TR2023001534T2 - Bi̇r hepari̇n bi̇leşi̇mi̇ni̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin, akut ve/veya kroni̇k akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi - Google Patents

Abstract

Buluş; COVID-19 başta olmak üzere viral akciğer hastalıklarının, akut ve/veya kronik akciğer hastalıklarının tedavisi için bir antikoagülan olan heparin veya türevlerinin, özellikle düşük molekül ağırlıklı heparinin (LMWH) yumuşak buğu inhaler veya titreşimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör vasıtasıyla inhale olarak uygulanması ile ilgilidir. Buluşta akciğer hastalıklarının tedavisinde heparin ve türevleri, pasif titreşimli elek nebulizatör veya aktif titreşimli elek nebulizatör ile uygulanabilir. Buluş ile antikoagülan olan heparin veya türevlerinin akciğere en etkin ve ivedi şekilde ulaşmakta, etkin tedaviyi sağlayacak şekilde lokal pulmoner uygulama gerçekleştirilmektedir. Lokal (direkt) uygulama yolu ile ilaç sistemik dolaşıma girmeden direkt akciğerlere hedeflendiği için uygulama bölgesinde konsantrasyonu daha fazla olmakta, bu sayede ilacın yan etkisi ve uygulama başına maliyeti azalmakta ve etkinliği artmaktadır. Pulmoner yol, oral yoldan zayıf absorpsiyona sahip veya hızlı metabolize olan ilaçlar için en uygun bir veriliş yollarındandır.

Description

TARIFNAME BIR HEPARIN BILESIMININ YUMUSAK BUGU INHALER VEYA TITRESIMLI ELEK TEKNOLOJISI NEBULIZER VASITASIYLA INHALE YOLLA COVlD-19 DAHIL VIRAL AKCIGER HASTALIKLARININ, AKUT VENEYA KRONIK AKCIGER HASTALIKLARININ TEDAVISINDE KULLANIMI Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Bulus; COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisi için bir antikoagülan olan heparin veya türevlerinin, özellikle düsük molekül agirlikli heparinin (LMWH) yumusak bugu inhaIer veya titresimli eIek teknolojisi (VMT) nebulizatör vasitasiyla inhaIe olarak uygulanmasi ile ilgilidir. Bulusta akciger hastaliklarinin tedavisinde heparin ve türevleri, pasif titresimli eIek nebulizatör veya aktif titresimli eIek Teknigin Bilinen Durumu Koronavirusler (CoV), soguk aIginIigindan Orta Dogu Solunum Sendromu (MERS-CoV) ve Siddetli Akut Solunum Sendromu (SARS-CoV) gibi daha ciddi hastaliklara kadar çesitli hastaliklara neden olan büyük bir virüs aiIesidir. Koronavirüsler tek zincirIi, pozitif poIariteIi, zarfli RNA virüsleridir. Yüzeylerinde çubuksu uzantilari (çikintilari) vardir. Bu çikintilarin taç benzeri olusturdugu yapinin Latince karsiligi "corona" qup, buradan yola çikilarak bu virüslere Koronavirüs (coronavirus, taçIi virüs) ismi verilmistir. Koronavirüsler; aIfa-, beta-, gama- ve delta koronavirüsIer olmak üzere baslica dört türde siniflandirilirlar. Insanlarla evciI ve yabani hayvanlarda (yarasa, deve, domuz, kedi, köpek, kemirgen ve kanatIiIar vb.) bqunabiImektedirIer. Insan koronavirüsIeri ilk kez 1960'Iarda tanimlanmistir. Bugün insanda enfeksiyon etkeni oldugu bilinen yedi koronavirüs bulunmaktadir. Bunlardan 229E (Alfa koronavirüs), NL63 (Alfa koronavirüs), OC43 (Beta koronavirüs) ve HKU1 (Beta koronavirüs) insanda en sik enfeksiyon etkeni olan koronavirüsIer qup üst ve alt solunum yoIIarini etkilemektedirler. Diger üç insan koronavirüsü ise yakin geçmiste tanimlanmis qup, bunlar; SARS-CoV, MERS-CoV ve son olarak SARS-CoV-2'dir. SARS-CoV virüsü, 2002 yilinda Çin'de tanimlanmistir. Ciddi Akut Solunum Yollari Sendromuna (SARS) neden olmaktadir. Dünya genelinde salgin sonucunda 774 kisinin hayatini kaybetmesine neden olmustur. MERS- CoV; 2012 yilinda Suudi Arabistan'da ortaya çikip, Orta Dogu Solunum Yollari Sendromu virüsü (MERS) olarak isimIendiriImis, 24 ülkeye yayiIip, 1000'den fazla vaka, 400 civarinda ölüme neden olmustur. SARS-CoV-2 ise; 2019 Aralik ayinin son günlerinde Çin'in Hubei eyaletine bagli Wuhan kentinde baslayan ve insanlarda pnömani yapan, siddetli solunum yolu enfeksiyonuna iliskin bir saIgina neden olan ve daha sonra önce ülke çapinda sonra da tüm dünyada yayilan, bulasici ve son derece patojenik bir koronavirüstür. Salgin baslangiçta bu bölgedeki deniz ürünleri ve hayvan pazarinda bulunanlarda tespit edilmis; ancak, daha sonra insandan insana bulasarak Wuhan basta olmak üzere Hubei eyaletindeki diger sehirlere, Çin Halk Cumhuriyeti"nin diger eyaletlerine ve insanlar arasindaki etkilesim ve seyahatler dolayisiyla diger dünya ülkelerine yayilmistir. Virüsün ilk ortaya çiktigi 2019 Aralik ayindan itibaren dünya nüfusu neredeyse küresel karantinaya girmis, buna bagli olarak küresel ekonomi yavaslamistir. Henüz tam bir tedavisi olmadigi içindir ki, bu karantinanin ne kadar sürecegi, insanlar ve ekonomiler üzerinde yaratacagi olumsuz tesir öngörülemez boyutta olup; Haziran 2021 tarihine kadar 3.8 milyon fazla kisinin ölümüne neden olmustur, sürü bagisikligi olusana dek bu sayinin milyonlari geçecegi ifade edilmektedir. SARS-CoV-2 virüsünün yol açtigi ve en yaygin semptomplari yüksek ates, öksürük ve solunum güçlügü (dispne, nefes darligi) olarak tanimlanan bu yeni viral solunum yolu hastaligi Dünya Saglik Örgütü tarafindan COVID-19 olarak tanimlanmistir. SARS-CoV-2 virüsü, direkt olarak akcigerlere saldirmakta ve 5 gün gibi kisa bir sürede akciger harabiyeti baslamaktadir. Hastalar genellikle solunum yetmezligi nedeniyle hayatlarini kaybetmektedir. Su anda COVID- 19'u tam anlamiyla klinik olarak iyilestirebilecek bir ilaç yoktur. Mevcut durumda istifade edilen ilaçlar önceki virüslerin palyatiftedavilerinde kullanilan antiviraller, sitokin inhibitörleri ve antikor uygulama yöntemleridir. COVID-19, hasta bireylerin öksürmeleri/aksirmalari ile ortama saçilan damlaciklarin solunmasi ile bulasmaktadir. Hastalarin solunum parçaciklari ile kirlenmis yüzeylere dokunulduktan sonra ellerin yikanmadan/dezenfekte edilmeden yüz, göz, burun veya agza götürülmesi ile de virüs alinabilmektedir. Bu sebeple bu salgin esnasinda kirli ellerle göz, burun veya agza temas etmek büyük risk tasimaktadir. SARS-CoV-2 koronavirüsünün kuluçka süresi 2 gün ile 14 gün arasinda olup, hastaligin ilk birkaç gününde daha hafif sikayetler (ates, bogaz agrisi, halsizlik gibi) görülmekte; sonrasinda öksürük, nefes darligi (dispne) gibi belirtiler eklenmekte ve hastalar genellikle 7 günden sonra hastaneye basvuracak kadar agirlasmaktadir. Elde edilen veriler dogrultusunda ileri yas (65 yas ve üstü) ve eslik eden hastaligi (astim, diyabet, kalp hastaligi vb.) olan kisilerde virüsün agir hastalik olusturma riskinin daha yüksek oldugu saptanmistir. SARS-CoV-2 koronavirüsü bulasan kisilerin bir kismi hastaligi hafif bir sekilde ayakta atlatmakta ve semptomatik belirtileri göstermemekte; ancak, tasiyici oldugundan hastaligi temasta bulundugu kisilere tasimaktadir. Tasiyici hastalar genel olarak çocuk ve genç bireylerden olusmaktadir. Mevcut veriler hastalikta ölüm oraninin degisikliklere bagli olarak bu bilgiler farklilasabilir. Siddetli olgularda zatürre (pnömani), agir akut solunum yolu enfeksiyonu, agir solunum yetmezligi, böbrek yetmezligi ve hatta ölüm gelisebilmektedir. SARS-CoV-2 virüsü patojenezi vücutta baslamasiyla birlikte viral enfeksiyon solunum sistemi ve kardiyak sistemde etki gösterdigi bilinmektedir. Kohort ve yasamini kaybetmis hastalarin otopsilerinden gelen veriler, SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte kisilerde koagülopati tablosunun gelistigini göstermektedir. Çin Halk Cumhuriyeti'nde yürütülen çok merkezli retrospektif bir kohort çalismaya, laboratuvar verileriyle COVID-19 oldugu kanitlanmis 191 eriskin hasta dahil edilmistir. Hayatini kaybeden hastalarin yüzde 50'sinde koagülopati görülmüstür. Hayatini kaybeden hastalarda ayrica sepsis komplikasyonlu koagülopati görülme orani yüzde 70 olarak kaydedilmistir. Buna ek olarak COVID-19 ile enfekte hastalarda koagülatif abnormaliteler görülmüs, ve fakat bunlarin sepsiste görülen tipik dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) olmadigi da ifade edilmistir. Ayrica otopsi yapilan hastalarda akciger mikrotrombi olusumu da konfirmedir. SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte olan hastalarda trombus olusumu olmasinin yani sira, enfeksiyon esnasinda görülen prokoagülan ve antikoagülan durumda da immün ve immün olmayan hücreler arasindaki dengenin bozulmasini ve ayrica bir trombus olusumunu da tetikledigi varsayilmaktadir. Vücut homeostazinin korunmasinda, endotelyum ciddi bir rol oynar ve viral enfeksiyonlarin endotelyumun bütünlügünü bozarak, muhtemel bir hematopatoloji riskine neden olacagi bilinir. Buna ek olarak, viral enfeksiyon sonucu indüklenen von Willebrand faktör eliminasyonu, T-benzeri reseptör aktivasyonu ve doku faktör yolak aktivasyonunun, bir arada koagülant kaskadinda rol oynadigi ve bu etkinin de çapraz bagli fibrin pihtilasmasina neden oldugu düsünülmektedir. Bu pihtilarin yikilabilmesi için gerekli koagülan kaskadin, asiri akitivasyonu için gösterilen her bir fizyolojik cevap prokoagülan D-dimer faktöründen sorumludur. Antijen tanimasini takiben D-dimere ek olarak plateletler aktive olur, bu durum beyaz kan hücrelerinin patojenleri uzaklastirmasi ve pihtilasma olusumu için koordine olmasini saglar. Sonuçta immun hücreler, plateletler ve endotelyal hücreler, viral enfeksiyondaki koagülasyon tablosunun olusumunda rol oynarlar. Bu klinik tabloya ek olarak, COVID-19 hastalarinin uzun süre yatak istirahatinde olmalari sebebiyle, venoz tromboembolizm tablosununun da koagülasyon lehine ek bir neden olusturacagi göz önünde tutulmalidir. Yukarida ayrintili olarak açiklanan COVID-19 hastaligi koagülasyon yolagini bozarak hastaligin ciddi seyrine neden olmaktadir. Dolayisiyla bu hastaligin tedavisinde Saglik profesyoneli tarafindan genellikle ilk seçenek antikoagülan uygulamasinda heparin tercih edilir. Heparin, birçok memelinin mast hücrelerinde bulunan yüksek oranda sülfat içerikli bir glikozaminoglikandir. Bu asidik özellikle sayesinde bilesik koagülasyon faktörleri, büyüme faktörü, sitokin ve kemokin gibi immün cevap proteinlerine baglanir. Heparinin antikoagülan mekanizmasi kisaca açiklanacak olursa; heparin antitrombine (AT) baglanir ve AT'nin faktör Xa'yi inaktive etme, protrombinin trombine dönüsümünü önleme ve ayrica fibrinojenin fibrine dönüsümünü önleme eylemlerini güçlendirir (1). Heparin ayrica çesitli plazma proteinlerine ve endotelyal hücrelere spesifik olmayacak sekilde baglanarak subkutan (SC) uygulamadan sonra öngörülemeyen bir doz-yanit iliskisi ve düsük biyoyararlanim ile sonuçlanir. Düsük moleküler agirlikli heparinler (LMWH'Ier) ayrica AT'ye baglanir ve AT'nin aktivitesini hizlandirir, ancak faktör Xa üzerinde tercihli ve daha uzun süreli bir etkiye sahiptir. Heparin ile karsilastirildiginda, LMWH'Ier trombin üretimini daha az inhibe edebilir ve boyutlarinin küçülmesi nedeniyle plazma proteinlerine ve endotel hücrelerine daha az baglanir (2). Bu, subkutan olarak uygulandiginda %85-99'luk bir biyoyararlanim, daha öngörülebilir antikoagülan yaniti, hastalar arasi daha az degiskenlik ve heparinden daha uzun etki süresi anlamina gelir (3). LMWH'nin günümüzde hastaliklarin tedavisinde tek seferde alinan dozlari COVID-19 tedavisinde güncel olarak kullanilmaktadir. SARS-CoV-2 virüsünün ilk görüldügü Çin Halk Cumhuriyeti"nde yürütülen bir retrospektif çalismada, hastalik süreci agir seyreden 449 hastadan, antikoagülan heparinin (özellikle de düsük molekül agirlikli heparin) en az 7 gün boyunca parenteral olarak verildigi 99 hastanin protrombin sürelerinde olumlu yönde gelisme saglanmis, mortalite ve platelet sayisinda negatif yönde gelisme bildirilmistir. Heparin, antikoagülan etkinin yaninda solunum sisteminde antienflamatuvar, immünomodülatör özelligi vardir. Son yillardaki çalismalar, unfraksiyone heparinin (UHF) endotoksin"e bagli akciger vasküler kaçisini azaltigi ve antienflamatuvar etkinligini oldugunu göstermistir. Buna ek olarak; heparinin astim hastalarinda inflamasyona bagli gelisen brons asiri duyarliligi halinde, spesifik ve nonspesifik uyarilara karsi antiastimatik etkisinin oldugu gösterilmistir. Histamin ve lökotrien ile olusturulan brons asiri duyarliligini azaltmaktadir. Anyonik yapidaki heparin, çesitli pro-enflamatuvar sitotoksik proteinlere baglanarak ve bu proteinleri nötralize ederek etki etmektedir (4). Heparinin nötrofil kemotaksis ve lenfosit akimini etkiledigi de gösterilmistir (5). Tüm bu çalismalar degerlendirildiginde, antikoagülan özelik gösteren heparin veya türevlerinin inhale olarak uygulanabilecegine çok sayida çalismalarla ispatlanmistir. Düsük molekül agirlikli bir heparin olan enoxaparin-sodyumun, inhalasyonu yoluyla verilmesi halinde mast enflamatuvar medyatörleri ve eosinofilleri azalttigi gösterilmistir. Bypass sirasinda kanin yabaci bir yüzeyle karsilasmasi halinde interlökin-6 (IL6), interlökin-8 (IL8) ve tümor nekroz faktör