TARIFNAME YENI TIP COVID-19 KAYNAKLI SEMPTOMLARDA YUMUSAK BUGU INHALER YOLU ILE ANTIKOAGÜ LAN KULLANILMASI TEKNIKALAN Bulus, COVID-19 kaynakli semptomlarda yumusak bugu inhaler yolu ile bir antikoagülan olan heparin ve türevlerinin özellikle düsük molekül agirlikli heparin (DMAH) etkili dozaj formlarinin kullanilmasinin gelistirilmesi ile ilgilidir. Bulusun ilgili oldugu teknik alan olan akciger hastaliklarinda lokal (direkt) uygulama, diger uygulama yollariyla (oral, parenteral vb.) mukayese edildiginde birçok avantaja sahiptir. Oral ve parenteral yollara göre daha düsük dozlarin lokal olarak uygulanmasi sayesinde ilaç etkinligi artar, ilacin yan etkisi ve uygulama basina maliyeti azalir. Pulmoner yol, oral yoldan zayif absorpsiyona sahip, midede parçalanan peptit protein yapisindaki etkin maddeler için veya hizli metabolize olan etkin maddeler için uygun bir verilis yoludur. ilaçlarin pulmoner yoldan uygulanmasi, karaciger ilk geçis etkisi bertaraf edildigi için biyoyararlanimlari artirmaktadir. Ayrica makromoleküler yapilarin akcigerlerden geçisinin oldukça iyi oldugu bilinmektedir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Koronavirüs familyasinin yeni bir üyesi olarak tanimli, SARS-CoV-2 olarak adlandirilan yeni koronavirüsün neden oldugu COVlD-19 viral enfeksiyonu, dünyanin son 100 yilda tanik oldugu en hizli yayilan ve ölümcül bir küresel salgindir. Virüsün ilk ortaya çiktigi Aralik 2019'den itibaren küresel ekonomi yavaslamis, dünya nüfusu neredeyse küresel karantinaya girmistir. Henüz tam bir tedavisi olmadigi içindir ki, bu karantinanin ne kadar sürecegi, insanlar ve ekonomiler üzerinde yaratacagi olumsuz tesir öngörülemez boyuttadir. COVlD-19 dünyada Agustos 2020 tarihi itibariyle 700 binden fazla kisinin ölümüne neden olmus ve sürü bagisikligi olusana dek bu sayinin milyonlari geçecegi ifade edilmektedir. COVlD-19 etkeni virüs, direkt olarak akcigerlere saldirmakta ve 5 gün gibi kisa bir sürede akciger harabiyeti baslamaktadir. Hastalar genellikle solunum yetmezligi nedeniyle hayatlarini kaybetmektedir. Su anda COVlD-19"u tam anlamiyla klinik olarak iyilestirebilecek bir ilaç yoktur. Mevcut durumda istifade edilen ilaçlar önceki virüslerin palyatif tedavilerinde kullanilan antiviraller, sitokin inhibitörleri ve antikor uygulama yöntemleridir. COVID-19 olarak adlandirilan rahatsizliga neden olan SARS-CoV-2 virüsü patojenezi vücutta baslamasiyla birlikte viral enfeksiyon solunum sistemi ve kardiyak sistemde etki gösterir. Kohort ve yasamini kaybetmis hastalarin otopsilerinden gelen veriler, SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte kisilerde koagülopati tablosunun gelistigini göstermektedir. Çin Halk Cumhuriyeti'nde yürütülen çok merkezli retrospektif bir kohort çalismaya, laboratuvar verileriyle COVlD-19 oldugu kanitlanmis 191 eriskin hasta dahil edilmistir. Hayatini kaybeden hastalarin yüzde 50'sinde koagülopati görülmüstür. Hayatini kaybeden hastalarda ayrica sepsis komplikasyonlu koagülopati görülme orani yüzde 70 olarak kaydedilmistir. Buna ek olarak COVlD-19 ile enfekte hastalarda koagülatif abnormaliteler görülmüs, ve fakat bunlarin sepsiste görülen tipik dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) olmadigi da ifade edilmistir. Ayrica otopsi yapilan hastalarda akciger mikrotrombi olusumu da konfirmedir. Virüsle enfekte hastalarda trombus olusumu vardir, bunun yani sira enfeksiyon esnasinda görülen prokoagülan ve antikoagülan durumda da immun ve immun olmayan hücreler arasindaki dengenin bozulmasini ayrica bir trombus olusumunu da tetikledigi varsayilmaktadir. Vücut homeostazinin korunmasinda, endotelyum ciddi bir rol oynar ve viral enfeksiyonlarin endotelyumun bütünlügünü bozarak, muhtemel bir hematopatoloji riskine neden olacagi bilinir. Buna ek olarak, viral enfeksiyon sonucu indüklenen von Willebrand faktör eliminasyonu, T-benzeri reseptör aktivasyonu ve doku faktör yolak aktivasyonunun, bir arada koagülant kaskadinda rol oynadigi ve bu etkinin de çapraz bagli fibrin pihtilasmasina neden oldugu düsünülmektedir. Bu pihtilarin