、葡萄糖酸钠、丙酮酸钠和/或氯化钾、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、山梨醇和/或异麦芽醇。

24.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，它包括无菌等渗盐水溶液，以达到所需的剂型的补水效果。

25.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂，对口服或鼻腔吸入是安全的。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂可以选自泰洛沙泊、聚山梨酯、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、卵磷脂、维生素E TPGS、大环酚羟基硬脂酸酯和/或大环酚-15-羟基硬脂酸酯。

27.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述掩味剂可选自一组药学上可接受的甜味剂，包括糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、泰妙菌素、新橙皮苷和/或其盐或溶剂。

28.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以是糖精的钠盐或安赛蜜的钾盐。

29.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以是蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖、木糖醇、甘露糖醇和/或异麦芽。

30.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述掩味剂可选自药学上可接受的表面活性剂、碱土金属盐、有机酸和/或氨基酸。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其特征在于，柠檬酸、乳酸和/或精氨酸。

32.根据权利要求12所述的一种药物组合物，其特征在于，所述芳香剂可选自精油。

33.根据权利要求32所述的一种药物组合物，其特征在于，所述芳香剂可以是薄荷醇、百里酚或桉树脑。

34.根据权利要求32所述的药物组合物，其特征在于润湿剂或分配剂可选自聚氧胺、油酸或其盐类、卵磷脂、氢化卵磷脂、山梨糖醇脂肪酸酯、油醇、磷脂，包括但不限于磷脂酰甘油。磷脂，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧丙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，糖脂，如鞘氨醇脂和鞘磷脂，聚氧乙烯二醇脂肪酸酯。多元醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇海藻酸酯、丙二醇海藻酸酯、D-a-生育酚-peg1000琥珀酸、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯植物油、氨基酸脂肪酸衍生物、氨基酸甘油衍生物、苯扎氯铵和/或胆汁酸。

35.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，用于治疗COVID-19、流感、结核病、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性肺部感染。支气管炎、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、低氧血症、肺栓塞、肺动脉高压、特发性肺纤维化、急性肺损伤(ALI)、肉瘤病和/或慢性肺栓塞。

36.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其特征在于，它是一次性使用或多次使用的剂量。

37.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，质量中位空气动力学直径(MMAD)值在1-6pm的范围内。

38.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，质量中值空气动力学直径(MMAD)值为5.3pm。

39.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，平均细颗粒分数(FPF)值在10-60％的范围内。

40.根据权利要求38所述的一种药物组合物，平均细颗粒分数(FPF)值为44％。

41.一种包含低分子量肝素(LMWH)或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，用于治疗病毒性肺部疾病，包括由严重急性呼吸道综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病，其特征在于，通过软雾吸入器或振动网技术雾化器通过吸入途径向肺部局部给药。

42.一种包含非分化肝素(UFH)或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，用于治疗病毒性肺部疾病，包括由严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病、急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病，其特征在于，它通过软雾吸入器或振动网状技术雾化器通过吸入途径局部给药。

43.根据权利要求9至12中任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是乳剂或悬浮液的形式。

44.一种包含肝素或肝素的药学上可接受的衍生物的药物组合物，该药物组合物溶解在载体溶液中，以便局部给药到肺部，用于通过软雾吸入器或主动振动网技术雾化器，或被动振动网技术雾化器通过吸入途径治疗病毒性肺部疾病，包括由严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病，急性肺部疾病和/或慢性肺病。

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