alfa (TNF-oi) aktivasyonuna neden oldugu, heparinle kaplanmis materyallerin kullanilmasi halinde ise, bu enflamatuvar moleküllerin azaldigi gösterilmistir. Üstelik bu etki doza dogru oranlidir. Bu hastalarda da yogun bakim kalis süreleri azalmistir. Heparin, histonu antagonize edici özelligide vardir. COVID-19 enfeksiyonunda, hasarli hücrelerden histon salinir ve bu da histon hasarina neden olur. Enkhbaatar ve arkadaslari, nebülize heparinin dumana bagli akciger hasarinda histonu antagonize edici özelligiyle etki ederek oksijenizasyonu artirdigi ve akciger ödemini de azalttigini göstermistir (6). Heparinin, Akut Akciger Hasari (Acute Lung Injury-ALI) tedavisinde son yillarda kullanimi vardir. ALI çesitli nedenlere bagli olusmaktadir. Bunun sonucunda refrakter hipoksemi ve solunum zorlugu gelisir. ALI halinde enflamatuvar mediatör salinimina bagli olarak, vasküler permeabilite artisi, protein içerikli madde eksüdasyonu ve fibrin depozisyonu olusmaktadir. ALI tablosunda yüzde 40-60 mortalite kabul edilmistir. Bu kapsamda Camprubi-Rimblas ve ark., 2017 tarafindan yürütülen in vitro çalisma, ALI"nin simule edildigi bir akciger hücre modelinde kullanilan heparinin, NF-KB yolagini ciddi oranda inhibe ettigini ortaya koymustur. Bu inhibisyonun insan akciger makrofajlarinda/ IL-6 ve TNF-oi düzeylerini de düsürdügünü gösterilmistir. Heparinin insan alveolar Tipll hücre modellerinde, IL-6, TNF-oi ve monosit kemoindükleyici protein-1 (MCP-1) seviyelerini ciddi oranda düsürdügü kaydedilmistir. Chimenti ve ark., 2017 tarafindan Acute Respiratory Disease Syndrome- Akut Solunum Sikintisi Sendromu (ARDS) görülen siçan modeli üzerinde yapilan in vivo çalismada, nebülize uygulanan heparinin pro-koagülan ve pro-enflamatuvar yolaklar üzerinden ALI semptomlarini azalttigi gözlemlenmistir. Ayrica ayni siçanlarda, IL-6, TNF-oi düzeylerinde ciddi oranda düsüs elde edilmis, hatta alveolar makrofajlarda NF-KB ekpresyonunda azalma görülügü de rapor edilmistir (7). Abdelaal Ahmed Mahmoud ve ark., 2020 tarafindan ciddi düzeyde seyreden ARDS tanisi almis 60 hastada gerçeklestirilen, nebülize heparin, streptokinaz ve placebonun kullanildigi randomize kontrollü gözlemsel çalisma gerçeklestirilmistir. Buna göre, her 4 saatte bir 10,000 IU nebülize heparin alan hastalarda 8. günün sonunda ARDS tablosunda ciddi düzeyde iyilesme kaydedilmistir. Sistemik koagülasyon belirteçleri olan APTT ve INR düzeyleri degismemis ve hatta heparinin kullanimini olumlar nitelikte bir bulgu olarak majör düzeyde bir kanama veya kan transfüzyonu da gözlenmemistir (8). COVID-19 görülen vakalarinin birçogunda hafif ve orta düzeyde solunum yolu semptomlarina rastlanmis ve bu vakalarin yaklasik yüzde 20'sinde ciddi solunum yolu rahatsizligi gözlemlenmistir. Bu solunum yolu rahatsizliklari ise, agirlikli olarak ALI ve ARDS olarak teshis edilmistir. Hastaligi agir seyreden hastalarda yapilan arastirmalarda, interlökin-2 (IL-2), IL-6, TNF-oi ve MCP-1 gibi enflamatuvar sitokin düzeylerinde ciddi artis rapor edilmistir. Bu enflamatuvar sitokin düzeylerindeki "sitokin firtinasi" olarak bilinen durum viral RNA replikasyonuna karsi, vücudun bagisiklik sisteminin gelistirdigi tabii antiviral cevabin bir göstergesidir. Söz konusu viral replikasyon, ayni zamanda dokulardaki monosit-maktofaj infiltrasyonunu ve nötrofil artisina neden olan NF-KB ve IRF3 gibi enflamatuvar sinyal yolaklarini asagi yönde indükler. Bütünsel anlamda bu süreçler SARS- CoV-2 ile infekte hastalarda gelisen, ileri düzeyde seyreden solunum yolu komplikasyonlarina neden olmaktadir. COVID -19"da veya bunun disi hallerde, ALI ve ARDS tablolarin üstesinden gelmek için antikoagülanlar da dahil olmak üzere çesitli terapötik stratejiler, bilim insanlari tarafindan uygulanmaktadir. Heparinin COVID-19 hastalari üzerinde gözlemlenen bir diger olumlu etki de, heparinin SARS- CoV-2 virüsünün spike proteini'ne baglanmasi, hatta bunun yani sira COVID-19 patojenezinde önemli rol oynayan IL-6 maddesinin ekspreyonunu asagi yönlü regüle etmesidir. Piyasada hâlihazirda mevcut, unfractionated (UFHs) ve fraksiyone olmus düsük molekül agirligindaki heparinler (LMWHs) ve Ultra Low Molecular-Weight heparins (ULMWHs) heparin maddelerinin sistemik uygulanmasi, antikoagülan özelliginin bir sonucu olarak kanama riskine neden olabilmektedir. Bu nedenle, arastirmalar bu kanama riskini kontrol ve önleme hedefiyle, heparinin nebülizasyon yoluyla hedeflenmesine yogunlasmistir. Heparinin sistemik olarak verilmesi halinde lokal etkisinin azaldigi bildirilmistir. Tavsanlarda yapilan çalismalarda, parsiyel oksijen basincini yükselttigi, alveol içindeki toplam protein içerigini düsürdügü saptanmistir. Heparin ayrica, endotel hasarinin göstergesi olan malondialdehyde (MDA) seviyesini azaltmakta, buna karsilik iskemik hasara yol açan reaktif oksijen ürünlerini ortadan kaldiran superoside dismutase (SOD) ve oksidatif stresten koruyan glutathione peroksidase (GSH-Px) miktarini da artirmaktadir. Yapilan bir prospektif çalismada, inhalasyon yoluyla verilen düsük molekül agirlikli heparinin, terapotik seviyede antikoagülalasyon olusturabilmesi için subkütan yolla verilen dozun 10 mislini gerektirdigi göstermistir. Inhalasyon ile heparin uygulamasi, ilk kez 1976 yilinda Jaques ve ark., tarafindan dergisinde yayimlanan bilimsel çalismada bahsedilmistir. Arastirmacilar, DeVilbiss ultrasonik nebülizatör kullanarak 10-20mg/dk heparin uygulamasi gerçeklestirmistir. Çalismada hastalardan yavas ve derin nefes almalari istenmis, uygulama toplamda dinlenme süreleri dahil 90 dakika devam etmistir. Çalisma, inhalasyon metodunu intravenöz ve subkutan yöntemlerle karsilastirmistir. Neticede, yan etki görülme düzeyi ve antikoagülan etkinlik süresi parametreleri esas alindiginda, inhale heparinin anlamli düzeyde üstünlük sagladigi gösterilmistir. Atz ve ark., 1998 yilinda yaptiklari bir çalismada pulmoner hipertansiyon hastasi 4 ay ve alti bebeklerde, heparini nitrik oksit ile beraber inhale sekilde kullanimini arastirmistir. Sonuçta, antioksidan, antiproliferatif ve antihipertansif etkileri olan nitrik oksitin, düz kas gelisimini ve yeni damarlarin gelisimini stimüle eden heparin ile kombine kullanildiginda primer hipertansiyon tedavisinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynadigi ortaya çikarilmistir(9). Dixon ve ark. akut akciger yaralanmasinin erken fazindaki 16 hastada nebulize heparinin tedavi edici etkisini degerlendirmistir. Çalismada, 4 doz uygulanan heparinin solunum fonksiyonlarinda ve sistemik antikoagülan etkide anlamli bir degisiklik yapmadigi görülmüstür (10). Bir baska çalismada nebulize heparin, heparinoids, antitrombinler veya fibrinositler içeren bir tedavi rejimi uygulanarak prekilinik ve klinik çalisma gerçeklestirilmistir. Belirtilen inhale rejimin preklinik ve klinik çalismalarda, pihtilasma ve antikoagülasyon markerlarini bozmadan morbiditeyi azalttigi kanitlanmistir (11). Chopra ve ark. yaptiklari bir çalismada da, vücudunun yüzde 87'si yanmis ve inhalasyon yaralanmasi olan bir hastada, aerolize asetilsistein/heparin uygulamasinin klinik olarak basarili bir koagülopati gelistirdigi gösterilmistir (12). Heparinin inhale olarak kistik fibrosizli hastalara, iki hafta boyunca, günde iki doz 50.000IU uygulanmasi sonucu, balgam klirensini azalttigi ve bununla birlikte herhangi bir kanama belirtisi veya yan etki göstermedigi kanitlanmistir (13). Heparinin bronsiyal hiperreaktivite üzerine etkisi bilinmesine karsin, etki mekanizmalari henüz tam olarak çözülememistir. Çok sayida in vitro in vivo, preklinik ve klinik çalisma göstermistir ki heparinin esas fonksiyonu, düz kaslara direkt etkisinden ziyade mast hücresi degranülasyonunu ve enflamasyona sebep veren mekanizmalari azaltmasidir (14-17). Heparin memelilerin mast hücrelerinde bulunan yüksek oranda sülfat içeren bir glikozaminoglikan"dir. Bu asidik özelligiyle koagülasyonu engeller. Antikoagülan etkinin yaninda antienflamatuvar, immünomodülatör özelligi de vardir. Heparinin ve heparin türevlerinin fibrinolitik özelligi; büyüme faktörü, sitokin ve kemokin gibi immün cevap proteinlerine baglanarak etki gösterme nitelikleri de vardir. Ayrica, polianyonik bir protein olan heparin, virüs baglanmasinda oldukça etkili bir inhibitördür. Herpes simplex, zika virus infeksiyonunlarinda konak hücresindeki yüzey glikoproteinlerine baglanmada virüsle kompetisyona girer. Daha da mühimi, heparinin COVID-19'un çok siddetli seyrettigi hastalarda virüsun "spike protein"lerine baglanarak, virüsü etkisiz hale getirdigi ve interlökin 6 "leri baskiladigi rapor edilmistir. COVID-19 hastaliginda hasarli akciger hücrelerinden salinan histonu antagonize eder. Heparinin akciger hastaliklarinda 'inhale' kullanimina ait çok sayida preklinik ve klinik çalisma yayinlanmistir. Tuinman ve ark. (2012) nebulize heparin duman inhalasyonuna bagimli ALI'de, hastalarin yasama oraninin yükseldigini ve preklinik çalismalarda heparinin nebulize verilisinin, sistemik verilise göre kanamaya meydan vermeden istenilen sistemik koagülasyon etkisini yarattigini tespit etmistir (18). Heparin ve türevlerinin nebulizatör ile COVID19 tedavisinde kullanimina dair klinik çalismalar yürümektedir fakat yayinlanmis klinik çalisma verisi bulunmamaktadir. Bu devam eden çalismalardan bir tanesi ABD'de COVID-19 HOPE (Nebulized Heparin-N-acetylcysteine in COVID-19 Patients by Evaluation of Pulmonary Function) baslikli çalisma protokolüdür. Steven Quay ve arkadaslarinin yaptigi bu çalisma protokolünde, heparinin N-asetil sistein ile kombine halde inhalasyon yoluyla COVID-19 hastalarinda kullanildiginda, mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan hasta sayisinin azalacagi, hatta kimi hallerde tamamiyla bu ihtiyacin ortadan kalkacagi düsünülmektedir. COVID-19 HOPE çalismasinin haricinde, hâlihazirda COVID-19 tedavisinde antikoagülan etkinligini arastiran 38 adet klinik arastirma devam etmektedir, bunlarin 30'u antikoagülan olarak heparin ve türevleri kullanilmaktadir. Bu çalismalar, heparin ve türevlerinin uygulanmasinda konvansiyonel ilaç uygulama yolu olan subkutan ve intravenöz uygulama yollarini tercih etmistir. Bu çalismalardan yalnizca biri (21 Mayis 2020 tarihinde basvurusu yapilan ve 1 Haziran 2020'de baslamis olan Johns Hopkins Üniversitesi merkezli klinik arastirma), heparin maddesini nebülize olarak kullanarak nebulize serum fizyolojik uygulamasiyla karsilastirma ve etki analizi yapmayi amaçlamaktadir. Teknigin bilinen durumunda yeralan RU2269346C1 numarali patentte, tüberküloz tedavisi için patojenik heparinin akcigerlerdeki trankobonsiyal agaç yapisi olarak tanimlanan kisma 700 özellikle uygulamanin inhalasyon veya endobronsiyal uygulama yoluyla gerçeklestirilmesi korunmaktadir. Önceki teknikte yer alan bir diger patent basvurusunda, US4679555A; heparin tuzunun toz veya ince toz halinde, düsük kaynama noktasina sahip kloroflorokarbon grubu itici gaz içeren ölçülü doz inhaler cihaziyla intrapulmoner uygulanmasi açiklanmaktadir. Teknigin aerosollerin bireysel kontrollü inhalasyonu için sabit bir inhalasyon cihazi ile ilgilidir. Burada, ayrica söz konusu sabit inhalasyon cihazinin düsük molekül agirligindaki heparinin veya trombozu önlemek için bir ilacin aerosol formda uygulanmasi için kullanimi da açiklanmaktadir. Önceki teknikte yer alan bir diger patent basvurusunda, CN109260181A, heparinin farmasötik olarak aktif ve kabul edilebilir formda bir tuzu ile birlikte, pH düzenleyici bir yardimci madde, izotonisite saglayan bir yardimci madde ve bir yüzey aktif maddenin saf su içerisinde karistirilarak hazirlanan, devaminda atomize halde uygulanmasina elverisli sivi formda farmasötik solüsyonlar açiklanmaktadir. Söz konusu solüsyonlarin; KOAH, akut akciger hasari ve akut solunum sikintisi tedavilerinde kullanilabilecegi belirtilmistir. baslikli Amerika Birlesik Devletleri patent dokümani, içerisinde tedavi edici bir ajan içeren aerosol bulutu üretilmesini saglayan ve titresimli eIek sistemi ile çalisan nebulizatör cihazindan bahsetmektedir. Bu patent belgesinde antikoagülan özellik gösteren bir maddenin tedavi edici olarak verilmesinden ve tedavi edici ajan olarak istemlerinden belirtilen amikasin ve vankomisin antibakteriyellerinin koronavirüs endikasyonunda kullanimindan bahsedilmemektedir. anticoagulation" baslikli Amerika Birlesik Devletleri patent dokümani, Akut Koroner Sendromunda profilaktik olarak argatroban isimli küçük moleküllü dogrudan trombin inhibitörü olan bir antikoagülani olan etken maddenin inhale olarak verilmesinden bahsetmektedir. Bu patent belgesinde argatroban hariç herhangi bir antikoagülan ajandan bahsedilmemekte ve yalnizca Akut Koroner Sendromunda argatroban maddesinin yalnizca proflaktik olarak inhale verilmesinden bahsedilmekte, titresimli eIek nebulizatör cihazi spesifik olarak vurgulanmamakta ve antikoagülan kullanimindan bahsedilmemektedir. Heparin hâlihazirda COVID-19 hastalarinda parenteral olarak kullanilmaktadir. Fakat parenteral kullanimi heparinin etkinginde asagidaki sinirlandirici etkilere neden olmaktadir: 1) Heparinin parenteral verilmesi COVID-19 hastalarinda akcigerler üzerinde lokal etkisini azaltmaktadir. 