CN109260181A - 肝素雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的肝素可药用盐及其衍生物的雾化吸入溶液制剂及其制备方法,所述雾化吸入用溶液制剂包括:肝素可药用盐、表面活性剂、等渗剂、适量的PH调节剂及纯化水,其可以用于肺部疾病的治疗,尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种肝素雾化吸入用溶液制剂及其制备方法,属于制剂学领域。
背景技术
肝素类药物属粘多糖类药物,由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质,包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于猪、牛、羊等动物的小肠粘膜、肺等组织,分子量分布为3000Da-50000Da,平均分子量在15000Da左右。低分子肝素为经分级分离从肝素中获得的低分子量组分,或用酶解法、化学法或物理法降解肝素获得的低分子量肝素片断,其分子量小于8000Da的组分占60%以上。
近年来随着基础和临床研究的进一步深入,证明了肝素具有多种生物活性和药理作用,除了抗凝、抗血栓作用外,还具有抗炎、调节细胞增殖、抗肿瘤、预防腹部术后粘连、抗脂质代谢紊乱、抗氧自由基等作用。肝素尤其对肺部疾病均有较好的治疗作用。有调查显示我国北方地区15岁以上人群慢性阻塞性肺炎发病率为3.17%。一项温州市60岁以上老年人慢性阻塞性肺炎的调查,显示吸烟者慢性阻塞性肺炎患病率达15.6%,非吸烟者也达4.6%。因社会发展、环境污染等原因,呼吸系统疾病的发病率在明显的提高。严重者可并发肺栓塞、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征等,且肺部疾病经常伴有痰液的出现。肺泡具有表面积大、透过性高和较大循环灌注的特点,与注射剂相比,雾化吸入后可使药物迅速吸收,起效,避免了大分子药物在肠道被消化酶分解及肝脏的首过效应,也提高了患者的依从性。
许多因素会影响肺深部的药物沉积,包括微粒大小,微粒速度和空气动力学参数等,其中微粒大小的控制是影响肺部吸入的主要因素。通常认为,微粒直径>5μm在到达肺泡前可能沉积在口咽部和上呼吸道,吞咽比吸入的更多,若直径<1μm,则不能达到肺脏深部而随呼气排出,已建立药物传递至肺泡的最佳空气动力学直径为1-3μm。因此,肺部给药脂质体的粒径要适宜。但是现在还没有专门针对肝素雾化制剂的研发,临床上肝素雾化大多是用肝素注射液代替,属于超说明书用药,而且雾化微粒直径也达不到肺部吸收要求,且长期用药会对肺部造成不可逆损伤。同时肝素注射液主要用于皮下注射和静脉给药,但皮下注射起效慢,且不易控制吸收量,而静脉注射给药会加大出血风险。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种肝素可药用盐及其衍生物的雾化吸入溶液制剂,其可以用于肺部疾病的治疗,尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗。
为实现本发明的上述目的,本发明提供了一种肝素雾化吸入用溶液制剂,该制剂包括:单剂量的肝素可药用盐、表面活性剂、等渗剂、适量PH调节剂及纯化水。
所述肝素为低分子肝素。
所述肝素可药用盐包括肝素可药用盐及其衍生物。
所述肝素可药用盐的单次药用剂量为1400~140000IU。
所述肝素可药用盐的单次药用剂量为5000-50000IU。
所述肝素可药用盐的单次药用剂量为10000、20000、40000IU。
所述肝素可药用盐为钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铁盐。
所述表面活性剂的浓度为0.01-4.0mg/ml,优选0.05、0.10、0.50、0.80、1.0mg/ml。
所述表面活性剂为吐温40(聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯)、吐温60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、卖泽49(聚氧乙烯单脂酸酯)、 Cremophor-EL(聚氧乙烯蓖麻油酸酯)、PluronicF68(聚氧丙烯-聚氧乙烯二醇共聚物)、卵磷脂、二棕榈酸磷脂酰胆碱、四丁酚醛中的一种或几种。
所述表面活性剂优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和少量四丁酚醛的任意组合,其配比优选为 3:1-20:1。
所述PH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种混合。
所述PH值为5-8,优选PH值为7-8。
所述等渗剂为氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种混合。
所述等渗剂浓度为5.0~40.0mg/ml。
所述规格为每支1.0-20.0毫升,优选每支1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0,10.0毫升。
本发明的另一目的在于提供一种所述的肝素雾化吸入用溶液制剂的制备方法,该方法工艺简单、所用设备简单,使用方便,生产效率高,该方法包括以下步骤:
(1)单次药用剂量的肝素可药用盐中加入表面活性剂、等渗剂及纯化水,超声溶解均匀后,加入适量的pH调节剂;
(2)用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;