yikilabilmesi için gerekli koagülan kaskadin, asiri akitivasyonu için gösterilen her bir fizyolojik cevap prokoagülan D-dimer faktöründen sorumludur. Antijen tanimasini takiben D-dimere ek olarak plateletler aktive olur, bu durum beyaz kan hücrelerinin patojenleri uzaklastirmasi ve pihtilasma olusumu için koordine olmasini saglar. Sonuçta immun hücreler, plateletler ve endotelyal hücreler, viral enfeksiyondaki koagülasyon tablosunun olusumunda rol oynarlar. Bu klinik tabloya ek olarak, COVID-19 hastalarinin uzun süre yatak istirahatinde olmalari sebebiyle, venoz tromboembolizm tablosununun da koagülasyon lehine ek bir neden olusturacagi göz önünde tutulmalidir. SARS-CoV-2 virüsünün ilk görüldügü Çin Halk Cumhuriyeti'nde yürütülen bir retrospektif çalismada, hastalik süreci agir seyreden 449 hastadan, antikoagülan heparinin (özellikle de düsük molekül agirlikli heparin) en az 7 gün boyunca parenteral olarak verildigi 99 hastanin protrombin sürelerinde olumlu yönde gelisme saglanmis, mortalite ve platelet sayisinda negatif yönde gelisme bildirilmistir. COVID-19 görülen vakalarinin birçogunda hafif ve orta düzeyde solunum yolu semptomlarina rastlanmis ve bu vakalarin yaklasik yüzde 20*sinde ciddi solunum yolu rahatsizligi gözlemlenmistir. Bu solunum yolu rahatsizliklari ise, agirlikli olarak akut akciger hasari (ALI) ve Akut Solunum Sikintisi Sendromu (ARDS) olarak teshis edilmistir. Hastaligi agir seyreden hastalarda yapilan arastirmalarda, interlökin-2 (iL-2), interlökin-B (IL-6), tümor nekroz faktör alfa (TNF-oi) ve monosit kemoindükleyici protein-1 (MCP-1) gibi inflamatuvar sitokin düzeylerinde ciddi artis rapor edilmistir. Bu inflamatuvar sitokin düzeylerindeki "sitokin firtinasi" olarak bilinen durum viral RNA replikasyonuna karsi, vücudun bagisiklik sisteminin gelistirdigi tabii antiviral cevabin bir göstergesidir. Söz konusu viral replikasyon, ayni zamanda dokulardaki monosit-maktofaj infiltrasyonunu ve nötrofil artisina neden olan NF-KB ve lRF3 gibi inflamatuvar sinyal yolaklarini asagi yönde indükler. Bütünsel anlamda bu süreçler SARS-CoV-Z ile infekte hastalarda gelisen, ileri düzeyde seyreden solunum yolu komplikasyonlarina neden olmaktadir. COVID -19ida veya bunun disi hallerde, ALI ve ARDS tablolarin üstesinden gelmek için antikoagülanlar da dahil olmak üzere çesitli terapötik stratejiler, bilim insanlari tarafindan uygulanmaktadir. Antikoagülan uygulamasinda saglik profesyoneli tarafindan genellikle ilk seçenek olarak tercih edilen heparin, birçok memelinin mast hücrelerinde bulunan yüksek oranda sülfat içerikli bir glikozaminoglikan'dir. Bu asidik özellikle sayesinde bilesik koagülasyon faktörleri, büyüme faktörü, sitokin ve kemokin gibi immün cevap proteinlerine baglanir. Antikoagülan etkinin yaninda solunum sisteminde anti inflamatuvar, immünomodülatör özelligi vardir. Bu kapsamda Camprubi-Rimblas ve ark., 2017 tarafindan yürütülen in vitro çalisma, ALl'nin simule edildigi bir akciger hücre modelinde kullanilan heparinin, NF-KB yolagini ciddi oranda inhibe ettigini ortaya koymustur. Bu inhibisyonun insan akciger makrofajlarinda/ IL-6 ve TNF-ci düzeylerini de düsürdügünü gösterilmistir. Heparinin insan alveolar TiplI hücre modellerinde, lL-6, TNF-oi ve MCP-1 seviyelerini ciddi oranda düsürdügü kaydedilmistir. Chimenti ve ark., 2017 tarafindan ARDS görülen siçan modeli üzerinde yapilan in vivo çalismada, nebülize uygulanan heparinin pro-koagülan ve pro-inflamatuvar yolakiar üzerinden ALI semptomlarini azalttigi gözlemlenmistir. Ayrica ayni siçanlarda, lL-G, TNF-ci düzeylerinde ciddi oranda düsüs elde edilmis, hatta alveolar makrofajlarda NF-KB ekpresyonunda azalma görülügü de rapor edilmistir. Abdelaal Ahmed Mahmoud ve ark., 2020 tarafindan ciddi düzeyde seyreden ARDS tanisi almis 60 hastada gerçeklestirilen, nebülize heparin, streptokinaz ve placebonun kullanildigi randomize kontrollü gözlemsel çalisma gerçeklestirilmistir. Buna göre, her 4 saatte bir 10,000 IU nebülize heparin alan hastalarda 8. günün sonunda ARDS tablosunda ciddi düzeyde iyilesme kaydedilmistir. Sistemik koagülasyon