TR2023001692T2 - Anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve/veya mukoli̇ti̇k özelli̇kli̇ etki̇n maddeleri̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi - Google Patents
Anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve/veya mukoli̇ti̇k özelli̇kli̇ etki̇n maddeleri̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimiInfo
- Publication number
- TR2023001692T2 TR2023001692T2 TR2023/001692 TR2023001692T2 TR 2023001692 T2 TR2023001692 T2 TR 2023001692T2 TR 2023/001692 TR2023/001692 TR 2023/001692 TR 2023001692 T2 TR2023001692 T2 TR 2023001692T2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- water
- favipiravir
- treatment
- soft mist
- nebulizer
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 61
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 title abstract description 55
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 title abstract description 45
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 41
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title abstract description 36
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title abstract description 33
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 28
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title abstract description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 19
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 title abstract description 10
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 title abstract description 9
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 85
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 abstract description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 64
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 59
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 48
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 48
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 48
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 48
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 48
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 abstract description 48
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 abstract description 40
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 abstract description 39
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 37
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 abstract description 36
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 abstract description 36
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 abstract description 36
- 229950004058 pimodivir Drugs 0.000 abstract description 36
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 abstract description 36
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 30
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 30
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 17
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 10
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 6
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 5
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Chemical compound CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000146324 Enterovirus D68 Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008225 water for inhalation Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCWYICKZWYTJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-ol Chemical compound CC(C)C(O)N1CCC(O)CC1(C)C LXCWYICKZWYTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMVPIIDLDQIDKW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-2,2,3,3-tetramethylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)C(CCO)CCN(O)C1(C)C SMVPIIDLDQIDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPJQWAQQWCBII-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1C FCPJQWAQQWCBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 206010072968 Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanedioate Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WLCFKPHMRNPAFZ-UHFFFAOYSA-M didodecyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC WLCFKPHMRNPAFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002598 diffusion tensor imaging Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K potassium;disodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000009447 viral pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Abstract
Buluş; COVID-19 başta olmak üzere viral akciğer hastalıklarının tedavisi için antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik özellikli etkin maddelerin veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin yumuşak buğu inhaler veya titreşimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasıtasıyla inhale olarak uygulanması ile ilgilidir. Buluş, özellikle; COVID-19 başta olmak üzere viral akciğer hastalıklarının tedavisi için favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunların suda çözünür tuz formlarının ve/veya bunların suda çözünür siklodekstrin komplekslerinin ve/veya suda çözünürlük arttırıcı yöntemler elde edilen suda çözünür formlarının yumuşak buğu inhaler veya titreşimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasıtasıyla inhale olarak uygulanması ile ilgilidir. Buluş ile antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik özellikli etkin maddelerin akciğere en etkin ve ivedi şekilde ulaşmakta, etkin tedaviyi sağlayacak şekilde lokal pulmoner uygulama gerçekleştirilmektedir. Lokal (direkt) uygulama yolu ile ilaç sistemik dolaşıma girmeden direkt akciğerlere hedeflendiği için uygulama bölgesinde konsantrasyonu daha fazla olmakta, bu sayede ilacın yan etkisi ve uygulama başına maliyeti azalmakta ve etkinliği artmaktadır.