(3)各规格灌装于安瓿瓶中,充氮,封口;灭菌;灯检。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1.本发明首次提供了一种肝素雾化吸入用溶液制剂,该制剂作为一种新型的雾化吸入制剂用于肺部疾病尤其是急性肺栓塞的治疗。由口鼻吸入直接作用在肺部,可在肺部聚集成较高浓度,有效改善肺局部凝血与纤溶系统失衡,同时也可改善患者由肺损伤引起的全身凝血异常。降低了用药量,同时避免了肝脏首过效应,降低了对患者的身体损伤,同时极大降低了静脉给药的出血风险。
2.研究表明PH值优选7-8,肝素更稳定,且和人体PH值更接近。
3.本发明提供的肝素雾化吸入溶液制剂不必加入防腐剂,避免了防腐剂的加入对患者造成的损伤,且减少了防腐剂带来的刺激性,提高了用药的安全性。
4.本发明溶液制剂中的表面活性剂优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和少量的四丁酚醛组合,更有利于对肺部的保护、呼吸道黏液和痰液的清除。
5.本发明提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量、多规格,可以根据患者情况选用合适的剂量和规格。使用过程便捷,无需稀释、配制;可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费,采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端该药物制剂提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确,药品质量优质、稳定,临床应用安全、简捷的治疗药品和治疗方案。
6.本发明吸入用溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白,可以杜绝因用肝素注射液用于雾化吸入治疗的超说明书使用现象。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
1、单剂量、多规格肝素雾化吸入用溶液制剂的制备
实施例1:制备140000IU/20毫升单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂(100支)
处方:
制备方法:
按处方量取肝素钠,加入到1600ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至2000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至5-6;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,每支20ml。
实施例2:制备2000IU/1毫升单剂量、多规格肝素钠雾化吸入用溶液制剂(1000ml)处方:
按处方量取肝素钠,加入到700ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至1000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至7-8;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,可以灌装成1、2、3、5、10、20ml各个规格。
实施例3:制备50000IU/2毫升单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂(1000支)
处方:
制备方法:
按处方量取肝素钙,加入到1600ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至2000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至6-7;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,每支2ml。
实施例4:制备20000IU/1毫升单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂(2000支)
处方:
制备方法:
按处方量取肝素钙,加入到1600ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至2000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至7-8;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,每支1ml。
实施例5:制备5000IU/2毫升单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂(1000支)
处方:
制备方法:
按处方量取肝素钙,加入到1600ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至2000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至7-8;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,每支2ml。
实施例6:制备10000IU/2毫升单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂(1000支)
处方:
制备方法:
按处方量取肝素钙,加入到1600ml的注射用水中,搅拌溶解完全,另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛,超声溶解后,所得溶液加纯化水至2000ml,再加入柠檬酸钠适量,调节pH至7-8;用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;灌装、封口,每支2ml。
实验数据