belirteçleri olan APTT ve INR düzeyleri degismemis ve hatta heparinin kullanimini olumlar nitelikte bir bulgu olarak majör düzeyde bir kanama veya kan transfüzyonu da gözlenmemistir. Heparinin COVID-19 hastalari üzerinde gözlemlenen bir diger olumlu etki de, heparinin SARS-CoV-2 virüsünün spike proteiniine baglanmasi, hatta bunun yani sira COVlD-19 patojenezinde önemli rol oynayan interleukin-ö (iL-6) maddesinin ekspreyonunu asagi yönlü regüle etmesidir. ABDide COVID-19 HOPE (Nebulized Heparin-N-acetylcysteine in COVlD-19 Patients by Evaluation of Pulmonary Function) baslikli çalismada Steven Quay ve ark., heparinin N-asetil sistein ile kombine halde inhalasyon yoluyla COVlD-19 hastalarinda kullanildiginda, mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan hasta sayisinin azaldigini, hatta kimi hallerde tamamiyla bu ihtiyacin ortadan kalktigini göstermistir. COVID-19 HOPE çalismasinin haricinde, hâlihazirda COVlD-19 tedavisinde antikoagülan etkinligini arastiran 38 adet klinik arastirma devam etmektedir, bunlarin 30'u antikoagülan olarak heparin ve türevleri kullanilmaktadir. Bu çalismalar, heparin ve türevlerinin uygulanmasinda konvansiyonel ilaç uygulama yolu olan subkutan ve intravenöz uygulama yollarini tercih etmistir. Bu çalismalardan yalnizca biri (21 Mayis 2020 tarihinde basvurusu yapilan ve 1 Haziran 2020*de baslamis olan Johns Hopkins Üniversitesi merkezli klinik arastirma), heparin maddesini nebülize olarak kullanarak nebulize serum fizyolojik uygulamasiyla karsilastirma ve etki analizi yapmayi amaçlamaktadir. Piyasada halihazirda mevcut, unfractionated (UFHs) ve fraksiyone olmus düsük molekül agirligindaki heparinler (LMWHs) ve Ultra Low Molecular-Weight heparins (ULMWHs) heparin maddelerinin sistemik uygulanmasi, antikoagülan özelliginin bir sonucu olarak kanama riskine neden olabilmektedir. Bu nedenle, arastirmalar bu kanama riskini kontrol ve önleme hedefiyle, heparinin nebülizasyon yoluyla hedeflenmesine yogunlasmistir. Tuinman ve ark. (2012) nebulize heparin duman inhalasyonuna bagimli ALl'de, hastalarin yasama oraninin yükseldigini ve preklinik çalismalarda heparinin nebulize verilisinin, sistemik verilise göre kanamaya meydan vermeden istenilen sistemik koagülasyon etkisini yarattigini tespit etmistir. COVID-19 hastalarinda uygulamalarda ise standart nebulizatörlerin kullaniminin getirdigi bir takim dezavantajlar tedaviyi zorlamaktadir. Bu dezavantajlara örnek olarak, gelgitli veya düzensiz nefes alma, nebülizasyonla uygulanan ilaçlarin damlalarinin genis bir dagilimda olmasi, hasta tükürügünün nebulizatörle dagilmasi ve buna bagli olarak hekim ve hemsirelere kontaminasyon riskinin yüksek olusu sayilabilir. Nefes alip vermede saçilan damlaciklar virüs tasimaktadir ve tedavi esnasinda bu riskin minimize edilmesi elzemdir. Bilhassa nebulizatörler pratikte virüsün dagilimi ve bulas riski olusturmakta, Italya ve ABD*de vaki oldugu üzere hekim ve hemsire ölümlerine neden olmasi sebebiyle saglik çalisanlarinin sagligi bakimindan tercih edilmemelidir. Teknigin bilinen durumunda geçen RU 2269346C1 yayin numarali "Method for Treating Tuberculosis" baslikli Rus patent belgesi, tüberküloz tedavisinde patojenik heparinin, akcigerlerdeki trankobonsiyal "agaç yapisi" olarak tanimlanan kisma inhalasyon veya endobronsiyal uygulama yoluyla 700 IU/kg 3-6 kez, 3 ilâ 5 gün içinde verilmesini kapsamaktadir. Teknigin bilinen durumunda geçen US 4679555A yayin numarali "Method and Apparatus for Intra-pulmonary Delivery of Heparin" baslikli ABD patent belgesi, heparin tuzunun, toz veya ince toz halinde, düsük kaynama noktasina sahip kloroflorokarbon grubu itici gaz içeren ölçülü doz inhaler oihaziyla intrapulmoner uygulanmasini kapsamaktadir. for Administering Aerosols" baslikli ABD patent belgesi, sabit veya hareketsiz bireysel kullanim saglayan düsük molekül agirligindaki heparinin aerosol formda uygulanmasini saglayan bir cihazi kapsamaktadir. Teknigin bilinen durumunda geçen US 109260181A yayin numarali Heparin Aerosol lnhalation Solution Preparation and Preparation Method