Description
TARFNAME ANTIVIRAL, ANTIMALARYAL VENEYA MUKOLITIK ÖZELLIKLI ETKIN MADDELERIN YUMUSAK BUGU INHALER VEYA TITRESIMLI ELEK TEKNOLOJISI NEBULIZER VASITASIYLA INHALE YOLLA coviD-19 DAHIL VIRAL AKCIGER HASTALIKLARININ TEDAVISINDE KULLANIMI Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Bulus; COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi için antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik özellikli etkin maddelerin veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasitasiyla inhale olarak uygulanmasi ile ilgilidir. Bulus, özellikle; COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin, akut ve/veya kronik akciger hastaliklarinin tedavisi için favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarinin ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerinin ve/veya suda çözünürlük arttirici yöntemler ile elde edilen suda çözünür formlarinin yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasitasiyla inhale olarak uygulanmasi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Koronavirusler (CoV), soguk alginligindan Orta Dogu Solunum Sendromu (MERS- CoV) ve Siddetli Akut Solunum Sendromu (SARS-CoV) gibi daha ciddi hastaliklara kadar çesitli hastaliklara neden olan büyük bir virüs ailesidir. Koronavirüslertek zincirli, pozitif polariteli, zarfli RNA virüsleridir. Yüzeylerinde çubuksu uzantilari (çikintilari) vardir. Bu çikintilarin taç benzeri olusturdugu yapinin Latince karsiligi "corona" olup, buradan yola çikilarak bu virüslere Koronavirüs (coronavirus, taçli virüs) ismi verilmistir. Koronavirüsler; alfa-, beta-, gama- ve delta koronavirüsler olmak üzere baslica dört türde siniflandirilirlar. Insanlarla evcil ve yabani hayvanlarda (yarasa, deve, domuz, kedi, köpek, kemirgen ve kanatlilar vb.) bulunabilmektedirler. Insan koronavirüsleri ilk kez 1960'Iarda tanimlanmistir. Bugün insanda enfeksiyon etkeni oldugu bilinen yedi koronavirüs bulunmaktadir. Bunlardan 229E (Alfa koronavirüs), NL63 (Alfa koronavirüs), OC43 (Beta koronavirüs) ve HKU1 (Beta koronavirüs) insanda en sik enfeksiyon etkeni olan koronavirüsler olup üst ve alt solunum yollarini etkilemektedirler. Diger üç insan koronavirüsü ise yakin geçmiste tanimlanmis olup, bunlar; SARS-CoV, MERS-CoV ve son olarak SARS-CoV-2'dir. SARS-CoV virüsü, neden olmaktadir. Dünya genelinde salgin sonucunda 774 kisinin hayatini kaybetmesine neden olmustur. MERS-CoV; 2012 yilinda Suudi Arabistan'da ortaya çikip, Orta Dogu Solunum Yollari Sendromu virüsü (MERS) olarak isimlendirilmis, 24 ülkeye yayilip, 1000'den fazla vaka, 400 civarinda ölüme neden olmustur. SARS-CoV- 2 ise; 2019 Aralik ayinin son günlerinde Çin'in Hubei eyaletine bagli Wuhan kentinde baslayan ve insanlarda pnömani yapan, siddetli solunum yolu enfeksiyonuna iliskin bir salgina neden olan ve daha sonra önce ülke çapinda sonra da tüm dünyada yayilan, bulasici ve son derece patojenik bir koronavirüstür. Salgin baslangiçta bu bölgedeki deniz ürünleri ve hayvan pazarinda bulunanlarda tespit edilmis; ancak, daha sonra insandan insana bulasarak Wuhan basta olmak üzere Hubei eyaletindeki diger sehirlere, Çin Halk Cumhuriyeti'nin diger eyaletlerine ve insanlar arasindaki etkilesim ve seyahatler dolayisiyla diger dünya ülkelerine yayilmistir. Virüsün ilk ortaya çiktigi 2019 Aralik ayindan itibaren dünya nüfusu neredeyse küresel karantinaya girmis, buna bagli olarak küresel ekonomi yavaslamistir. Henüz tam bir tedavisi olmadigi içindir ki, bu karantinanin ne kadar sürecegi, insanlar ve ekonomiler üzerinde yaratacagi olumsuz tesir öngörülemez