2) Heparinin parenteral verilmesi, tüm vücutta sistemik etki olusturmaktadir. Bu da, tüm vücutta istenmeyen kanamalara ve birtakim istenmeyen yan etkilere neden olmaktadir. Bir prospektif çalismada; inhalasyon yoluyla verilen düsük molekül agirlikli heparinin, terapötik seviyede antikoagülasyon olusturabilmesi için subkütan yolla verilen dozun ancak 10 kati kadar bir dozu gerektirdigi gösterilmistir. Bu veri, akcigerlere lokal heparin uygulanmasinin sistemik olarak tüm vücudu etkilemeyecegi sonucuna isaret etmektedir. Akciger hastaliklari tedavisinde (herhangi bir organ veya dokuda oldugu gibi) tercih edilecek ilaç kullanimi, öncelikle o organ veya dokunun lokal olarak tedavi edilmesine yöneliktir. Lokal tedavi, kullanilacak ilaçlarin sadece o organ veya dokuda etkili olmasini, sistemik olarak vücudun diger kisimlarinin ilaca maruz kalmamasini saglar. Lokal ilaç uygulama sayesinde etken maddeler daha düsük miktarlarda verilmesine ragmen uygulama daha etkili sonuç vermekte ve yan etkiler azaltilmaktadir. Heparinin antikoagülan ve antienflamatuar etkisiyle birlikte, COVID-19'un virüs yükünü nötralize edici ve virüsün spike proteinlerine baglanarak hücre içerisine girmesini engelleyici etkisi tespit edilmistir. Heparinin bu farmakolojik özelligi, akcigerlere lokal uygulanmasi halinde COVID-19'a karsi olusturdugu antiviral etkinin, parenteral uygulamaya kiyasla çok daha etkili ve basarili bir kullanim olusturacagini göstermektedir. Ayni sekilde diger viral akciger hastaliklarinin tedavisinde de lokal tedavinin oral veya parenteral uygulamalara kiyasla çok daha etkili ve basarili bir kullanim gösterdigi bilinmektedir. COVID-19 pandemisinde çok hizli formüle edilmeye müsait dozaj formlarina ve teknolojilerine ihtiyaç vardir. Klinikte kullanilan inhalasyon cihazlari; ölçülü doz inhaler (ÖDI), kuru toz inhaler (KTI), nebulizörler (Jet, ultrasonik, yeni tip nebulizatör (örn; VMT ve elektronik) ve yumusak bugu (soft mist) inhalerlerdir. ÖDI ve KTI'lerin, özellikle ciddi solunum sikintisi yasayan hastalar için kullanimi çok avantajli degildir, çok sayida sakincalari (kullanim zorlugu, etkinliklerinin denetlenememesi, bulas riski) vardir. Bu noktada cihaz seçimi öne çikmaktadir. Standart nebulizatörler, COVID-19 hastalarinda yaygin gelgitli nefes alma sorunu, damlalarin genis bir dagilimi ve hasta tükürügünün nebulizatörle dagilmasi ve saglik çalisanlari için bulas riski olusturmasi gibi nedenlerle güvenli degildir. Jet, ultrasonik veya elektronik nebulizatörler; pratikte virüsün dagilimi ve bulas riski olusturmakta, Italya ve ABD'de gerçeklestigi üzere hekim ve hemsire ölümlerine neden olmasi sebebiyle saglik çalisanlarinin sagligi bakimindan tercih edilmemelidir. Nefes alip vermede saçilan damlaciklar virüs tasimaktadir ve tedavi esnasinda bu riskin minimize edilmesi oldukça önemlidir. Bu sebeple de dogru uygulama yolunun ve dogru nebulizatör seçiminin yapilmasi, COVID-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin tedavisinde oldukça önem arz etmektedir. Yumusak bugu inhaleri (aerosol üretim mekanizmalari ve aerosol bulutu özelliklerini tanimlamak amaciyla böyle adlandirilir), farkli dozlarin verilmesini mümkün kilan bir ölçüm fonksiyonu özelligi tasiyan ve mikroakiskan teknolojisi kullanan, basinçsiz ölçülü doz inhaleridir (19-20). KTI'lerde, üretilen ince partikül dozu büyük ölçüde inspiratuar hava akisina ve hastalar arasinda oldukça degisiklik gösteren mutlak akciger kapasitesine baglidir (19). Buna karsilik, yumusak bugu inhalerleri akcigerde birikimi ve kullanim kolayligi açisindan birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaleri, itici gaz gerektirmeyen aktif sistemlerdir, yani aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglanir ve bu nedenle hastanin inspiratuar kapasitesinden bagimsizdir (20). Yumusak bugu inhaleri, akcigerde sagladigi ilaç birikimi ve kullanim kolayligi açisindan daha birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaler, itici gaz gerektirmeyen aktif bir mekanizma ile çalismakta; aerosol üretimi için gereken enerji, inhalerin kendisinden saglanmaktadir. Bu nedenle; yumusak bugu inhaler, hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Cihazdan çikan aerosol damlaciklarinin boyut araligi 2-6 mikrometre araliginda olup, aerosol damlaciklari akcigerlere hedeflenmektedir. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji ise, dozlamanin bir siringa yardimiyla yapilmasidir. Bu siringa sistemi sayesinde, ilacin/etken maddelerin mevcut parenteral formu ek birformülasyon asamasina gerek kalmadan yumusak bugu inhalere entegre edilerek uygulanabilmektedir. Bir depo tasiyici sistem veya tek kullanimlik dozaj formundan belirli hacimde çözelti seklinde ilaç verilmesini saglayan yumusak bugu inhalerlerin dozdan doza tekrarlanabilirligi, az miktarda süspansiyon salimi yapan ve toz ile tasinan kuru toz inhalerlere kiyasla daha tutarlidir. Yumusak bugu inhalerlerde ilaç, çözelti içinde çözünmüs haldedir; dolayisiyla kuru tozlara kiyasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da yumusak bugu inhalerlerin nemli ortam kosullarina sahip yerlerde kullanimi için uygun olmasini saglar. Yumusak bugu inhalerinin nispeten düsük hizi ve uzun sprey süresi, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastirmaktadir. Bununla birlikte, yumusak bugu inhalerleri için, belirli formülasyon teknolojileri uygulanmadigi takdirde, genellikle ilacin çözelti içinde çözünür ve stabil olmasi gerekliligi vardir. Tarihsel olarak, jet nebülizatörler, aerosol ilaçlari için standart uygulama sistemi olmustur. Nispeten verimsizdirler ve çalismak için harici bir hava kaynagina ihtiyaç duyarlar. Titresimli elek teknolojisi ise, jet nebulizatörlere alternatif olarak gelistirilmislerdir. Titresimli elek teknolojisi nebülizerlerin jet nebülizerlerden daha verimli oldugu ve ventilatör devresine ilave gaz ihtiyaci olmadigi bilinmektedir. Öte yandan, jet nebülizatörlere kiyasla titresimli ag nebülizatörler, kontaminasyon riskine ve cihaz oryantasyonuna karsi daha hassas olabilir ve hassas elektronik kontrollere sahip olabilir. Titresimli elek teknolojisi (VMT) nebülizerleri; tutarli ve gelistirilmis aerosol üretim verimliligi, periferik akcigere ulasabilen ince partikül fraksiyonu, düsük rezidüel hacim ve düsük ilaç hacimlerinde nebulizasyon yetenegi ile birçok avantaj saglamaktadir. VMT nebülizerleri itici gaz gerektirmeyen, mikro pompa teknolojisi kullanan aktif sistemler olup; fiziksel mekanizmada aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglanmaktadir. Bu nedenle, ilacin akcigerlerdeki hedef bölgeye tasinmasi hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. VMT nebülizerleri, kisa islem süreleri ve sessiz çalisma özelligine sahiptirler. VMT nebülizerlerin gözenek boyutu, aerosol bölmesi ve çikti hizi farkli ilaçlar için ayarlanarak optimize edilebilir. Çalisma prensibi olarak VMT nebülizer; bir membran üzerinde yer alan binlerce deligin ayni anda saniyede yüz binlerce kez titresmesiyle bu deliklerden geçen sivinin akcigerlere ilaç hedeflemeye uygun boyutta aerosol damlaciklari olusturmasina dayanmaktadir. Sistem kontrol sensörleri, atomize edici membran ile herhangi bir sivi temasi olup olmadigini algilar ve rezonant bükme modundaki titresimler sayesinde lazer ile hassas olarak delinmis binlerce delikten sivi geçisini saglar, böylece mevcut sistemlerden daha dar bir boyut dagilimina sahip ince damlaciklar olusur. Bu membranin gözenek boyutu degistirilerek çözeltinin fiziksel özelliklerine uygun belirli bir boyutta damlaciklar verecek sekilde tasarlanabilir. VMT nebulizatör, maskesiz kullanim için gelistirilmis agiz içerisine yerlesen sistemi sayesinde klasik nebulizatörlerden (jet ya da ultrasonik) farkli olarak, disariya aerosol kaçisi olmayacagindan dozlamanin daha iyi olmasi saglanir. Ayrica, klasik tip nebulizatörün COVID19 tedavisinde kullaniminda gözlenen odanin kontaminasyonu sorunu, VMT nebulizatörün agizlik kismi sayesinde kapali sistemde çalisildigi için problem olmaktan çikar. VMT nebülizerde ilaç, çözelti içinde çözünmüs halde bulunur, dolayisiyla kuru tozlara kiyasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da VMT nebülizerleri nemli ortamlarda kullanim için uygun kilar. VMT nebülizerlerinin bir diger avantaji düsük hizli uzun püskürtme süresi sayesinde, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastirmasidir. Titresimli elek nebülizatörde uygulanacak ilaç, agin içbükey tarafina yerlestirilir ve ag, bir piezoelektrik sürücü kullanilarak yüksek frekansta titrestirilir. Bu, ilacin agin alt (disbükey) tarafindan verilebilen küçük damlaciklardan olusan bir buluta dönüsmesini saglar. Ek olarak, damlacik boyutu bu teknoloji sayesinde yukarida da bahsedildigi üzere ayarlanabilir. Özellikle, belirli bir istenen damlacik boyutunu saglamak için ag yapisinda geometrik degisiklikler yapilabilir. Atomizasyon gazinin olmamasi nedeniyle, damlaciklar düsük hizda yerçekimi kuvveti altinda cihazdan uzaga gidebilirler. Ayrica, agdaki deliklerin sayisi ve ag üzerindeki yerlesimleri de özellestirilebilir. Mevcut teknikteki çözümlerin kisitliliklari ve yetersizlikleri nedeniyle, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin etkin bir sekilde tedavi edilmesine iliskin bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir. Bulusun Kisa Açiklamasi ve Amaçlari Mevcut bulusta, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarindan kaynakli semptomlarin tedavisinde ve akut ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanmak için bir antikoagülan olan heparin ve türevlerinin, özellikle düsük molekül agirlikli heparinin (LMWH) yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatörü kullanilarak inhalasyon yoluyla uygulanmasi, söz konusu heparin ve türevlerini içeren bilesimler, etkili dozaj formlari ve dozlari açiklanmaktadir. Bulusta söz konusu antikoagülan madde, pulmoner yolla dogrudan akcigere lokal olarak uygulanmaktadir. Pulmoner yol; oral yoldan daha zayif absorpsiyona sahip ve midede parçalanan peptit protein yapisindaki etken maddeler için veya hizli metabolize olan etken maddeler için uygun bir verilis yoludur. Bulusa konu farmasötik bilesim, heparin veya heparin türevlerinin yanisira ek bir etken madde ve/veya yardimci maddeler içerebilir. Bulusun en önemli amaci, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin etkin bir sekilde tedavi edilmesini saglamaktir. Bulus sayesinde, viral akciger hastaliklarinin tedavisinde etken madde, diger uygulama yollariyla (oral, parenteral vb.) mukayese edildiginde birçok avantaja sahip olacak sekilde akcigere lokal (direkt) uygulanmakta ve böylece daha etkin bir tedavi saglanmaktadir. Bulusun bir diger amaci, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanilan ilaçlarin/etken maddelerin daha yüksek verimle etkili olmasinin saglanmasi, yan etkilerin minimuma indirilmesidir. Bulusta; oral ve parenteral yollara göre lokal olarak uygulanmasi sayesinde ilaç etkinligi artmakta, ilacin sistemik yolla olusabilecek yan etkileri azalmaktadir. Bulusun bir diger amaci, biyoyararlanimi yüksek bir uygulama ile COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin etkin tedavisinin saglanmasidir. Bulusta, heparin ve türevlerinin pulmoner yoldan uygulanmasi, karaciger ilk geçis etkisi bertaraf edildigi için biyoyararlanimi artirmaktadir. Ayrica, makro moleküler yapilarin akcigerlerden geçisi oldukça iyi oldugundan, tedavinin etkinligi mevcut uygulama yöntemlerine göre yüksek olmaktadir. Bulusun bir diger amaci, COVID-19 hastaliginin akcigerlere verdigi hasarin tedavi edilmesini saglamaktir. Bulusta, heparin veya türevlerinin, özellikle düsük molekül agirlikli heparinin pulmoner yolla uygulanmasiyla SARS-CoV-2 virüsünün akcigerlerde olusturdugu akut akciger hasari, inflamasyona bagli brons asiri duyarliligi, tromboemboli, hasarli akciger hücrelerinden histon salinimi ve akcigerlerdeki histon hasari, ARDS ve buna bagli hipoxemia gibi durumlarin tedavisi gerçeklestirilmektedir. Bulusun bir diger amaci, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi sirasinda saglik çalisanlarina ve ortamdaki enfekte olmayan kisiler için bulas riskini minimuma indirmektir. Bulusa konu inhalasyon uygulamalari sayesinde çevreye bulas riski azalmaktadir. Bulus, kapali sistem çalismasi ile oda havasinin kontaminasyonu engelleneyecek sekilde