Thereof" baslikli Çin Halk Cumhuriyeti patent belgesi, heparinin farmasötik olarak aktif ve kabul edilebilir formda bir tuzu ile birlikte, pH düzenleyici bir yardimci madde, isotonisite saglayan bir yardimci madde ve bir yüzey aktif maddenin saf su içerisinde karistirilarak hazirlanan, devaminda atomize halde uygulanmasina elverisli sivi formunu kapsamaktadir. Bu belge, sivi formun KOAH, akut akciger hasari ve akut solunum sikintisi sendromunda kullanimiyla ilgilidir. Bu ürünlerin dezavantajlarini ortadan kaldirmak amaciyla yeni bir bulusun gelistirilmesi gereksinimi duyulmustur. BULUSUN TANIMI Mevcut bulus yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere gelistirilmis COVID-19 kaynakli semptomlarda yumusak bugu inhaler yolu ile bir antikoagülan olan düsük molekül agirlikli heparin (DMAH) ve diger heparin türevi etkin maddeler ile etkili dozaj formlarinin kullanilmasinin gelistirilmesi ile ilgilidir. Bulus kapsamina benzer uygulamalara bakildiginda, yumusak bugu inhaler cihaziyla antikoagülan etkin madde aktarimi yapabilen bir ürün/patent belgesi bulunmamaktadir. COVID-19'u endikasyon olarak içerik ve/veya patent istemlerinde belirtmek suretiyle, antikoagülan ve/veya heparin ve/veya tuzlarinin kullanimindan bahseden bir ürün/patent belgesi bulunmamaktadir. COVID-19 esasen direkt akcigerleri hasara ugratan bir hastaliktir. Bulus sahibi arastirmacilar, virüsun akcigerlerde olusturdugu akut akciger hasari, inflamasyona bagli brons asiri duyarliligi, tromboemboli ve hasarli akciger hücrelerinden histon salinimi ve akcigerlerdeki histon hasari gibi durumlarin tedavisinde düsük molekül agirlikli heparini önermektedir. Özellikle, heparinin ve heparin türevlerinin antivirallerle birlikte lokal uygulanmasi yönteminin COVID-19'la mücadelede bir Inhalasyon ile heparin uygulamasi, ilk kez 1976 yilinda Jaques ve ark., tarafindan Lancet dergisinde yayimlanan bilimsel çalismada bahsedilmistir. Arastirmacilar, DeVilbiss ultrasonik nebülizatör kullanarak 10-20mg/dk heparin uygulamasi gerçeklestirmistir. Çalismada hastalardan yavas ve derin nefes almalari istenmis, uygulama toplamda dinlenme süreleri dahil 90 dakika devam etmistir. Çalisma, inhalasyon metodunu intravenöz ve subkutan yöntemlerle karsilastirmistir. Neticede, yan etki görülme düzeyi ve antikoagülan etkinlik süresi parametreleri esas alindiginda, inhale heparinin anlamli düzeyde üstünlük sagladigi gösterilmistir. Atz ve ark., 1998 yilinda yaptiklari bir çalismada pulmoner hipertansiyon hastasi 4 ay ve alti bebeklerde, heparini nitrik oksit ile beraber inhale sekilde kullanimini arastirmistir. Sonuçta, antioksidan, antiproliferatif ve antihipertansif etkileri olan nitrik oksitin, düz kas gelisimini ve yeni damarlarin gelisimini stimüle eden heparin ile kombine kullanildiginda primer hipertansiyon tedavisinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynadigi ortaya çikarilmistir. Dixon ve ark. akut akciger yaralanmasinin erken fazindaki 16 hastada nebulize heparinin tedavi edici etkisini degerlendirmistir. Çalismada, 4 doz uygulanan heparinin solunum fonksiyonlarinda ve sistemik antikoagülan etkide anlamli bir degisiklik yapmadigi görülmüstür. Bir baska çalismada nebulize heparin, heparinoids, antitrombinler veya fibrinositler içeren bir tedavi rejimi uygulanarak prekilinik ve klinik çalisma gerçeklestirilmistir. Belirtilen inhale rejimin preklinik ve klinik çalismalarda, pihtilasma ve antikoagülasyon markerlarini bozmadan morbiditeyi azalttigi kanitlanmistir. Chopra ve ark. yaptiklari bir çalismada da, vücudunun yüzde 87'si yanmis ve inhalasyon yaralanmasi olan bir hastada, aerolize asetilsistein/heparin uygulamasinin klinik olarak basarili bir koagülopati gelistirdigi gösterilmistir. Heparinin inhale olarak kistik tibrosizli hastalara, iki hafta boyunca, günde iki doz 50.000lU uygulanmasi sonucu, balgam klirensini azalttigi ve bununla birlikte herhangi bir kanama belirtisi veya yan etki göstermedigi kanitlanmistir. Heparinin bronsiyal hiperreaktivite üzerine etkisi bilinmesine karsin, etki mekanizmalari henüz tam olarak