boyutta olup; Haziran 2021 tarihine kadar 3.8 milyon fazla kisinin ölümüne neden olmustur, sürü bagisikligi olusana dek bu sayinin milyonlari geçecegi ifade edilmektedir. SARS-CoV-2 virüsünün yol açtigi ve en yaygin semptomplari yüksek ates, öksürük ve solunum güçlügü (dispne, nefes darligi) olarak tanimlanan bu yeni viral solunum yolu hastaligi Dünya Saglik Örgütü tarafindan COVlD-19 olarak tanimlanmistir. SARS- CoV-2 virüsü, direkt olarak akcigerlere saldirmakta ve 5 gün gibi kisa bir sürede akciger harabiyeti baslamaktadir. Hastalar genellikle solunum yetmezligi nedeniyle hayatlarini kaybetmektedir. Su anda COVlD-19'u tam anlamiyla klinik olarak iyilestirebilecek bir ilaç yoktur. Mevcut durumda istifade edilen ilaçlar önceki virüslerin palyatif tedavilerinde kullanilan antiviraller, sitokin inhibitörleri ve antikor uygulama yöntemleridir. COVlD-19, hasta bireylerin öksürmeleri/aksirmalari ile ortama saçilan damlaciklarin solunmasi ile bulasmaktadir. Hastalarin solunum parçaciklari ile kirlenmis yüzeylere dokunulduktan sonra ellerin yikanmadan/dezenfekte edilmeden yüz, göz, burun veya agza götürülmesi ile de virüs alinabilmektedir. Bu sebeple bu salgin esnasinda kirli ellerle göz, burun veya agza temas etmek büyük risk tasimaktadir. SARS-CoV-2 koronavirüsünün kuluçka süresi 2 gün ile 14 gün arasinda olup, hastaligin ilk birkaç gününde daha hafif sikayetler (ates, bogaz agrisi, halsizlik gibi) görülmekte; sonrasinda öksürük, nefes darligi (dispne) gibi belirtiler eklenmekte ve hastalar genellikle 7 günden sonra hastaneye basvuracak kadar agirlasmaktadir. Elde edilen veriler dogrultusunda ileri yas (65 yas ve üstü) ve eslik eden hastaligi (astim, diyabet, kalp hastaligi vb.) olan kisilerde virüsün agir hastalik olusturma riskinin daha yüksek oldugu saptanmistir. SARS-CoV-2 koronavirüsü bulasan kisilerin bir kismi hastaligi hafif bir sekilde ayakta atlatmakta ve semptomatik belirtileri göstermemekte; ancak, tasiyici oldugundan hastaligi temasta bulundugu kisilere tasimaktadir. Tasiyici hastalar genel olarak çocuk ve genç bireylerden olusmaktadir. Mevcut veriler hastalikta ölüm oraninin %2 civarinda oldugunu göstermekle birlikte, virüsün genetik yapisinda ortaya çikabilecek degisikliklere bagli olarak bu bilgiler farklilasabilir. Siddetli olgularda zatürre (pnömani), agir akut solunum yolu enfeksiyonu, agir solunum yetmezligi, böbrek yetmezligi ve hatta ölüm gelisebilmektedir. SARS-CoV-2 virüsü patojenezi vücutta baslamasiyla birlikte viral enfeksiyon solunum sistemi ve kardiyak sistemde etki gösterdigi bilinmektedir. Kohort ve yasamini kaybetmis hastalarin otopsilerinden gelen veriler, SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte kisilerde koagülopati tablosunun gelistigini göstermektedir. Çin Halk Cumhuriyeti'nde yürütülen çok merkezli retrospektif bir kohort çalismaya, laboratuvar verileriyle COVlD- 19 oldugu kanitlanmis 191 eriskin hasta dahil edilmistir. Hayatini kaybeden hastalarin yüzde 50'sinde koagülopati görülmüstür. Hayatini kaybeden hastalarda ayrica sepsis komplikasyonlu koagülopati görülme orani yüzde 70 olarak kaydedilmistir. Buna ek olarak COVlD-19 ile enfekte hastalarda koagülatif abnormaliteler görülmüs ve fakat bunlarin sepsiste görülen tipik dissemine intravasküler koagülasyon (DlC) olmadigi da ifade edilmistir. Ayrica otopsi yapilan hastalarda akciger mikrotrombi olusumu da konfirmedir. SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte olan hastalarda trombus olusumu olmasinin yani sira, enfeksiyon esnasinda görülen prokoagülan ve antikoagülan durumda