Bulusta heparin veya heparin türevlerinin titresimli elek nebulizatörleri ile uygulanmasi sayesinde, çevrede ve üst solunum yollarinda birikimi (ilaç/etken madde içeren solüsyonlarin yogunlasmasi) en aza indirilmekte ve böylece ilaç birikimini optimize eden düsük hizli bir aerosol üretilmektedir. Titresimli elek teknolojisi nebulizatörleri, isi üretmediklerinden ilacin/etken maddenin stabilitesine etki etmezler. Bulusta, heparin veya heparin türevlerinin yumusak bugu inhaler ile uygulanmasi sayesinde akcigerlerdeki ilaç lokalizasyonunu diger cihazlara kiyasla çok daha yüksek oranda (%20 ve üzerinde) olmaktadir. Bunun sebebi, yumusak bugu inhalerdeki damlacik boyut araliginin ölçülü doz inhaler (MDI), kuru toz inhaler (DPI), jet veya ultrasonik nebulizatör ile kiyaslanmayacak ölçüde akcigerlerde lokalize olmasidir. Yumusak bugu inhaler cihazi, agiz içine agizlikla yerlestirilerek nefes alis gerçeklestirilir, akabinde burundan nefes verilir, bu sekilde agizdan nefes verme riski minimuma indirilir. Kapali sistem olusturularak tükürügün çevresel kontaminasyon olusturmasi da önlenmektedir. Bulusta kullanilan yumusak bugu inhalerde, entübe hastalar için gelistirilen, entübasyon tübüne baglanan uygulama apareyi vardir ve bu eklenti cihazi mevcut inhalerlerden üstün kilmaktadir. Bulusta, heparin veya heparin türevlerini içeren farmasötik bilesim tek kullanimlik veya çok kullanimlik olacak sekilde ayarlanabilmektedir. Tek kullanimlik doz formu; akut akciger hastaliklarinin tedavisinde kontaminasyon riski tasimamasi ve formülasyon içerisine stabilite saglamak için (antioksidan, antimikrobiyal vb) ilave eksipiyanlar eklenmesine gerek olmamasi nedeniyle avantajlidir. Bununla beraber kronik hastaliklarin tedavisinde (KOAH, astim vb) hastanin ilaci evde kendisinin kullanacagi ve uzun sürecek tedavilerde hasta uyuncu ve maliyet göz önüne alindiginda çoklu doz formu daha avantajlidir. Bulusta, heparin veya heparin türevlerinin dozaj ayarli bir siringaya sahip yumusak bugu inhaler ile uygulanmasi sayesinde akcigeri hedefleyen uygulama için dozaj ayarlamasi hekim tarafindan hastanin ihtiyaçlarina cevaben en hassas sekilde yapilabilmektedir. Söz korusu siringa sistemi hastaya özel dozlamanin hastanede hekimlerce yapilmasini son derece pratik kilmaktadir. Ayrica, mevcutta bulunan heparin içeren kullanima hazir siringalar de yumusak bugu inhalere direkt baglanabilmekte ve böylece tedavi gerekli oldugu durumlarda hizli bir sekilde hastalara sunulabilmekte, tedarik sorunu ortadan kalkmaktadir. Bunun disinda heparin ve heparin türevleri ilaç fabrikasinda üretim esnasinda yumusak bugu inhaler içerisine tek kullanimlik ya da çok dozlu kullanima göre dozlama yapilarak doldurulabilmekte (pre-filled) ve ambalajlanarak kullanima hazir hale getirilmektedir. Sekillerin Açiklamasi Sekil 1: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin patlatilmis görünümü. Sekil 2: Bulusa konu uygulama için kullanilan pasif titresimli elek nebulizatör cihazinin sematik görünümü. Sekil 3: Bulusa konu uygulama için kullanilan aktif titresimli elek nebulizatör cihazinin sematik görünümü. Sekil 4: LMWH Lung Deposition Histogram Sekil 5: Study Flow Chart (*3 patients has low compliance with the device therefore they were not given inhaled LMWH.) Sekil 6: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin respidrive ile kullaniminin bir görünümü. Sekil 7: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin respidrive ile kullaniminin bir görünümü. Bulusu Olusturan UnsurlarinlKisimlarin/Parçalarin Tanimlari Bu bqusun daha iyi açiklanabilmesi için sekillerde yer alan parça ve kisimlar numaraIandiriImis olup, her bir numaranin karsiligi asagida verilmektedir: 1- Pasif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazi 1.1- Piezoelektrik Kristali 1.2- Rezervuar 1 1.3- Piller 1.4- Çalistirma Tusu 1.5- Korna Dönüstürücü 1.6- Agiz 1.7- Elek 1 2- Aktif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazi 2.1- Kapak 2.2- Rezervuar 2 2.3- Elek 2 2.4- TsekiIIi Agiz 3- Siringa/enjektör 4- Baglanti tüpü - Yumusak bugu inhaIasyon gövdesi 6- Respidrive Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus; heparin veya heparin türevIerinin, özeIIikIe düsük molekül agirIikIi heparinin (LMWH) COVID-19 basta olmak üzere viraI akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaIikIarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde yumusak bugu inhaIer veya titresimli eIek teknolojisi (VMT) nebuIizatör kuIIaniIarak inhaIasyon yquyIa kuIIanimi, bu kuIIanima iliskin farmasötik bilesim ve dozaj formuyla ile ilgilidir. Bulusa konu farmasötik bilesiminin yumusak bugu inhaIer veya titresimli eIek teknolojisi (VMT) nebuIizatör vasitasiyla inhaIasyon yquyIa kuIIanimi sayesinde, akcigerlerdeki ilaç (buradaki heparin bilesimi) IokaIizasyonu %20 ve üzerinde olmaktadir. Bulusun bir uygulamasinda yumusak bugu inhaIer vasitasiyla inhaIasyon yquyIa kullanimi ile akcigerlerdeki ilaç (buradaki heparin bilesimi) IokaIizasyonu %40, %50 veya %60 olmaktadir. Söz konusu tedavilerde heparinin seçilme sebeplerinden biri; akcigerde lokal uygulamaya müsait olmasidir. Heparin, antikoagülan olmasinin yani sira; antiviral, antienflamatuvar ve mukolitik özellik göstermektedir. Heparin veya heparin türevleri, SARS-CoV-2 virüsünün akcigerlerde olusturdugu akut akciger hasari, inflamasyona bagli brons asiri duyarliligi, tromboemboli, hasarli akciger hücrelerinden histon salinimi ve akcigerlerdeki histon hasarinin tedavisinde ayrica acute respiratory distress syndrome (ARDS)'ye bagli gelisen hipoksemi (hypoxemia) ve nefes darligi tedavisinde endike bir antikoagülandir. Bulusta heparin olarak; düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) veya fraksiyone olmayan/unfraksiyone heparin (UFH); antikoagülan, antienflamatuvar, antiviral ve mukolitik etkisiyle viral, akut ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde inhale olarak kullanilabilir. Bulusa konu farmasötik bilesimde bahsi geçen heparin türevleri, heparinin farmasötik açidan kabul görmüs tüm türevleri olabilir. Heparin türevlerine örnek olarak; heparin tuzlari, heparin esterleri, heparin eterleri, heparin bazlari, heparin solvatlari, heparin hidratlari veya heparin ön ilaci olarak kullanilan formlari kullanilabilir. COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde özellikle LMWH'nin veya UFH'nin akcigere hedeflenmek üzere inhale olarak kullanilan tüm türevleri, yumusak bugu inhaler ile veya pasif VMT nebulizatör ile veya pasif VMT nebulizatör kullanilarak inhalasyon yoluyla akcigere lokal uygulanmasi için uygundur. Bulusta, heparin veya heparin türevleri yumusak bugu inhaler cihazina veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör cihazina üretim asamasinda veya etken maddeyi içeren çözelti bir damlalik, prefilled syringe (PFS), ampul veya flakonda ambalajlanip saklanarak bu çözelti cihaz içerisine sonradan hasta veya saglik personeli tarafindan hastanede veya herhangi bir ortamda kullanim öncesi de eklenebilir. Bulusun bir uygulamasinda titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör olarak aktif veya pasif titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör kullanilmaktadir. Pasif titresimli elek nebulizatör dönüstürücü (1.5), agiz (1.6) ve elek 1 (1 .7) içermektedir. Aktif titresimli elek nebulizatör cihazi bilesen, hassas bir sekilde olusturulmus deliklerle delinmis bir membran içeren elek plakasidir (1.7). Bir piezo halka (1.1), 1-6 um çapinda tutarli boyutta ince partiküller olusturmak için deliklerden sivi çeken bir mikro pompa görevi gören açiklik agini titrestirir. Bu partikül boyutu avantajlidir çünkü 6-10 um çapinda partiküller daha büyük akciger hava yollarinin ötesine geçmez. VMT Nebulizatörler'ler, çevrede ve üst solunum yollarinda birikimini (ilaç içeren solüsyonlarin yogunlasmasini) en aza indiren ve böylece ilaç birikimini optimize eden düsük hizli bir aerosol üretir. Isi üretmezler ve bu nedenle ilacin stabilitesine etki etmezler. Bulusun bir uygulamasinda, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde heparin veya heparin türevleri yumusak bugu inhaler ile inhalasyon yoluyla kullanilmaktadir. Bulusta yumusak bugu inhaler olarak mevcut teknikte bulunan PulmoSpray® cihazi kullanilabilir. Yumusak bugu inhaler; içerisinde özel bir membran içeren yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5), baglanti tüpü, siringa, ve istege bagli olarak respidrive prefilled formda ise siringanin içine yerlestirilecegi respidrive (6) ya da benzer bir tutucu sistem içermekte olup (Sekil 6-7); yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5) ile uygulama için maksimum verim saglamaktadir. Burada maksimum verim ile kastedilen, en yüksek etken madde aktarimi ve en düsük bulas riski dengesinin gözetilmesidir. Sivinin basinçla itilmesiyle yumusak bugu inhalasyon gövdesindeki (5) membrandan sivi geçerken akcigerlere ilaç hedeflemeye uygun aerosol damlaciklari olusmaktadir. Söz konusu yumusak bugu inhaler, mekanizmasi itibariyla kapali bir sistem seklinde hastanin agzina yerlestirilip hastanin cihazdan gelen ilaci nefes yolu ile almasi ve burundan nefesini vermesi ile COVID-19 tedavisi için kullanimda güvenlik açisindan son derece uygundur. Yumusak bugu inhaleri, akcigerde sagladigi ilaç/etken madde birikimi ve kullanim kolayligi sayesinde hem COVID-19 hem de diger viral akciger hastaliklarinin tedavisinde etkin yumusak bugu inhalerin damlacik boyut araligi oldukça dardir. Yumusak bugu inhaleri, agiz içerisine agizlikla yerlestirilip, teneffüs edilir ve nefes burundan verilir; böylece kapali devre teneffüs tükürügün çevresel kontaminasyonunu minimize eder. Ayrica, yumusak bugu inhaler cihazinin nebulizatörlerde olmayan iki üstünlügü daha vardir: doz hassasiyeti ve kullanim pratikligi. Yumusak bugu inhalerde, cihaza bagli siringa sistemi sayesinde kilo ve yasa bagli doz ayari hastaya özel esneklikte, hastanede hekim tarafindan kolayca yapilabilmektedir. Cihazin siringa sistemiyle çalismasi sayesinde kullanima hazir siringa olarak piyasada mevcut heparinin parenteral formlari da, ayrica bir formülasyon asamasina ihtiyaç duyulmadan bulusa konu kullanim yoluyla hastalarda hemen kullanilabilir. Bulusta heparin veya türevlerinin COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde uygulanmasi için kullanilan yumusak bugu inhalerinde dozlama fonksiyonlu siringa (enjektör) bulunmaktadir. Bu özel siringa sayesinde, akcigeri hedefleyen uygulama için dozaj ayarlamasi hekim tarafindan hastanin ihtiyaçlarina cevaben en hassas sekilde yapilabilmektedir. Söz korusu siringa sistemi hastaya özel dozlamanin hastanede hekimlerce yapilmasini son derece pratik kilmaktadir. Ayrica heparin ve heparin türevlerinin kullanima hazir siringa seklinde piyasada yer alan parenteral dozaj formu, bulus kapsaminda kullanilan yumusak bugu inhalere direkt baglanabilmektedir. Zamanla yarisilan pandemi sartlarinda heparin ve heparin türevlerinin parenteral formunun direkt cihaz ile uyumlu olmasi, "formülasyon-cihaz-uygulama" üçlü çarkinin en etkin sekilde islemesini ve hastalara, özellikle risk grubundaki yasli kisilere (65 yas) en hizli sekilde uygulanmasi olanagi saglamaktadir. Heparin veya heparin türevleri siringadan (3) sonra cihaz arasi baglanti tüpünden (4) geçer ve yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5) içerisindeki nozül mekanizmasi sayesinde, heparin veya türevleri akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutu araliginda aerosol damlaciklari haline geçerek yumusak bugu inhaleri yoluyla akcigerlere uygulanabilmektedir. Yumusak bugu inhaler, itici gaz gerektirmeyen aktif bir mekanizma ile çalisir, aerosol üretimi için gereken enerji inhalerin kendisinden saglanir ve bu nedenle hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Cihazdan çikan aerosol damlaciklarinin boyut araligi 2-6 mikrometre araliginda olup, aerosol damlaciklari akcigerlere hedeflenmektedir. Böylece bulus ile etkin bir tedavi saglanmaktadir. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji, dozlamanin bir siringa yardimiyla yapilmasidir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, COVID-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler yoluyla veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör ile uygulanmak üzere düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) kullanilmaktadir. Antikoagülan ilaç grubunun bir üyesi olan düsük molekül agirlikli heparin (LMWH), agizdan solunarak akcigerlerde lokal tutulum saglayarak yüksek etkinlik gösterir. Ayni zamanda LMWH; antiviral, antienflamatuvar ve mukolitik özellikleri sayesinde etkin bir sekilde COVID-19 ve diger viral akciger hastaliklarinin tedavisinde de kullanilmaktadir. Bulusta inhalasyon yoluyla uygulanan farmasötik bilesim, heparin veya heparin türevi ve heparin çözücü özelligi gösteren tasiyici solüsyon içermektedir. Bulusta açiklanan heparin veya heparin türevi içeren farmasötik bilesim, bundan sonra heparin bilesimi veya heparin solüsyonu olarak da anilabilir. Inhale edilecek heparin içeren bilesim, tasiyici solüsyonda çözünmüs (tercihen enjeksiyonluk su) 4000-25000 IU heparin veya heparin türevi, tercihen düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) içermektedir. Çözücü, heparin bilesimi içinde sulu veya susuz olabilir. Bir dozaj formu, farmasötik olarak kabul edilebilir birden fazla çözücünün biri veya bir karisimi ile formüle edilebilir ve, bunlarla sinirli olmamak üzere, gliserol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, etil alkol, izopropil alkol, su, mineral yag, fistik yagi ve misir yagi olabilir. Farmasötik çözücüler, formülasyon konsantresini hazirlamak için kullanilabilecegi gibi dozaj formunun sulandirilmasi için de kullanilabilir. Su, etil alkol, izopropil alkol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventler buharlasabilir ve genellikle ilaci ve yardimci maddeleri formülasyon konsantresinde çözmek veya dagitmak için kullanilir. Gliserol, propilen glikol ve polietilen glikol yardimci çözücülerdir ve suda çözünmeyen veya suda az çözünen ilaçlarin formülasyon konsantresinde çözünmesine yardimci olmak için kullanilirlar. Enjeksiyon için steril su, inhalasyon için su, steril normal salin solüsyonu (%O,9 NaCl), steril yari tuzlu solüsyon (%O,45 NaCl), steril fosfat tampon solüsyonu (pH 4,5-7,4) ve/veya steril %5 dekstroz solüsyonu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir sulandirma solventleri VMT nebulizatör veya yumusak bugulu inhaler yoluyla oral veya nazal inhalasyondan önce farmasötik olarak aktif bilesenin bir solüsyonunu veya ince partikül süspansiyonunu olusturmak için dozaj formunun sulandirilmasi için kullanilir. veya 10000 IU/ml heparin, özellikle LMWH veya UFH içeren enjeksiyonluk su veya inhalasyon suyu veya serum fizyolojik veya yarim serum fizyolojik veya fosfat tamponu içerisindeki steril inhale çözeltisi olabilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, bilesim; 4000 IU LMWH'nin 1 mL tasiyici solüsyon içerisinde çözündürülmesi ile elde edilen 4000 IU/mL konsantrasyondaki steril inhale çözeltidir. Bilesimdeki tasiyici solüsyon, 4000 IU/ml konsantrasyonunda heparin solüsyonu elde etmek için gerekli mililitre (ml) kadar kullanilmakta olup; burada tasiyici solüsyon, hem tasiyici hem çözücü görevi görmektedir ve enjeksiyonluk su, inhalasyon suyu, serum fizyolojik (%0.9 NaCl) veya yarim serum fizyolojik (%0.45 NaCl) veya fosfat tamponu (pH 7.4) arasindan seçilmektedir. 4000 IU/ml konsantrasyonluk heparin solüsyonu, tek seferlik uygulama dozu olarak paketlenmekte ve kullanilmaktadir. Ancak; pediatri hasta gruplarinda kullanilmak istenmesi halinde, bu tek seferlik doz üzerinden kullanici doz ayarlamasi yapilmaktadir. Nihai bilesimin uygulama yolu sadece inhalasyondur, ancak lokal veya sistemik etkinin hedeflenmesi tedavi edilmek istenen hastaliga göre degisebilir. Heparin bilesimi, heparin veya heparin türevine ek olarak, en az bir farkli etken madde veya en az bir yardimci madde içerebilir. Burada bahsi geçen heparin tercihen, LMWH veya UFH veya bunlarin herhangi bir türevidir. Bulusun bir uygulamasinda heparin veya heparin türevlerine ek olarak kullanilabilecek etken maddeler üç farmakolojik grupta verilmis olup, bunlarin herhangi bir kombinasyonu da birlikte kullanilabilir; 1- Mukolitik etkili amaçli olanlar: Mannitol, asetil sistein veya hipertonik (% 3-20 NaCl, a/h) serum fizyolojik. 2- Akcigerlerde olusan oksidatif stresi giderme amaçli olanlar: Askorbik asit ve türevleri 3- Antienflamatuvar özellikli kortikosteroidler: Budesonid, beklometazone dipropionat, fluticasone, mometasone veya deksametazon. Bulusun bir uygulamasinda, heparin veya heparin türevi içeren farmasötik bilesimde, düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) veya fraksiyone olmayan heparin (UFH) çözeltisi içerisine mannitol veya asetil sistein ilavesi yapilabilir. Bu sayede, ayni zamanda akcigerlerde mukus tikacini açici etki saglanmaktadir. Bulusun bir diger uygulamasinda; LMWH veya UFH heparin çözelti içerisine mannitol ilave edilen heparin çözelti, hipertonik (%3-20 NaCl, a/h) hazirlanarak mukus tikacini açici bir etki de saglanabilmektedir. Heparin bilesiminde, heparin veya heparin türevlerine ek olarak farkli bir etken madde kullanimi durumunda veya dogrudan heparin bilesimine ilaveten yardimci madde(ler) kullanilabilir. Farmasötik bilesim, tonisite ayarlayici eksipiyanlar, pH ayarlayici veya tamponlayici ajanlar, tonisite ayarlayici ajanlar, antioksidanlar, antimikrobiyal koruyucular, yüzey aktif maddeler, çözünürlük arttiricilar (yardimci çözücüler), dengeleyici maddeler, sürekli salim veya uzun süreli lokal tutma için eksipiyanlar, islatici maddeler, dagitma maddeleri, tat maskeleyici maddeler, tatlandiricilar ve/veya aromalar arasinda seçilmis en az bir eksipiyan içerebilir. Bu eksipiyanlarformül stabilitesini, aerosollesmeyi, tolere edilebilirligi ve/veya inhalasyon üzerine formülasyonun etkinligini destekleyen optimal bir pH, viskozite, yüzey gerilimi ve tat elde etmek için kullanilir. Aktif maddenin ve/veya diger yardimci maddelerin çözünürlügüne yardimci olmak için heparin farmasötik bilesimine bir veya daha fazla yardimci çözücü (çözünürlük arttirici) dahil edilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci çözücülerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, propilen glikol, dipropilen glikol, etilen glikol, gliserol, etanol, polietilen glikoller (örnegin PEGSOO veya PEG400), metanol, polietilen glikol hint yagi, polioksietilen hint yagi ve/veya lesitin bulunur. Heparin bilesimi için kullanilabilen stabilize edici maddeler, farmasötik olarak aktif içerigin ve eksipiyanlarin stabilitesini gelistirmek için sirasiyla oksidasyon reaksiyonunu ve metalleri selatlama islemini inhibe edebilen antioksidan ve selatlama maddeleridir. Dozaj formlari, amaçlanan farmasötik uygulamalar için uygun bir konsantrasyonda bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir stabilize edici ajan ile formüle edilebilir ve, bunlarla sinirli olmamak üzere, disodyum edetat (Etilendiamintetraasetik asit, EDTA) veya sodyum tuzu, sitrik asit, sodyum sitrat, E vitamini, askorbik asit, askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianisol, bütillenmis hidroksitoluen, hipofosfor asit, monotiyogliserol, propil galat, sodyum bisülfit, sodyum metabisülfit, sodyum formaldehit sülfoksilat, tiyoüre, lizin, triptofan, fenilpropil glisin, glisin, glutamik asit, lösin, izolösin, serin, çay polifenolleri, askorbil palmitat, hidroksimetil ester, hidroksietil tetrametil piperidinol, bis (2 , 2,6,6-tetrametil-4-piperidil) sebakat, polisüksinat (4- hidroksipropoksi]fenil]-4,6-bis(2,4-dimetilfenil) ve/veya 1,3,5-triazin gibi selatlayici ajanlar olabilir. Heparin bilesiminde aktif maddelerin oksidasyonunu ve/veya stresli doku ve hücrelerde oksidatif hasari önleyen veya kesintiye ugratan dogal veya sentetik maddeler olan antioksidanlar kullanilabilir. Heparin bilesiminde kullanilabilecek antioksidanlar tokoferol asetat, likopen, indirgenmis glutatyon, katalaz ve/veya peroksit dismutaz gibi kendileri oksitlenebilen adjuvanlar (yani birincil antioksidanlar) veya indirgeyici maddeler (yani indirgeyici antioksidanlar) olarak islev gören adjuvanlar olabilir. Oksidatif reaksiyonlari önlemek için kullanilan diger adjuvanlar, oksidasyon süreçlerinde dogrudan hareket etmeyen, ancak oksidasyon reaksiyonlarini katalize ettigi bilinen metal iyonlarinin komplekslesmesi yoluyla dolayli olarak etki eden sinerjik antioksidanlardir. Siklikla kullanilan sinerjik antioksidanlar etilendiamin tetraasetik asit (EDTA) ve türevleridir. Diger faydali antioksidanlar (birincil, indirgeyici ve/veya sinerjik oksitlenmeyi önleyici çalisma mekanizmasi) askorbik asit ve/veya tuzlari, askorbik asit esterleri, fumarik asit ve/veya tuzlari, malik asit ve/veya tuzlari, sitrik asit ve/veya tuzlari, bütil hidroksi anisol, bütil hidroksi toluen, propil galat ve/veya maltoldür. Genel olarak kullanilan antioksidanlara alternatif olarak, asetilsistein, R-sistein, E vitamini TPGS, pirüvik asit ve/veya bunun magnezyum ve/veya sodyum tuzlari, glukonik asit ve/veya bunun magnezyum ve/veya sodyum tuzlari gibi maddeler de inhalasyon formülasyonlarinda yararli olabilir. Oksijen radikalleri enflamasyon süreçlerini tetiklediginden ve devam ettirdiginden, glukonik asidin tuzlarinin, stresli dokular ve hücreler üzerinde, enflamasyonlarin tedavisinde özellikle avantajli olabilecek bir oksitlenmeyi önleyici etkiye sahip olduklarinin tarif edilmis olmasi seklindeki ek bir avantaji bulunmaktadir. Ayrica piruvat tuzlarinin bu tür in vivo oksitlenmeyi önleyici etkilere sahip olduguna inanilmaktadir. Oksidasyonu önlemek ve istenmeyen renk bozulmasinin önlenmesine katkida bulunmak için ek bir önlem, çözeltinin üzerindeki oksijenin, nitrojen veya argon gibi ancak bunlarla sinirli olmamak üzere inert bir gazla degistirilmesidir. Mikroorganizmalarin büyümesini engellemek için heparin bilesiminde antimikrobiyal koruyucular kullanilabilir. Dozaj formlari, mikrobiyal büyümeyi önlemek için uygun konsantrasyonlarda bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir antimikrobiyal koruyucu ile formüle edilebilir. Akcigerlere veya buruna uygulama için bilesimler, bir veya daha fazla eksipiyaniçerebilir ve bir veya daha fazla koruyucunun dahil edilmesiyle mikrobiyal veya mantar kontaminasyonundan veya büyümesinden korunabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir antimikrobiyal ajanlarin veya koruyucularin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kuaterner amonyum bilesikleri (örn., benzalkonyum klorür, benzetonyum klorür, setrimid, setilpiridinyum klorür, lauralkonyum klorür ve/veya miristil pikolinyum civa klorür), timerosal alkollü maddeler (örn. klorobutanol, feniletil alkol ve/veya benzil alkol), antibakteriyel esterler (örn. parahidroksibenzoik asit esterler), disodyum edetat (EDTA) gibi selatlama ajanlari, klorheksidin, klorokrezol, sorbik asit ve/veya bunun tuzlari (potasyum sorbat gibi) ve polimiksin gibi diger antimikrobiyal maddeler bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir antifungal ajanlarin veya koruyucularin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum benzoat, sorbik asit, sodyum propiyonat, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, etil p-hidroksibenzoat ve/veya n-propil p-hidroksibenzoat yer alir. pH ayarlama veya tamponlama maddeleri, farmasötik etkin maddenin belirli bir pH araliginda daha iyi bir kimyasal kararlilik ifade edebilecegi daha iyi ürün stabilitesi için bir ortam saglamak veya uygulamada hasta için daha iyi konfor saglamak için farmasötik dozaj formunun pH'ini istenen bir araliga ayarlamak veya korumak için heparin bilesiminde kullanilabilir. Asiri pH, uygulama bölgesinde tahris ve/veya rahatsizlik yaratabilir ve daha iyi antimikrobiyal koruyucu aktivite için bir pH araligi saglayabilir. Heparin bilesimi, çözeltinin pH degerini ayarlamak ve/veya tamponlamak için bir veya daha fazla eksipiyan içerebilir. pH'i ayarlamak ve istege bagli olarak tamponlamak için fizyolojik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar, tuzlar ve/veya bunlarin kombinasyonlari kullanilabilir. Genellikle pH degerini düsürmek veya bir tampon sisteminde asidik bilesen olarak uygulamak için kullanilan eksipiyanlar, özellikle sülfürik asit ve hidroklorik asit olmak üzere güçlü mineral asitlerdir. Ayrica fosforik asit, sitrik asit, tartarik asit, süksinik asit, fumarik asit, metiyonin, sodyum veya potasyumlu asidik hidrojen fosfatlar, laktik asit ve/veya glukuronik asit gibi orta kuvvetli inorganik ve organik asitler ile asidik tuzlar da kullanilabilir. pH'i yükseltmek veya bir tampon sistemde temel bilesen olarak uygun yardimci maddeler, özellikle, sodyum hidroksit veya diger alkalin toprak hidroksitler gibi mineral bazlar ve magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksit, amonyum hidroksit ve amonyum asetat gibi bazik amonyum tuzlari gibi oksitlerin yani sira lizin gibi bazik amino asitler, sodyum veya magnezyum karbonat gibi karbonatlar, sodyum hidrojen karbonat ve sodyum sitrat gibi sitratlardir. Heparin bilesimi, iki bilesenden olusan bir tampon sistemi içerebilir. En çok tercih edilen tampon sistemlerinden biri sitrik asit-sodyum sitrat, sitrik asit-fosforik asit disodyum hidrojen, potasyum dihidrojen fosfat-disodyum hidrojen fosfat veya sitrik asit-sodyum hidroksit, trometamol, disodyum fosfat (örnegin dodekahidrat, heptahidrat, dihidrat ve bunlarin susuz formlari) ve/veya