çözülememistir. Çok sayida in vitro, in vivo, preklinik ve klinik çalisma göstermistir ki heparinin esas fonksiyonu, düz kaslara direkt etkisinden ziyade mast hücresi degranülasyonunu ve enflamasyona sebep veren mekanizmalari azaltmasidir. Heparin memelilerin mast hücrelerinde bulunan yüksek oranda sülfat içeren bir glikozaminoglikan'dir. Bu asidik özelligiyle koagülasyonu engeller. Antikoagülan etkinin yaninda anti inflamatuvar, immünomodülatör özelligi de vardir. Heparinin ve heparin türevlerinin, fibrinolitik özelligi, büyüme faktörü, sitokin ve kemokin gibi immün cevap proteinlerine baglanarak etki gösterme nitelikleri de vardir. Polianyonik bir protein olan heparin, virüs baglanmasinda oldukça etkili bir inhibitördür. Herpes simplex, zika virus infeksiyonunlarinda konak hücresindeki yüzey glikoproteinlerine baglanmada virüsle kompetisyona girer. Daha da mühimi, heparinin COVlD-19'un çok siddetli seyrettigi hastalarda virüsun "spike protein'lerine baglanarak, virüsü etkisiz hale getirdigi ve interlökin 6 (IL-6)'leri baskiladigi rapor edilmistir. COVlD-19 hastaliginda hasarli akciger hücrelerinden salinan histonu antagonize eder. Heparinin akciger hastaliklarinda 'inhale, kullanimina ait çok sayida preklinik ve klinik çalisma yayinlanmistir. Akut akciger hasari çesitli nedenlere bagli olusmaktadir. Bunun sonucunda refrakter hipoksemi ve solunum zorlugu (ALi) gelisir. ALI halinde inflamatuvar mediatör salinimina bagli olarak, vasküler permeabilite artisi, protein içerikli madde eksüdasyonu ve fibrin depozisyonu olusmaktadir. ALI tablosunda yüzde 40-60 mortalite kabul edilmistir. Son yillardaki çalismalar, unfraksiyone heparinin endotoksin'e bagli akciger vasküler kaçisini azaltigi ve anti-inflamatuvar etkinligini oldugunu göstermistir. Heparinin, astim hastalarinda inflamasyona bagli gelisen brons asiri duyarliligi halinde, spesifik ve nonspesifik uyarilara karsi antiastimatik etkisinin oldugu gösterilmistir. Histamin ve lökotrien ile olusturulan brons asiri duyarliligini azaltmaktadir. Düsük molekül agirlikli bir heparin olan enoxaparin-sodium'un, inhalasyonu yoluyla verilmesi halinde mast inflamatuvar mediatörieri ve eosinofilleri azalttigi gösterilmistir. Bypass sirasinda kanin yabaci bir yüzeyle karsilasmasi halinde IL6, IL8 ve TNF alfa aktivasyonuna neden oldugu, heparinle kaplanmis materyallerin kullanilmasi halinde ise, bu inflamatuvar moleküllerin azaldigi gösterilmistir. Üstelik bu etki doza dogru oranlidir. Bu hastalarda da yogun bakim kalis süreleri azalmistir. Ayrica exoaparin'in subkütan yolla verilmesi durumunda, myeloperoksidaz artarak epitel fonksiyonlar düzelmistir. COVlD-19 enfeksiyonunda, hasarli hücrelerden histon salinir ve bu da histon hasarina neden olur. Heparin, histonu antagonize eder. Cox ve arkadaslari, nebülize heparinin dumana bagli akciger hasarinda oksijenizasyonu artirdigi ve akciger ödemini de azalttigini göstermistir. Heparinin sistemik olarak verilmesi halinde lokal etkisinin azaldigi bildirilmistir. Tavsanlarda yapilan çalismalarda, parsiyel oksijen basincini yükselttigi, alveol içindeki toplam protein içerigini düsürdügü saptanmistir. Heparin ayrica, endotel hasarinin göstergesi olan malondialdehyde (MDA) seviyesini azaltmakta, buna karsilik iskemik hasara yol açan reaktif oksijen ürünlerini ortadan kaldiran superoside dismutase (SOD) ve oksidatif stresten koruyan glutathione peroksidase (GSH-Px) miktarini da artirmaktadir. Yapilan bir prospektif çalismada, inhalasyon yoluyla verilen düsük molekül agirlikli heparinin, terapotik seviyede antikoagülalasyon olusturabilmesi için subkütan yolla verilen dozun 10 mislini gerektirdigi göstermistir. Akcigerlere ilaç hedeflemesi için hususi olarak tasarlanmis tibbi cihazlara ihtiyaç vardir. COVlD-19 tedavisinde konvansiyonel ölçülü doz inhalerler ve kuru toz inhalerler, akciger kolapsi ve hassasiyeti olan hastalar için uygun degildir. Üstelik etkin maddelerin bu cihazlarla formüle edilmeleri oldukça zaman alir. Nebulizatörlerde ise en büyük risk, kullanimda bulas riski olusturmasidir. Bunun tipik bir örnegi, ABD ve