da immün ve immün olmayan hücreler arasindaki dengenin bozulmasini ve ayrica bir trombus olusumunu da tetikledigi varsayilmaktadir. Vücut homeostazinin korunmasinda, endotelyum ciddi bir rol oynar ve viral enfeksiyonlarin endotelyumun bütünlügünü bozarak, muhtemel bir hematopatoloji riskine neden olacagi bilinir. Buna ek olarak, viral enfeksiyon sonucu indüklenen von Willebrand faktör eliminasyonu, T-benzeri reseptör aktivasyonu ve doku faktör yolak aktivasyonunun, bir arada koagülant kaskadinda rol oynadigi ve bu etkinin de çapraz bagli fibrin pihtilasmasina neden oldugu düsünülmektedir. Bu pihtilarin yikilabilmesi için gerekli koagülan kaskadin, asiri akitivasyonu için gösterilen her bir fizyolojik cevap prokoagülan D-dimer faktöründen sorumludur. Antijen tanimasini takiben D-dimere ek olarak plateletler aktive olur, bu durum beyaz kan hücrelerinin patojenleri uzaklastirmasi ve pihtilasma olusumu için koordine olmasini saglar. Sonuçta immun hücreler, plateletler ve endotelyal hücreler, viral enfeksiyondaki koagülasyon tablosunun olusumunda rol oynarlar. Bu klinik tabloya ek olarak, COVlD-19 hastalarinin uzun süre yatak istirahatinde olmalari sebebiyle, venoz tromboembolizm tablosununun da koagülasyon lehine ek bir neden olusturacagi göz önünde tutulmalidir. Virüs gibi patojenler solunum yolu vasitasiyla akcigerlere ulasip yerleserek, bu bölgede oldukça ciddi seyreden enfeksiyonlara neden olabilmektedirler. Akcigerde yüksek düzeyde tutulum gösteren ve agir akciger enfeksiyonlarina yol açan mikrobiyal ve viral temelli bu rahatsizliklarin tedavisinde genellikle konvansiyonel dozaj formunda formüle ve sistemik etki gösteren uygulama seçenekleri kullanilmaktadir. Ilgili semptomlarda kullanilmak üzere piyasa bulunan konvansiyonel dozaj formlarinin (tablet, paranteral ilaçlar vb.) akcigerde akut rahatsizliklarin (COVlD-19, zatürre vb.) ya da kronik rahatsizliklarin (KOAH, astim vb.) tedavisinde yol açtigi baslica dezavantajlar su sekilde özetlenebilir: 1) Etkin maddenin akciger dokusunda birikim yetersizligi ile ilgili olarak, hem tablet dozaj formu hem de parenteral formda uygulanan ilaçlarin akciger bronkoalveolar lavaj sivisinda ve akciger dokusunda birikimlerinin düsük oldugu kanitlanmistir. 2) Kullanilan etkin maddelerin tüm vücutta sistemik tatbike bagli toksik etki olusturma ihtimali bulunmaktadir. 3) Entübe hastalarda tablet formlarinin yutulmasinin mümkün olmamasi ve çocuk hastalarda tablet formunun boyutundan dolayi yutulmasinda zorluklar yasanmasi sebebiyle, hastanelerde tibbi tedavi kilavuzlarini esas alan fiili uygulama, bu formlarin ezilerek verilmesi yöntemidir. Ancak, pratik olsa dahi bu uygulama yöntemi, özellikle antivirallerin kristal yapilari nedeniyle kararsiz yapiya dönüsmelerine ve biyoyararlanimlarinin yüzde 50'ye varan oranlarda azalmasina neden olmaktadir. 4) Etkin maddelerin kötü tadi, yutma zorlugu gibi nedenler dolayisiyla çocuk hastalarda konvansiyonel dozaj formlarina karsi uyunç düsük olmaktadir. ) Tablet formlarin çogunlukla film kapli olmasi nedeniyle bölünerek veya ezilerek tatbikinde dogru doz ayari yapilamamaktadir. Akciger hastaliklari tedavisinde (herhangi bir organ veya dokuda oldugu gibi) tercih edilecek ilaç kullanimi, öncelikle o organ veya dokunun lokal olarak tedavi edilmesine yöneliktir. Lokal tedavi, kullanilacak ilaçlarin sadece o organ veya dokuda etkili olmasini, sistemik olarak vücudun diger kisimlarinin ilaca maruz kalmamasini saglar. Lokal ilaç uygulama sayesinde etken maddeler daha düsük miktarlarda verilmesine ragmen uygulama daha etkili