sodyum karisimlari içerir. Bununla birlikte, diger tamponlama sistemleri de kullanilabilir. Bir tonisite ayarlayici ajan, ozmotik olarak aktif olan ve sivi farmasötik formülasyonlarin ozmolalitesini veya tonisitesini ayarlamak amaciyla yaygin uygulamada kullanilan bir veya daha fazla farmasötik eksipiyandir. Temelde tonisite ayarlayici ajanlar, uygulama sonrasinda hastanin genel konforunu arttirmak için kullanilir. Heparin bilesiminde sodyum klorür, manitol veya dekstrozdan seçilen bir tonisite ayarlayici madde kullanilabilir. Tonisiteyi ayarlamak için heparin bilesiminde kullanilabilen diger tuzlar sodyum glukonat, sodyum piruvat ve/veya potasyum klorürdür. Ayrica karbonhidratlar da bu amaçla kullanilabilir. Örnekler, glikoz, laktoz, sükroz veya trehaloz gibi sekerler, ksilitol, sorbitol ve/veya izomaltol gibi seker alkolleridir. Alternatif olarak, dozaj formu, majör bir tonisite ayarlama maddesi eklenmeden formüle edilebilir. Dozaj formunun istenen tonisitesi, steril bir izotonik salin solüsyonu ile sulandirilarak elde edilir. Sivi bir bilesimin yüzey gerilimi, optimum soluma için önemlidir. Arzu edilen bir yüzey gerilimine sahip olan bilesimlerin, solunum yolunun mukus zarlari üzerinde iyi bir yayilabilirlik göstermesi beklenir. Formülasyonun pürüzsüz bir sekilde atomize olmasini ve hasta tarafindan absorbe edilecek üniform ve stabil aerosol partikülleri olusturmasini saglamak için optimum bir yüzey gerilimi gereklidir. Ayrica, bilesimin birincil paketinden iyi bir sekilde bosaltilmasina izin vermek için yüzey geriliminin ayarlanmasi gerekebilir. Sürfaktanlar, hidrofilik-lipofilik faz arayüzlerinde biriken ve yüzey gerilimini azaltan en az bir nispeten hidrofilik ve en az bir nispeten lipofilik moleküler bölgeye sahip malzemelerdir. Sürfaktanlar iyonik veya iyonik olmayan malzemeler olmayabilir. Özellikle tercih edilen sürfaktanlar, iyi bir fizyolojik uyumluluga sahip olan ve agizdan veya burundan soluma için güvenli kabul edilenlerdir. Heparin bilesiminde tercih edilen sürfaktan, tiloksapol, polisorbatlar, polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80, lesitin, E vitamini TPGS, makrogol hidroksistearatlar ve/veya makrogol-15-hidroksistearat olabilir. Heparin bilesiminde kullanilan sürfaktan ayrica E vitamini TPGS ile kombinasyon halinde polisorbat 80 gibi iki veya daha fazla sürfaktanin bir karisimini içerebilir. Bulusun bazi uygulamalarinda, eksipiyan olarak tat maskeleyici maddeler veya tatlandirici maddeler veya lezzetlendirici maddeler de kullanilabilir. Soluma için formülasyonlarin sahip olabilecegi kötü bir tat son derece nahos ve rahatsiz edicidir. Inhalasyon sonrasi kötü tat hissi, oral inhalasyon sonrasi aerosol damlaciklarinin agiz ve faringeal bölgede dogrudan birikmesinden, burundan inhalasyon sontasi ilacin burundan agza tasinmasindan ve ilacin solunum sistemindeki mukosiliyer klerens ile ilgili olarak solunum sisteminden agza tasinmasindan kaynaklanmaktadir. Bir tat maskeleme maddesi, iyilestirmenin saglandigi mekanizmadan bagimsiz olarak sulu bir sistemin tadini iyilestirebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir bilesik veya bilesiklerin karisimidir. Örnegin tat maskeleme maddesi kötü tadi kapatabilir, yani algilanma yogunlugunu azaltabilir veya bilesime baska, tipik olarak daha hos bir tat ekleyerek tadi düzeltebilir, böylece toplam organoleptik izlenimi gelistirebilir. Diger tat maskeleme mekanizmalari, ilaç ve bilesimin diger bilesikleri arasindaki kompleks hale getirme, kapsülleme, gömme veya diger herhangi bir etkilesimdir. Heparin bilesiminde kullanilabilen tat maskeleyici ajan sakarinin sodyum tuzu ve asesülfamin potasyum tuzu gibi tuzlar ve solvatlar dahil olmak üzere sakarin, aspartam, siklamat, sukraloz, asesülfam, neotam, taumatin ve/veya neohesperidin gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tatlandiricilar grubundan seçilir. Ayrica sükroz, trehaloz, fruktoz ve laktoz gibi sekerler veya ksilitol, manitol veya izomalt gibi seker alkolleri kullanilabilir. Diger yararli tat maskeleyici maddeler arasinda farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlar, alkalin toprak metal tuzlari, sitrik asit ve laktik asit gibi organik asitler ve/veya arginin gibi amino asitler yer alir. Bulusa göre bilesimin tadini ve tolere edilebilirligini gelistirmek için heparin bilesiminde uçucu yaglarin (mentol, timol veya sineol) bilesenleri gibi aromatik tatlar da kullanilabilir. yardimci olmak için heparin bilesiminde islatma veya dagitma maddeleri kullanilabilir. Suda çözünmeyen ve suda az çözünen ilaçlar için, dozaj formülasyonuna bir veya daha fazla islatma veya dagitma maddesinin eklenmesi, emdirilmis farmasötik aktif bilesen parçaciklarinin destekleyicimalzemedensulandirilmis çözeltiye salinmasina yardimci olabilir ve ince bir süspansiyon olusturmak için parçaciklarin dagilmasina yardimci olabilir. Heparin bilesimi için oral veya nazal inhalasyona uygun farmasötik olarak kabul edilebilir islatma ve dagitma maddelerinin örnekleri poloksamerler, oleik asit veya tuzlari, lesitin, hidrojene lesitin, sorbitan yagli asit esterleri, oleil alkol, fosfatidilgliserol, fosfatidilkolin, polioksietilen yagli alkol eterler, polioksipropilen yagli alkol eteri, polioksietilen yagli asit ester, gliserol yagli asit esterler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere fosfolipitler, sfingolipid ve sfingomyelin gibi glikolipid, polioksietilen glikol yag asidi esteri, poliol yag asidi esterleri, polietilen glikol gliserol yag asidi esterleri, polipropilen glikol yag asidi esterleri, etoksillenmis lanolin türevleri, polioksietilen yag alkolü, polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri, polioksietilen stearat, propilen glikol aljinat, dilaurildimetilamonyum klorür, D-a-tokoferil-PEG 1000 süksinat, Polioksi 40 stearat, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerler, polioksietilen bitkisel yaglar, amino asitlerin yag asidi türevleri, amino asitlerin gliserit türevleri, benzalkonyum klorür ve/veya safra asitleridir. Bulusta, LMWH için kullanilacak primer ambalajlarin seffaf ya da amber renkli veya isik geçirmeyen bir madde özelliginde olmasi gerekmekte olup, heparin bilesiminin içerigi ile biyolojik olarak uyumlu ve farmasötik sinifta bir malzemeden yapilmaktadir. Heparin kompozisyonunu içerecek olan haznenin yapildigi malzeme, cam veya sentetik madde olabilir. Formülasyon tekli doz ya da çoklu doz seklinde ambalajlanabilir. Formülasyon inhalasyon cihazina önceden doldurmus ya da kullanim sirasinda inhalasyon cihazina tatbik edilecek formda olabilir. Birim doz solunum ilaçlari, maliyetleri kontrol etmeye ve kaplarin açilmasini kolaylastirmaya yardimci olmak için genellikle düsük yogunluklu polietilenden (LDPE) veya LDPE'den olusturulan yumusak plastik kaplar içinde paketlenir. Bulusta, LMWH için kullanilacak primer ambalaj cam malzemeden mamul olabilir. Söz konusu bilesim tek kullanimlik veya çok kullanimlik olabilir. Çok kullanimlik olmasi halinde, antioksidan ajan, antimikrobiyal koruyucu, vitamin, pH ayarlayici ajan, tamponlayici ajan, yüzey aktif madde, tonisite ayarlayici ajan, stabilizatör, kompleks yapici ajan da içerebilir. Tek kullanimlik olmasi halinde sadece yardimci madde olarak tasiyici solüsyon (enjeksiyonluk su, inhalasyon suyu veya fosfat tamponu vb.) yeterli olacaktir. Ancak, tek kullanimlik bilesime farkli bir etken madde ilave edilmesi durumunda, ek bir yardimci madde de kullanilmaktadir. Çok kullanimlik olmasi halinde veya baska etkin maddeler ile kombine verilmesi halinde, formülasyon içerigine yukarida ayrintili olarak belirtilen yardimci madde gruplarindan maddeler eklenebilir. Bulusa konu bilesim, çözelti formunda hazirlanmakta olup; yumusak bugu inhaler veya VMT nebülizer cihazlari yardimiyla inhale olarak hastaya uygulanmaktadir. Heparin bilesimi, heparin veya heparin türevi içeren çözelti, süspansiyon veya emülsiyon olabilir. Bulusa konu heparin bilesimi veya heparin bilesimine ek olarak antiviraller, mukolitik ajanlar, vitaminler veya kortikosteroidler ile kombine halde bilesim, viral veya akut veya kronik akciger hastaliklarinda; özellikle COVID-19, influenza, tüberküloz, kistik fibrozis, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim, bronsit, acute respiratory distress syndrome (ARDS), hipoksemi, akciger embolisi, akciger hipertansiyonu, akut akciger hasari (ALI) ve/veya yaniga bagli ALI tedavisinde uygulanmaktadir. Bulusa konu bilesimin uygulanabilecegi hasta gruplari; yatan hasta, ayakta tedavi hastasi veya evde bakim hastasidir. Bulus kapsaminda yumusak bugu inhaler ile uygulanacak steril çözelti dozaj formunda heparinin akcigerlerde kullanabilecegi endikasyonlar üç ana baslikda toplanmistir: 1- Viral akciger hastaliklari: COVID19, influenza 2- Akut akciger hastaliklari: Akut akciger enfeksiyonu, bronsit, akut akciger hasari (ALI), yaniga bagli ALI, akut akciger embolisi, brons asiri duyarliligi, Acute Respiratory Distress Sendrom (ARDS), hipoksemi. 3- Kronik akciger hastaliklari: Pulmoner emboli, pulmoner hipertansiyon, sistik fibrosiz, ideopatik pulmoner fibrosiz, astim (egzersize bagli astim, hafif astim, soguga bagli astim vb.), sarkoidozis, kronik akciger embolisi, KOAH. Bulus kapsaminda elde edilen steril inhale formülasyonlarinin akcigerlerdeki dagiliminin simüle edilmesi amaci ile impaktörler Avrupa Farmakopesi 2.9.18.'de yer alan yöntem esas alinarak kullanilmistir (EP Monograph 2.9.18, 2010). Cihaz yumusak bugu inhaler cihazina baglanmistir. Aerodinamik parçacik boyutu verileri, ortalama kütle aerodinamik çapi (MMAD), geometrik standart sapma (GSD) ve ince parçacik fraksiyonu (aerodinamik parçacik boyutu 5 um'den küçük olan parçaciklarin yüzdesi) degerleri olarak yorumlanir.Bulusun bilesimlerinden hazirlanan aerosolün dagilmis fazi,tercihen yaklasik 1 ila yaklasik 6 pm ve daha tercihen yaklasik 2 ila yaklasik 4.5 um veya yaklasik 1.5 ila yaklasik 4 um arasinda bir kütle medyan aerodinamik çapi (MMAD) sergiler. Aerodinamik partikül boyutu ilacin akcigerlere tasinmasinda çok önemlidir. Akcigerlere lokal dagitimda 1-6 um araligindaki partiküller bronslara ve bronsiyollere hedeflenir. LMWH solüsyonu aerosol lokalizasyon çalismalari, ortalama MMAD degerinin 1-6 um arasinda oldugunu ve ortalama FPF degerinin %10-%60 oldugunu ve daha tercihen sirasiyla 5.3 pm ve %44 oldugunu göstermistir. DMAH'nin nebulizatör (UFH) ile inhalasyonunun akut akciger hasari ve akut solunum hasari için daha önceki çalismalarda oldukça etkili oldugu gösterilmistir. Bu nedenle, klinik seyri daha kötü olan hastalara inhale DMAH tedavisi için (etik tercihle) öncelik verilmistir. Çalisma Grubuna Subkutan Düsük Moleküler Agirlikli Heparine ek olarak günde iki kez 4000 IU dozunda DMAH uygulanmistir. Kontrol grubu sadece standart tedaviyi almistir. Hastalar, 18 yas ve üzeri erkek veya hamile olmayan kadin olmalari, COVID-19 için nazofaringeal sürüntüde rezerv transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testlerinin pozitif çikmasi, Bilgisayarli Tomografi (BT) ile dogrulanmis pnömonilerinin olmasi veya COVID-19 için nazofaringeal sürüntüde rezerv transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT- PCR) testlerinin negatif çikmasi ancak klinik, radyolojik ve biyokimyasal olarak COVID-19 tanisini düsündürmeleri durumunda inhale LMWH almaya uygun bulunmustur. Diger olasi tanilar dislanmistir. Hariç tutma kriterleri, bilgilendirilmis onam vermeye istekli olmayan, hamile ve heparine alerjisi olan hastalardi. Dahil etme ve hariç tutma kriterlerinin tam listesi Tablo 1'de bulunabilir. Tablo 1. Çalisma dahil etme ve hariç tutma kriterleri Çalisma Uygunluk Kriterleri Dahil Etme Hiçbir baski altinda olmadan alinmis yazili bilgilendirilmis onam Kriterleri Nazofaringeal sürüntünün COVID-19 için rezerv transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testinin pozitif çikmasi ve Bilgisayarli Tomografi (BT) ile dogrulanan pnömoni Nazofaringeal sürüntünün COVID-19 için rezerv transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testinin negatif çikmasi ancak radyolojik ve biyokimyasal incelemenin, diger olasi teshisler dislandiginda, açik bir sekilde COVID-19'u düsündürmeesi. 