Italyaida hekim ve hemsire ölümlerine yol açmis olmasidir, bu nedenle nebulizatörler saglik çalisanlarinin sagligi bakimindan tercih edilmemektedir. Bulus kapsaminda heparin ve heparin türevlerinin uygulanmasinda COVID-19'un yarattigi olaganüstü kosullar için ekibimizin direktifleri dogrultusunda özel olarak tasarlanmis yumusak bugu inhalerler seçilmistir. Yumusak bugu inhalerdeki damlacik boyut araligi, ölçülü doz inhaler (ÖDI), kuru toz inhaler (KTI) ve nebulizatörlerle kiyaslanmayacak ölçüde dardir. Akcigerlerdeki ilaç Iokalizasyonunu diger cihazlara kiyasya çok daha yüksek oranda saglar. Cihaz, agiz içine agizlikia yerlestirilerek nefes alis gerçeklestirilir akabinde burundan nefes verilir, bu sekilde agizdan nefes verme riski minimuma indirilir. Kapali sistem olusturularak tükürügün çevresel kontaminasyon olusturmasi önlenir. Bu cihazin entübe hastalar için ekibimizin talepleriyle gelistirilen bir apareyi vardir ve bu eklenti cihazi mevcut inhalerlerden üstün kilar. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji da, COVID-19 tedavisinde hususi talebimiz üzerine gelistirici mühendis ekip tarafindan eklenen "dozlama fonksiyonlu siringasi"dir. Bu özel siringa sayesinde, akcigeri hedefleyen uygulama için dozaj ayarlamasi hekim tarafindan hastanin ihtiyaçlarina cevaben en hassas sekilde yapilabilir. Söz korusu siringa sistemi hastaya özel dozlamanin hastanede hekimlerce yapilmasini son derece pratik kilar. Ayrica heparin ve heparin türevlerinin "pref'illed siringa" seklinde piyasada yer alan parenteral dozaj formu, bulus kapsaminda kullanilacak yumusak bugu inhaler sistemine direkt baglanabilecektir. Zamanla yarisilan pandemi sartlarinda, heparin ve heparin türevlerinin parenteral formunun direkt cihaz ile uyumlu olmasi "formülasyon- cihaz-uygulama" üçlü çarkinin en etkin sekilde islemesi ve hastalara bilhassa risk grubundaki yasli kisilerde (65 yas) en hizli sekilde uygulanmasi olanagi saglar. Çizimler Yukarida kisaca özetlenen ve asagida daha detayli ele alinan mevcut bulusun uygulamalari, bulusun ekteki çizimlerde betimlenen örnek uygulamalarina basvurarak anlasilabilir. Ancak ekteki çizimlerin yalnizca bu bulusun tipik uygulamalarini betimledigini ve bulus, bu nedenle, diger esit derecece etkili uygulamalara izin verebilecegi için, kapsamini sinirladiginin varsayilmayacagini belirtmek gerekir. Sekil-1: Bulusta kullanilacak PulmoSpray® cihazinin (yumusak bugu inhaleri) patlatilmis görünümüdür. Anlasilmayi kolaylastirmak adina, sekillerde ortak olan özdes elemanlari belirtmek için, mümkün hallerde özdes referans numaralari kullanilmistir. Sekiller ölçekli çizilmemistir ve açiklik için basitlestirilebilir. Bir uygulamanin elemanlari ve özelliklerinin daha fazla açiklama lüzum olmaksizin diger uygulamalara faydali bir biçimde dâhil edilebilecegi düsünülmektedir. çizimlerdeki Detaylarin Açiklanmasi Sekillerde gösterilen referans numaralarinin karsiliklari asagida verilmistir. 1. Enjektör 2. Baglanti tüpü 3. Yumusak bugu inhalasyon gövdesi BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Bu detayli açiklamada, bulus konusu sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulus kapsaminda antikoagülanlarin özellikle heparin ve heparin türevlerinin uygulanmasinda COVlD-19'un yarattigi olaganüstü kosullar (saglik çalisanlarina bulas riski, hizli tedavi mecburiyeti) için ekibimizin direktifleri dogrultusunda özel olarak tasarlanmis yumusak bugu inhalerleri, yumusak bugu inhalasyon gövdesi (3) ile uygulama için maksimum verim saglamaktadir. Maksimum verim ile kastedilen, en yüksek etkin madde aktarimi ve en düsük bulas riski dengesinin gözetilmesidir. Söz konusu PulmoSpray®, mekanizmasi itibariyle COVlD-19 tedavi kullaniminda güvenlik açisindan son derece müsaittir. Damlacik boyut araligi oldukça dardir. Cihaz, agiz içerisine agizlikla yerlestirilip, teneffüs edilir ve nefes burundan verilir; kapali devre teneffüs tükürügün çevresel kontaminasyonunu minimize eder. Ayrica PulmoSpray® cihazinin nebulizatörlerde olmayan iki üstünlügü daha vardir; doz hassasiyeti ve kullanim pratikligi