本发明实验中所用的肝素注射液均为齐鲁制药厂生产的低分子量肝素钠注射液(国药准字H20000097),规格:1ml:5000IU。
本发明提供的单剂量肝素雾化吸入用溶液制剂与肝素注射液的雾化效果进行了一系列的对比实验,详细实验数据如下。
1、雾化后粒径的比较
由实施例6制备的肝素雾化吸入溶液和肝素注射液的数据比较,利用雾化机将上述试验样品雾化,测定雾化后微粒粒径数据,如表1。
表1.雾化后微粒粒径数据比较
2、对治疗伴有痰液的小鼠模型痰液清除实验的对比
治疗熏烟诱导小鼠痰液分泌模型40只,40只小鼠模型随机分为2组,Ⅰ组采用肝素注射液作为雾化吸入溶液,Ⅱ组采用由本发明中实施例5制备的肝素雾化吸入制剂(含二棕榈酸磷脂酰胆碱和少量的四丁酚醛)。小鼠模型痰液外观性状随病情进展显示稀薄泡沫样痰、粘液痰、粘液脓性痰的系列改变,拉丝现象也愈见明显。实验小鼠经肝素钠雾化吸入治疗1小时后,痰液容易排出,痰液粘度降低,干/湿重降低,痰液拉丝现象也明显减轻,具体见表2。
表2.对分组治疗伴有痰液的小鼠模型痰液清除实验对比
3、小鼠模型COPD的治疗对比
模型的建立:同样采用熏烟诱导的方式建立小鼠COPD模型60只,熏烟时间5个月,上午30分钟,下午30分钟,中间至少间隔5个小时,COPD建模成功40只。根据随机的方法,将其分为Ⅰ、Ⅱ两组各20只。
治疗方法:Ⅰ组采用肝素注射液作为雾化吸入溶液,Ⅱ组采用由本发明中实施例5制备的肝素雾化吸入制剂(含二棕榈酸磷脂酰胆碱和少量的四丁酚醛)。1次/天,共2周。
观察指标:观察小鼠治疗前后的氧合指数、肺损伤程度评分。
治疗前后,抽取小鼠动脉血进行血气分析及Murray肺损伤评分,分数越高说明肺损伤程度越严重。
结果:
治疗前两组小鼠的动脉血氧合指数(kPa)差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组的动脉血氧合指数明显高于对照组(P<0.05)。两组小鼠模型治疗前后的动脉血氧合指数 (kPa)比较见表3。
表3.两组小鼠模型治疗前后的动脉血氧合指数(kPa)比较
两组小鼠模型治疗前后的Murray肺损伤评分比较
治疗前,两组小鼠模型的肺损伤评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7天后,两组小鼠模型的Murray肺损伤评分显著低于对照组(P<0.05)。见下表:
表4.两组小鼠模型治疗前后的Murray肺损伤评分比较。
Claims (17)
1.一种肝素雾化吸入用溶液制剂,其特征在于所述雾化吸入用溶液制剂包括:肝素可药用盐、表面活性剂、等渗剂、适量的PH调节剂及纯化水。
2.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述肝素为低分子肝素。
3.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述肝素可药用盐包括肝素可药用盐及其衍生物。
4.根据权利要求1、3所述的制剂,其特征在于所述肝素可药用盐单次药用剂量范围为1400~140000IU。
5.根据权利要求4所述的制剂,其特征在于所述肝素可药用盐的单次药用剂量为5000-50000IU。
6.根据权利要求4、5所述的制剂,其特征在于所述肝素可药用盐的单次药用剂量为10000、20000、40000IU。
7.根据上述任一权利要求所述的制剂,其特征在于肝素可药用盐为钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铁盐。
8.根据权利要求1所述的制剂,所述表面活性剂的浓度为0.01-4.0mg/ml。
9.根据权利要求1、8所述的制剂,所述表面活性剂的浓度为0.05、0.10、0.50、0.80、1.0mg/ml。
10.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述表面活性剂为二棕榈酸磷脂酰胆碱和少量的四丁酚醛的组合物,其配比为3:1-20:1。
11.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述PH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种混合。
12.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述PH值调节到5-8。
13.根据权利要求12所述的制剂,其特征在于所述PH值调节到7-8。
14.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述的等渗剂为氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种混合。
15.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述等渗剂浓度为5.0-40.0mg/ml。
16.根据上述任一权利要求所述的制剂在治疗肺部疾病尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征中的应用。
17.权利要求1所述的肝素雾化吸入用溶液制剂的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)单次药用剂量的肝素可药用盐中加入表面活性剂、等渗剂及纯化水,超声溶解均匀后,加入适量的pH调节剂;
(2)用0.45微米滤膜进行初滤,0.22微米滤膜进行精滤,灌封于安瓿中,无菌过滤;
(3)各规格灌装于安瓿瓶中,充氮,封口;灭菌;灯检。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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