218 yasindaki hastalar Hariç Tutma Gebe hastalar Kriterleri Heparin ve ilgili ilaçlara alerji öyküsü Bilgilendirilmis onam vermeye istekli olmayan hastalar Kayittan önce hastalardan bilgilendirilmis yazili onam alindi. Bilgilendirilmis yazili onam veremeyen hastalar için onam birinci derece yakinlarindan çalisma hakkinda bilgi verilerek alindi. Yazili bilgilendirilmis onam vermeye istekli olmayan hastalar çalismaya dahil edilmedi. Çalisma tasarimi hakkinda ek bilgi çalisma akis semasinda mevcuttur (Sekil 5). Çalismanin birincil sonucu, hastalarin rutin takipleri sirasinda oksijen satürasyonu, ates ve diger yasamsal belirtilerin degerlendirilmesiydi. Bunlara ek olarak C - reaktif protein, ferritin, D- dimer, Nötrofil sayisi, Lenfosit sayisi ve Nötrofil/Lenfosit orani gibi biyokimyasal parametrelerdeki degisimler degerlendirildi. Çalismanin ikincil sonucu, oksijen tedavisinin rasyonelliginin degerlendirilmesi ve bu hastalarda entübasyon ve yogun bakim ünitesi tedavisine ihtiyaç olup olmadigiydi. Mevcut bulus için çalisma iki gruptan olustu: Cihaz ve Kontrol gruplari. Cihaz Grubu 35 COVID- Cihaz Grubu yeni bir cihaz ve beraberindeki yeni bir formülle tedavi edilirken, Kontrol Grubuna Grubunun yas ortalamasi 59,62 ± 14,60'di (bkz. Tablo 2). Tablo 2. Temel hasta karakteristikleri Soft mist inhaler heparin Kontrol grubu Demografi Komorbiditeler Kaydiyak Hastalik n=7 (20%) n=9 (22.5%) COVlD-19 süresi Semptom baslangicindan itibaren geçen süre (d) Bu bulus için yapilan deneylerde kullanilan standart COVID-19 tedavi algoritmasina göre durumuna göre subkutan DMAH ve metilprednizolon verildi. Hem kontrol hem de cihaz grubuna subkutan DMAH ve intravenöz 40mg/gün metilprednizolon verildi. Hastalarin hastaneye yatislarinin ardindan düsük doz radyasyon ile akcigerlerin Bilgisayarli Tomografisi çekildi. Parankimal bulgular, asagidaki kriterler altinda siddet derecelerine göre kategorize edildi: Tablo 3'te gösterildigi gibi lob tutulumu, lobun tutulmus alani, yama veya difüz. Cihaz Grubundaki hastalarin ortalama radyolojik siddet skoru 5,6 ± 1,5, Kontrol Grubundaki hastalarin ortalama radyolojik siddet skoru 6,4 ± 1,8 idi. Cihaz ve kontrol gruplari arasinda radyolojik siddet açisindan anlamli bir fark yoktur. Tablo 3. Radyolojik siddet indeksi Siddet derecesi Açiklama Lob alaninin %25'inden az bir lob Lob alaninin %25'inden çok bir lob Her bir lob alaninin %25'inden az tek tarafli ve birden fazla lob, Her bir lob alaninin %25'inden az tek tarafli ve birden fazla lob, Bilateral yama lezyonlari tüm loblar Bilateral ancak tüm loblar degil bir lobun tamami Bilateral, tüm loblar, difüz ancak her lob alaninin %25'inden az Bilateral, tüm loblar, difüz ancak her lob alaninin %25-50"si arasi Bilateral, tüm loblar, difüz ancak her lob alaninin %50-75'i arasi Bilateral, tüm loblar, difüz ancak her lob alaninin %75'inden fazla Her iki grubun hastalari, Tablo 4'te gösterildigi gibi, araliksiz öksürük, balgam üretimi ve nefes darligi ve yüksek ates ve asiri yorgunluk gibi diger semptomlar dahil olmak üzere, birincil olarak COVID-19'a özgü solunum sikintisi yasamistir. Hastalarin tedavi baslangicindaki ates verileri, periferik oksijen satürasyonunun klinik parametreleri ile CRP, Ferritin, Lökosit sayisi, Nötrofil/Lenfosit orani ve diger laboratuvar parametreleri Tablo 4'te gösterilmistir. Klinik olarak nefes darligi ve balgam üretimi Cihaz Grubunda anlamli olarak daha yüksekti (<0,01). Öksürük, her iki grup içinde ve karsilastirildiginda anlamli olarak farkli degildi. Klinik semptom puanlamasi açisindan, Cihaz Grubu önemli ölçüde daha yüksek semptom skoruna sahipti, bu da (istatistiksel olarak ortalama olarak) bu grubun üyelerinin çok daha siddetli semptomlarla COVID-19 yasadigi anlamina gelmektedir. Inhale LMWH'nin akciger hasarini iyilestirmede etkili oldugu önceki çalismalarda gösterilmistir. Bu nedenle, daha siddetli semptomlari olan hastalara inhale DMAH alma önceligi verilmistir (tibbi nedenli etik seçimle) Tablo 4. Cihaz ve Kontrol gruplarindaki hasta parametreleri Cihaz Kontrol Dagilimi Mukus 10(%28.5) 1 (%2,5) Durumu Normoksemik 2 (%5,7) 29 (%72,5) Oda havasi CRP medyan 41 72 CRP maks 232 372 Ferritin medyan 698 487 Laboratuvar Ferritin min 102 23 Parametreleri Ferritin maks 3713 5785 Lokosit medyan 8400 5675 Lökosit min 3000 2250 NötrofiI/Lenfosit medyan 11,28 5,22 NötrofiI/Lenfosit min 1,45 0,97 NötrofiI/Lenfosit maks 27,66 20,86 Kontrol Grubu hastalarinin basvuru anindaki ates ortalamasi (CeIsius cinsinden ölçülen vücut isisi) Cihaz Grubunkilerden (<0,001) daha yüksekken, 1. Gün oksijen satürasyon degerleri arasinda anlamli bir fark yoktu. Atesteki belirgin fark, Kontrol Grubu hastalarinin daha yogun bir COVID-19 formundan mustarip oldugunun bir göstergesidir (Tablo 4). Bu, mevcut bqusIa ilgili çalismada çok önemli bir özelliktir, yani bazi spesifik parametrelerin kabul edilmesiyle Kontrol Grubu daha kötü performans göstermistir ve bu parametreler, standart terapi iIe geIismemistir, bu da muhtemelen mevcut bulusun terapisinin çok daha etkili olabilecegini göstermektedir. Tedavi baslangicinda Periferik Satürasyon degerinin %95 ve üzerinde olmasi hem cihaz hem de kontrol grubu için önceden "normal" olarak, altindaki degerler hipoksemi olarak beIirIenmistir. Buna göre, Cihaz Grubunda sadece 2/35 (%5,7) vaka normoksemik ve 33/35 11/40 (%27,5) vaka hipoksemikti, bu da tedavinin 1. Günü itibariyla Cihaz Grubunun daha fazla hipoksemik iIe önde ve daha kritik hastalara sahip oldugunu göstermektedir (Tablo 4). Laboratuvar parametrelerinden CRP, Kontrol Grubunda anlamli olarak yüksek (<0,01), Ferritin, Lökosit, NötrofiI/Lenfosit oranlari Cihaz Grubunda anlamli olarak yüksekti (<0,01). D- Dimer degerinin üst sinirlari iki grup arasinda anlamli farkIiIik göstermedi (Mann-Whitney U). Cihaz Grubu, laboratuvar parametrelerine dayali olarak Kontrol Grubuna kiyasla daha siddetli hastalari içermektedir. Tedavinin 1. ve 10. (son çalisma günü) günlerinde hastalarin hipoksemi siddeti ve periferik oksijen satürasyonu, verilen oksijen tedavisi cihazina hastalarin yanitina göre ölçüldü. Her terapi farkli bir siddet seviyesi anlamina gelir. Esik degeri %95 ve üzeri olarak belirlendi. Siddet seviyeleri su sekilde kategorize edildi: Nazal kanül yoluyla 6 Lt/dak'ya kadar oksijen tedavisi ile periferik oksijen satürasyonu düzeldiyse, Seviye 1; 15 Lt/dk oksijen tedavisi ile 500ml rezervuar oksijen maskesi ile iyilestirilebiliyorsa, Seviye 2; yüksek akimli oksijen tedavisi ile iyilestirilebiliyorsa, Seviye 3; entübasyon tek seçenekse, Seviye 4 (Tablo 5). 10 günlük tedavi sonunda oda havasi kategorisindeki hasta sayisi bakimindan Cihaz ve Kontrol grubu arasinda belirgin bir fark vardir. Cihaz Grubu agirlikli olarak agir hastalardan olusurken, Kontrol Grubunun yüzde 40'i ciddi degildi. Bu fark, hastalarin bu çalismada önerilen cihaz beslemesinin aksine mevcut oksijen besleme yöntemleriyle nasil basa çikabileceginin net bir resmini saglar. Tablo 5. Tedavinin 1. ve 10. gününde Cihaz Grubu ve Kontrol Grubu için oksijen tedavisi yöntemi Oksijen tedarik yöntemi Cihaz sayisi Kontrol Cihaz Kontrol maskesi 4: Entübasyon, O(O%) 2(O%) O(O%) 3(7.5%) Cihaz Grubundaki hastalar, hipokseminin üstesinden gelmek için oldukça anlamli (p<0,01) yogun oksijen tedavisine ihtiyaç duydu. 10 günlük tedavi sonunda hastalarda oksijen verme yöntemi ile indüklenen hipoksemideki düzelme Tablo 5'te (Cihaz Grubu ve Kontrol Gruplari) gösterilmistir. Cihaz Grubunda, nazal kanül yoluyla oksijen saglanan hipoksemili 13/13 hasta, tedavinin sonunda normoksemikti. Daha iyi klinik sonuç için Cihaz Grubunun 16/35 vakasi (%45,7) 1 çogunlugu "oda havasi" durumuna ulastigi için entübasyon vakasi olmadi. Kontrol Grubunda ise 10 günlük süre daha heterojen bir sonuç kaydetti. Örnegin 1. Gün itibariyle nazal kanül grubunda 4/15 vakanin (%26.6) durumunda herhangi bir degisiklik olmamistir. Ancak 3 hasta 10 günlük süre içinde bir noktada entübe edilmek zorunda kalmistir. siddet seviyesinde ve sadece 1/40 vaka (%2,5) 3 siddet seviyesinde iyilesme gösterdi. Bu, Cihaz Grubundaki 3 hastaydi. En büyük fark 2 seviyedeki iyiIesmededir, Kontrol Grubunda sadece yüzde 5'i standart tedavi ile 2 siddet seviyesinde iyiIesebiImistir. Ancak özellikle nazal kanül takilan 3 (%7,5) vakanin entübasyon siddetine kaymis olmasi, mevcut tedavilerin sonuçlarinin hasta yaniti açisindan oldukça farkli olabilecegini düsündürmektedir. Birçogu standart yöntemlerle iyilesebilse bile, bazi hastalar gerçekten de entübasyonu içeren "daha siddetli" seviyelere kaymaktadir. Ayrica, Cihaz Grubunda, vakalarin agirligi daha homojen bir sekilde daha düsük siddet seviyelerine kaydigi için, iyilestirmeler birden fazla seviyede iyilestirme gibi seviyeler arasinda daha çok "daha genis kaymalar" seklindeydi, bu da cihazdan daha fazla hastanin yararlandigi anlamina geliyordu. Cihaz Grubundaki hastalara verilen oksijen miktarindaki azalma Kontrol Grubuna göre anlamlidir. Bu fark, rezervuar oksijen maskesi veya yüksek akimli oksijen tedavisi alan alt grupta açikça belirgindi. Ayrica, Cihaz Grubunda hiç entübasyon vakasi görülmezken, Kontrol Grubunda 3 hastanin entübe edilmesi gerekmistir, bu da Cihaz Grubu için entübasyon riskinin belirgin sekilde azaldigini göstermektedir. 1. Gündeki klinik solunum semptomlari ile ilgili olarak, Cihaz Grubunun iyilestirme performansi Kontrol Grubununkinden daha iyidir (Tablo 5). Güç analizi Tip I hata 0,05 ve Tip II hata 0,20 olarak tanimlanmistir. Oksijen kaynaginin güç analizi açisindan, tedavi öncesi ve sonrasi veriler arasinda fark yoktur._Örneklem büyüklügü, dört kontrol grubunun %50'sine kiyasla her grup için 19 olarak bulunmustur. Dört alt grupta yüzde 50 örneklem büyüklügünde, her grup için örneklem büyüklügü 19 hastaydi. Oksijen temini açisindan güç analizi yapildiginda (Güç olarak Tip I hata 0.05, Tip II hata 0.20 alinmistir) tedavi baslangicinda ve sonunda iki grup arasinda herhangi bir degisiklik kaydedilmemistir. Tedavi öncesi ve sonrasi iki grup arasinda iki asamali fark vardir (Tip I hata 0,05, Tip II hata 0,80 güç olarak alinir), örneklem büyüklügü 25'ken, cihaz grubunda %34,3 ve kontrol grubunda öncesi ve sonrasi gruplar arasindaki iki seviyeli fark Cihaz Grubunda yüzde 34,3, Kontrol Grubunda yüzde 5'tir. Cihaz Grubunda hipoksemiyi düzeltmek için oksijen beslemesindeki azalma, Kontrol Grubu ile karsilastirildiginda istatistiksel olarak anlamliydi (p <0,01). Oksijenin verilme sekline göre yapilan alt grup analizlerinde nazal kanülde tedavinin önemi sinirdaydi, oysa "iyilesme siçramasi" (iyilesmedeki fark), rezervuar oksijen maskesi veya yüksek akisli oksijen tedavisi ile oksijen alan daha agir hastalar için daha da belirgindi (p <0.01). REFERANSLAR Harenberg J, Fenyvesi T. Heparine, thrombin- und faktor-Xa-inhibitoren [Heparin, Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V; American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin : a statement for healthcare professionals from the Haines ST, Racine E, Aeolla M. In DiPiro JT, TaIbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach 6th ed. New York Diamant Z, Page CP. Heparin and related molecules as a new treatment for asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2000;13(1):1-4. Matzner Y, Marx G, DrexIer R, Eldor A. The inhibitory effect of heparin and related Enkhbaatar P, Cox RA, Traber LD, et al. AerosoIized anticoagulants ameIiorate acute lung injury in sheep after exposure to burn and smoke inhaIation. Crit Care Med. Camprubi-Rimblas M, Guillamat-Prats R, Lebouvier T, Bringué J, Chimenti L, Iglesias M, Obiols C, Tijero J, Blanch L, Artigas A. Role of heparin in pulmonary cell populations in Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Mahmoud HE, Mahran MA, Khaled M. Streptokinase Versus Unfractionated Heparin Nebulization in Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Randomized Controlled Trial With Observational Controls. Epub 2019 May 27 9. Atz AM, Wessel DL. Inhaled nitric oxide and heparin for infantile primary pulmonary . Dixon B, Santamaria JD, Campbell DJ. A phase 1 trial of nebulised heparin in acute lung injury. Crit Care 2008 May;12:R64 11.Miller AC, Elamin EM, Suffredini AF. Inhaled anticoagulation regimens for the treatment of smoke inhaletion-associated acute lung injury:A systemic review. Crit Care Med 2014 12.Chopara A, Burkey B, Calaman S. A case report of clinically significant coagulopathy associated with aerosolized heprain and acetylcsteine therapy for inhalation injury. Burns 13.Serisier DJ, Shute JK, Hockey PM, Higgins B, Conway J, Carroll MP. Inhaled heparin in 14.0yarzun-Ampuero FA, Brea J, Loza MI, Alonso MJ, Torres D. A potential nanomedicine consisting of heparin-loaded polysaccharide nanocarriers for the treatment of asthma. .0yarzun-Ampuero FA, Brea J, Loza MI, Torres D, Alonso MJ. Chitosan-hyalurinic acid nanoparticles loaded with heparin for the treatment of asthma. Int J Pharm 2009 16.Ahmed T, Abraham WM, D'Brot J. Effects of inhaIed heparin on immunologic and non immunologic bronchoconstrictor responses in sheep. Am Rev Respir Dis 1992 17.Polosa R, Magri S, Vancheri C, Armato F, Santonocito G, Mistretta A, Crimi N. Time course of changes in adenosine 5'-monophosphate ainNay responsiveness with inhaIed 18.Tuinman PR, Dixon B, Levi M, Juffermans NP, Schultz MJ. Nebulized anticoagulants for acute lung injury - a systematic review of preclinical and clinical investigations. Crit Care 19.Cipolla DC, Gonda I. Formulation technology to repurpose drugs for inhalation delivery. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Siddetli Akut Solunum Sendromu-Koronavirüs-2 (SARS-CoV-Z) koronavirüsünün yol açtigi COVID-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler veya aktif titresimli elek teknolojisi nebülizer veya pasif titresimli elek teknolojisi nebülizer vasitasiyla inhale olarak akcigerlere lokal uygulama yapmak üzere tasiyici solüsyonda çözünmüs heparin veya heparinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevini içeren farmasötik bilesim. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup özelligi, heparinin düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup özelligi, heparinin fraksiyone olmayan (unfraksiyone) heparin (UFH) olmasidir. Istem 1-3'ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup özelligi, heparinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevinin heparin tuzlari, heparin esterleri, heparin eterleri, heparin bazlari, heparin solvatlari, heparin hidratlari veya heparin ön ilaci olarak kullanilan formlarindan seçilmesidir. Istem 1-4'ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup özelligi, tasiyici solüsyonun enjeksiyonluk su, inhalasyon suyu, serum fizyolojik (%0.9 NaCl), yarim serum fizyolojik (%0.45 NaCl) veya fosfat tamponu (pH 4.5-7.4) olmasidir. Istem 1-4'ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup özelligi, tasiyici solüsyonda çözünmüs 4000-25000 IU heparin veya heparinin farmasötik açidan kabul edilebilir türevini içermesidir. Istem 6'ya göre farmasötik bilesim olup özelligi, tedavide kullanilan bir dozdaki heparin veya 10000 IU olmasidir. Istem 7”ye göre farmasötik bilesim olup özelligi, tedavide kullanilan bir dozdaki heparin Istem 1-4'ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup özelligi, ayrica en az birfarkli etken madde ve/veya en az bir yardimci madde içermesidir. Istem 9'a göre farmasötik bilesim olup özelligi, etken maddenin mannitol, asetil sistein, hipertonik (% 3-20 NaCl, a/h) serum fizyolojik, antienflamatuvar özellikli bir kortikosteroidden, askorbik asit ve/veya askorbik asit türevlerinden seçilmesidir. Istem 10”a göre farmasötik bilesim olup özelligi, kortikosteroidin deksametazon, budesonid, beklometazone dipropionat, fluticasone ve/veya mometasone olmasidir. Istem 9'a göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tonisite ayarlayici eksipiyanlar, pH ayarlayici ajanlar, tamponlayici ajanlar, tonisite ayarlayici ajanlar, antioksidanlar, antimikrobiyal koruyucular, yüzey aktif maddeler, çözünürlük arttiricilar (yardimci çözücüler), dengeleyici maddeler, sürekli salim veya uzun süreli lokal tutma için eksipiyanlar, islatici maddeler, dagitma maddeleri, tat maskeleyici maddeler, tatlandiricilar ve/veya aromalar arasinda seçilmis en az bir eksipiyan içermesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; yardimci çözücünün propilen glikol, dipropilen glikol, etilen glikol, gliserol, etanol, polietilen glikoller, PEGSOO, PEG400, metanol, polietilen glikol hint yagi, polioksietilen hint yagi ve/veya lesitin arasindan seçilebilmesidir. . Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; stabilize edici ajanin disodyum edetat (Etilendiamintetraasetik asit, EDTA) veya bunun sodyum tuzu, sitrik asit, sodyum sitrat, E vitamini, askorbik asit, askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianisol, bütillenmis hidroksitoluen, hipofosfor asit, monotiyogliserol, propil galat, sodyum bisülfit, sodyum metabisülfit, sodyum formaldehit sülfoksilat, tiyoüre, lizin, triptofan, fenilpropil glisin, glisin, glutamik asit, lösin, izolösin, serin, çay polifenolleri, askorbil palmitat, hidroksimetil ester, hidroksietil tetrametil piperidinol, bis (2 , 2,6,6-tetrametil- 4-piperidil) sebakat, polisüksinat (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniletanol) dimetilfenil) ve/veya 1,3,5-triazin arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; antioksidanin birincil antioksidanlar, indirgeyici antioksidanlar ve/veya sinerjik antioksidanlar arasindan seçilebilmesidir. Istem 15”e göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; antioksidanin tokoferol asetat, likopen, indirgenmis glutatyon, katalaz, peroksit dismutaz, asetilsistein, R-sistein, E vitamini TPGS, pirüvik asit ve/veya magnezyum veya sodyum tuzlari,glukonik asit ve/veya magnezyum ve/veya sodyum tuzlari, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA) ve/veya türevleri, askorbik asit, askorbik asit, fumarik asit, malik asit, sitrik asit,bütil hidroksi anizol, bütil hidroksi toluen, propil galat, maltol esterleri ve/veya bunlarin tuzlari arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; antimikrobiyal koruyucunun, kuaterner amonyum bilesikleri, timerosal alkollü maddeler, antibakteriyel esterler, kenetleme maddeleri ve/veya mantar önleyici maddeler arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; antimikrobiyal koruyucunun, benzalkonyum klorür, benzetonyum klorür, setrimid, setilpiridinyum klorür, alkol, parahidroksibenzoik asit esterleri, disodyum edetat (etilendiamintetraasetik asit, EDTA), klorheksidin, klorkresol, sorbik asit ve/veya tuzlari, potasyum sorbat, polimiksin, sodyum benzoat, sorbik asit, sodyum propiyonat, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, etil p-hidroksibenzoat ve/veya n-propil p-hidroksibenzoat arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; pH ayarlayici ajanin fizyolojik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar, tuzlar veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; pH ayarlayici ajanin kuvvetli mineral asitler, mineral bazlar, orta kuvvette inorganik asitler, orta kuvvette organik asitler, toprak alkali hidroksitler ve oksitler, bazik amonyum tuzlari, karbonatlar, sitratlar arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; pH ayarlayici ajanin sülfürik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sitrik asit, tartarik asit, süksinik asit, fumarik asit, metiyonin, sodyum veya potasyumlu asidik hidrojen fosfatlar, laktik asit, glukuronik asit, sodyum hidroksit, magnezyum hidroksit, kalsiyum hidroksit, amonyum asetat, lizin, sodyum karbonat, magnezyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat, sodyum sitrat arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tamponlama ajaninin sitrik asit- sodyum sitrat, sitrik asit-fosforik asit disodyum hidrojen, potasyum dihidrojen fosfat- disodyum hidrojen fosfat veya sitrik asit-sodyum hidroksit, trometamol, disodyum fosfat (örnegin dodekahidrat, heptahidrat, dihidrat ve bunlarin susuz formlari) ve/veya sodyum karisimlari arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tonisite ajarlayici ajanin sodyum klorür, manitol, dekstroz, sodyum glukonat, sodyum piruvat ve/veya potasyum klorür, glukoz, laktoz, sükroz, trehaloz, ksilitol, sorbitol ve/veya izomaltol arasindan seçilebilmesidir. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; dozaj formunun istenen tonisitesini elde etmek için steril bir izotonik salin solüsyonu içermesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; sürfaktanlarin oral veya nazal inhalasyon için güvenli olan iyonik veya iyonik olmayan sürfaktanlar olabilmesidir. Istem 25'e göre birfarmasötik bilesim olup, özelligi; sürfaktanin tiloksapol, polisorbatlar, polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80, lesitin, E vitamini TPGS, makrogol hidroksistearatlar ve/veya makrogol-15-hidroksistearat arasindan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre birfarmasötik bilesim olup, özelligi; tat maskeleme ajanlarinin sakarin, aspartam, siklamat, sukraloz, asesülfam, neotam, taumatin, neohesperidin ve/veya bunlarin tuzlarini veya solvatlarini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir tatlandiricilar grubundan seçilebilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tat maskeleme ajaninin sakarinin sodyum tuzu veya asesülfamin potasyum tuzu olabilmesidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tat maskeleme ajaninin sükroz, trehaloz, fruktoz, laktoz, ksilitol, manitol ve/veya izomalt olabilmesidir. Istem 12”ye göre birfarmasötik bilesim olup, özelligi; tat maskeleme ajaninin farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlar, alkalin toprak metal tuzlari, organik asitler ve/veya amino asitler arasindan seçilebilmesidir. Istem 30'a göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; tat maskeleme ajanlarinin sitrik asit, laktik asit ve/veya arginin olmasidir. Istem 12”ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; aromatik tadin uçucu yaglardan seçilebilmesidir. Istem 32'ye göre birfarmasötik bilesim olup, özelligi; aromatik tadin mentoli timal ya da sineol olmasidir. Istem 32'ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; islatma ve dagitma ajanlarinin poloksamerler, oleik asit veya tuzlari, lesitin, hidrojene lesitin, sorbitan yagli asit esterleri, oleil alkol, fosfatidilgliserol, fosfatidilkolin, polioksietilen yagli alkol eterler, polioksipropilen yagli alkol eteri, polioksietilen yagli asit ester, gliserol yagli asit esterler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere fosfolipitler, sfingolipid ve sfingomyelin gibi glikolipid, polioksietilen glikol yag asidi esteri, poliol yag asidi esterleri, polietilen glikol gliserol yag asidi esterleri, polipropilen glikol yag asidi esterleri, etoksillenmis lanolin türevleri, polioksietilen yag alkolü, polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri, polioksietilen stearat, propilen glikol aljinat, dilaurildimetilamonyum klorür, D-a- tokoferil-PEG 1000 süksinat, Polioksi 40 stearat, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerler, polioksietilen bitkisel yaglar, amino asitlerin yag asidi türevleri, amino asitlerin gliserit türevleri, benzalkonyum klorür ve/veya safra asitleri arasindan seçilebilmesidir. COVID-19, influenza, tüberküloz, kistik fibrozis, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim, akut akciger enfeksiyonu, bronsit, acute respiratory distress syndrome (ARDS), hipoksemi, pulmoner emboli, pulmoner hipertansiyon, sistik fibrosiz, ideopatik pulmoner fibrosiz, astim, akut akciger hasari (ALI), sarkoidozis ve/veya kronik akciger embolisi tedavisinde kullanilmak üzere önceki istemlerden herhangi birine göre bir farmasötik bilesim. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olup özelligi, tek kullanimlik veya çok kullanimlik dozajda olmasidir. Istem 2'ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; kütle medyan aerodinamik çap (MMAD) degerinin 1-6 um araliginda olmasidir. Istem 2'ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; kütle medyan aerodinamik çap (MMAD) degerinin 5,3 um olmasidir. Istem 2'ye göre bir farmasötik bilesim olup, özelligi; ortalama ince parçacik fraksiyonu (FPF) degerinin %10-60 araliginda olmasidir. Istem 38'ye göre bir farmasötik bilesim; ortalama ince parçacik fraksiyonu (FPF) degerinin %44 olmasidir. Siddetli Akut Solunum Sendromu-Koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) koronavirüsünün yol açtigi COVID-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanilmak üzere düsük molekül agirlikli heparin (LMWH) veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevini içeren farmasötik bilesim olup özelligi, yumusak bugu inhaler veya titresimli elek nebulizatör vasitasiyla akcigere lokal olarak inhalasyonu seklinde uygulanmasidir. Siddetli Akut Solunum Sendromu-Koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) koronavirüsünün yol açtigi COVID-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanilmak üzere fraksiyone olmayan (unfraksiyone) heparin (UFH) veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevini içeren farmasötik bilesim olup özelligi, yumusak bugu inhaler veya titresimli elek nebulizatör vasitasiyla akcigere lokal olarak inhalasyonu seklinde uygulanmasidir. Istem 9 ila 12'den herhangi birine göre birfarmasötik bilesim olup özelligi; bahsi geçen farmasötik bilesimin emülsiyon veya süspansiyon formda olmasidir. Siddetli Akut Solunum Sendromu-Koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) koronavirüsünün yol açtigi COVID-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin, akut akciger hastaliklarinin ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler veya aktif titresimli elek teknolojisi nebülizer veya pasif titresimli elek teknolojisi nebülizer vasitasiyla inhale olarak akcigerlere lokal uygulama yapmak üzere tasiyici solüsyonda çözünmüs heparin veya heparinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevini içeren farmasötik bilesim. TR TR TR