cihaza bagli siringa sistemi sayesinde kilo ve yasa bagli doz ayari hastaya özel esneklikte, hastanede hekim tarafindan yapilabilecektir. Cihazin siringa sistemiyle çalismasi sayesinde birformülasyon asamasina ihtiyaç duyulmadan hastalarda hemen kullanilabilir. Heparin ve/veya türevlerinin ve/veya antikoagülan bir maddenin inhale yoldan uygulanmasina dair örnekler olsa dahi, koronavirüs endikasyonunda antikoagülan bir maddenin inhale yoldan kullanilmasi ikincil medikal kullanim olarak literatürde yer almamaktadir. Anyonik yapidaki heparin, çesitli pro-enflamatuvar sitotoksik proteinlere baglanarak ve nötralize ederek etki etmektedir. Heparinin nötrotil kemotaksis ve lenfosit akimini etkiledigi de gösterilmistir. Tüm bu çalismalar degerlendirildiginde, antikoagülan özelik gösteren heparin veya türevlerinin inhale olarak uygulanabilecegine çok sayida çalismalarla ispatlanmistir. Mevcut bulus, bu yapilan çalismalardan farkli olarak antikoagülan özelik gösteren heparin etkin maddesi veya türevlerini içeren formülasyonlarin (US4679555A No'lu ABD belgesinden farkli olarak) yumusak bugu olusturan bir cihaz yordamiyla, özellikle koronovirüs ile enfekte kisilere ikincil medikal kullanimi ile olarak) yalnizca cihaz özelinde degil, bulus kapsamindaki cihazdan ayri olarak, antikoagülan özellikli bir etkin maddeyi (heparin veya türevlerinin) içeren formülasyonun yumusak bugu seklinde cihaz yordamiyla kullanilmasi ile ilgilidir. Ayrica bu bulus RU2269346C1 Noilu Rusya Federasyonu patent belgesinden (tüberküloz) farkli olarak endikasyon için koronavirüs ile enfekte hastalarin tedavisine yöneliktir. Ek olarak RU226934BC1 No"lu Patent belgesinde bahsedilen nebülizatör yerine, hedefleme uygulamasini "yumusak bugu inhaler cihazi" ile antikoagülan özelik gösteren bir etkin maddeyi (özellikle heparin ve/veya türevleri) kullanmasi bakimindan formülasyon noktasinda da ayrismaktadir. Ayrica mevcut bulus CN109260181A No'lu Çin Halk Cumhuriyeti patent belgesi istemlerinde yer alan endikasyonlardan farkli olarak, antikoagülan özelikli etkin madde (heparin veya türevleri) içeren formülasyonun, yine bu Çin menseli patent belgesinde geçen nebülizatörden farkli olarak, "yumusak bugu inhaler" ile koronavirüs ile enfekte hastalarda kullanilmasini içermektedir. Bu bakimdan, bulus benzer istemlerden, hedef hasta grubu, istifade edilen cihaz ve formülasyon içerigi itibariyle üç noktada ayrismaktadir. Akciger hastaliklari tedavisinde (herhangi bir organ veya dokuda oldugu gibi) tercih edilecek ilaç kullanimi, öncelikle o organ veya dokunun lokal olarak tedavi edilmesidir. Lokal tedavi, kullanilacak ilaçlarin sadece o organ veya dokuda etkili olmasini sistemik olarak vücudun diger kisimlarinin ilaca maruz kalmamasini saglar. Lokal ilaç uygulama sayesinde etkin maddeler daha düsük miktarlarda verilmesine ragmen uygulama daha etkili sonuç vermekte ve yan etkiler azaltilmaktadir. Heparin hâlihazirda COVID-19 hastalarinda parenteral olarak kullanilmaktadir. Fakat parenteral kullanimi heparinin etkililiginde asagidaki sinirlandirici etkilere neden olur; 1) Heparinin parenteral verilmesi COVlD-19 hastalarinda akcigerler üzerinde lokal etkisini azalttigi bildirilmistir. 2) Heparinin parenteral verilmesi, tüm vücutta sistemik etki olusturur. Bu tüm vücutta istenmeyen kanamalara ve diger yan etkilere neden olmaktadir. Bir prospektif çalismada, inhalasyon yoluyla verilen düsük molekül agirlikli heparinin, terapotik seviyede antikoagülalasyon olusturabilmesi için subkütan yolla verilen dozun ancak 10 kati kadar bir dozu gerektirdigi gösterilmistir. Bu veri, akcigerlere lokal heparin uygulanmasinin sistemik olarak tüm vücudu etkilemeyecegi sonucuna isaret etmektedir. 3) Heparinin antikoagülan ve anti-inflamatuvar etkisiyle birlikte, COVlD- 19'un virüs yükünü nötralize edici ve virüsün "spike protein"lerine baglanarak hücre içerisine girmesini engelleyici etkisi tespit edilmistir. Heparinin bu farmakolojik özelligi, akcigerlere lokal uygulanmasi halinde COVID-19'a karsi olusturdugu antiviral etkinin, parenteral uygulamaya kiyasla çok daha etkili ve basarili bir kullanim olusturacagini göstermektedir. COVID-19 pandemisinde çok hizli formüle edilmeye müsait dozaj formlarina ve teknolojilerine ihtiyaç vardir. Klinikte kullanilan inhalasyon cihazlari; ölçülü doz inhaler (ÖDI), kuru toz inhaler (KTI), nebulizörler (Jet, ultrasonik, yeni tip nebulizatör) ve yumusak bugu (soft mist) inhaler'lerdir. ÖDI ve KTI'lerin, özellikle ciddi solunum sikintisi yasayan hastalar için kullanimi çok avantajli degildir, çok sayida sakincalari (kullanim zorlugu, etkinliklerinin denetlenememesi, bulas riski) vardir. Bu nedenle COVID-19 hastalarina inhale formülasyonlarin nebulizatör veya yumusak bugu inhaler yoluyla verilmesi uygundur. Bu noktada cihaz seçimi öne çikmaktadir. Standart nebulizatörler, COVID-19 hastalarinda yaygin gelgitli nefes alma sorunu, damlalarin genis bir dagilimi ve hasta tükürügünün nebulizatörle dagilmasi ve personele bulas riski olusturmasi gibi nedenlerle güvenli degildir. Nefes verme sirasinda çikan damlaciklar virüs tasiyabilmektedir, bu sorunun mevcut nebulizatörlerle çözümü yoktur, sorunun nedeni nebulizatörlerdir. Bu nedenle, COVlD-19 hastalarinda, yumusak bugu inhaler'ler akcigerlere ilaç uygulamada en uygun, en güvenli cihaz olarak öne çikar. Enjektörde (1), düsük molekül agirlikli heparin veya heparin türevleri kullanilmaktadir. Düsük molekül agirlikli heparin veya türevleri enjektörden sonra (1) cihaz arasi baglanti tüpünden (2) geçer ve yumusak bugu inhalasyon gövdesi (3) içerisindeki "nozzle" sistemi sayesinde düsük molekül agirlikli heparin veya türevleri akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutu araliginda aerosol damlaciklari haline geçerek kullanimi cihaz araciligiyla gerçeklesmis olur. Yumusak bugu inhaler, akcigerde sagladigi ilaç birikimi ve kullanim kolayligi açisindan birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaler, itici gaz gerektirmeyen aktif bir mekanizma ile çalisir, aerosol üretimi için gereken enerji inhaler'in kendisinden saglanir ve bu nedenle hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Cihazdan çikan aerosol damlaciklarinin boyut araligi 2-6 mikrometre araliginda olup, aerosol damlaciklari akcigerlere hedeflenmektedir. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji, dozlamanin bir siringa yardimiyla yapilmasidir. Söz konusu siringa sistemi, heparinin ve türevlerinin piyasada mevcut parenteral formunun yumusak bugu inhalerie entegre edilerek (ayrica ek bir formülasyon asamasi gerektirmeden) uygulanmasina olanak saglar. Bu siringa sisteminde yumusak bugu inhaler'de heparinin ikincil medikal kullanim (second medical use) olarak kullanilmasi bulusun odak noktasini olusturmaktadir. PulmoSpray® cihazinin ana kismi olan yumusak bugu inhalasyon gövdesinin (3) içerisindeki "nozzle" mekanizmasi sayesinde sivi akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutunda aerosol damlaciklari haline gelmektedir. Bulusun alternatif bir kullaniminda COVlD-19 için düsük molekül agirlikli heparin ve heparin türevlerinin bu cihaz içerisine üretim asamasinda fabrikada da doldurulabilmekte veya çözelti bir damlalik ya da flakonda ambalajlanmaktadir. Yumusak bugu inhalasyon gövdesinin (3) içerisine bu çözelti hasta veya saglik personeli tarafindan kullanilarak da doldurulabilmektedir. Bulustaki etkin maddenin hangi fiziki ortamda cihaza önceden üretim asamasinda, fabrikada veya sonradan hastanede eklenmesi bulustaki etkin maddenin kullanimi kapsamindadir. Bu bulus, düsük molekül agrilikli heparinin ve heparin türevlerinin COVlD-19 hastalarinda yumusak bugu inhaler cihazi ile akcigerlere lokal hedeflenmesini ka psamaktadir. Bulus ekibi, virüsün akcigerlerde olusturdugu; a) akut akciger hasari, b) inflamasyonla seyreden brons asiri duyarliligi, c) tromboemboli, d) hasarli akciger hücrelerinden salinan histon ve akcigerlerde histon hasarlarinda düsük molekül agrilikli heparinin ve türevlerinin kullanilmasini önermektedir. Heparinin ve türevlerinin bilhassa yumusak bugu inhaler cihaziyla kullaniminin COVlD-19 uygulamasinda bir çigir açacagi düsünülmektedir. TR