sonuç vermekte ve yan etkiler azaltilmaktadir. Dolayisiyla; klinisyenler ve arastirmacilar yukarida sayilan dezavantajlari nedeniyle akciger hastaliklarinin uygulamalarinda konvansiyonel dozaj formlarina alternatif lokal uygulama seçeneklerine yönelmislerdir. COVlD-19 pandemisinde çok hizli formüle edilmeye müsait dozaj formlarina ve teknolojilerine ihtiyaç vardir. Akciger hastaliklarinin lokal tedavisinde klinikte kullanilan inhalasyon cihazlari; ölçülü doz inhaler (ÖDI), kuru toz inhaler (KTI), nebulizerler (Jet, ultrasonik, yeni tip nebulizatör (örn; VMT ve elektronik) ve yumusak bugu (soft mist) inhalerlerdir. Bu cihazlardan ÖDI ve KTI'ler, özellikle ciddi solunum sikintisi yasayan hastalar için kullanimi çok avantajli degildir, çok sayida sakincalari (kullanim zorlugu, etkinliklerinin denetlenememesi, bulas riski) vardir. Hidrofloroalkan içeren ÖDI'lerin 2 m/s - 8 m/s seviyesindeki yüksek aerosol hizlari sebebiyle ideal akciger ilaç birikiminin saglanmasi zordur. Ayrica hastanin, ilaç inhalasyonunu cihaz aktivasyonuyla eszamanli ve uygun yavaslikta kontrollü bir sekilde yapmasi gibi pratik zorlugu vardir. Bunun COVlD-19 hastalarinda saglanmasi oldukça zordur ve pratik degildir. KTI'lerde ise, ince partikül dozu, solunum hava akisina ve mutlak akciger kapasitesine baglidir; ki bu hastalar arasinda ciddi degisiklik gösteren bir parametredir. COVlD-19 hastaliginda KTI'lerin kullanilmasi, bu cihazlarin toz formunda etkin madde ve yardimci maddeler içermesi nedeniyle, akciger hassasiyeti ve kolapsin artmasina sebep olmaktadir. Isin üretim tarafinda ise, bu iki tip cihazda da COVlD-19 için inhalasyon tedavisinde düsünülen etkin maddelerin formüle edilmesi ve hastada kullanima baslanmasi oldukça zaman alan üretim asamalarini gerektirir. Bu nedenle, COVlD-19 tedavisinde inhale olarak hazirlanacak formülasyonun nebulizer veya yumusak bugu inhalerler ile tatbiki daha uygundur, çünkü daha çabuk tamamlanacak bir prosestir. Standart nebulizerler COVlD-19 tedavisinde gelgitli nefes alma ve damlalarin genis bir dagilimda olmasi ve üstelik hasta tükürügünün nebulizerle dagilma riski nedeniyle güvenli degildir. Nefes verme sirasinda çikan damlaciklar virüsü etrafa dagitir. Bu noktada cihaz seçimi öne çikmaktadir. Standart nebulizerler, COVlD-19 hastalarinda yaygin gelgitli nefes alma sorunu, damlalarin genis bir dagilimi ve hasta tükürügünün nebulizatörle dagilmasi ve saglik çalisanlari için bulas riski olusturmasi gibi nedenlerle güvenli degildir. Jet, ultrasonik veya elektronik nebulizerler; pratikte virüsün dagilimi ve bulas riski olusturmakta, Italya ve ABD'de gerçeklestigi üzere hekim ve hemsire ölümlerine neden olmasi sebebiyle saglik çalisanlarinin sagligi bakimindan tercih edilmemelidir. Nefes alip vermede saçilan damlaciklar virüs tasimaktadir ve tedavi esnasinda bu riskin minimize edilmesi oldukça önemlidir. Bu sebeple de dogru uygulama yolunun ve dogru nebulizer seçiminin yapilmasi, COVlD-19 hastaligi dahil viral akciger hastaliklarinin tedavisinde oldukça önem arz etmektedir. Yumusak bugu inhaleri (aerosol üretim mekanizmalari ve aerosol bulutu özelliklerini tanimlamak amaciyla böyle adlandirilir), farkli dozlarin verilmesini mümkün kilan bir ölçüm fonksiyonu özelligi tasiyan ve mikroakiskan teknolojisi kullanan, basinçsiz ölçülü doz inhaleridir (19-20). KTI'lerde, üretilen ince partikül dozu büyük ölçüde inspiratuar hava akisina ve hastalar arasinda oldukça degisiklik gösteren mutlak akciger kapasitesine baglidir (19). Buna karsilik, yumusak bugu inhalerleri akcigerde birikimi ve kullanim kolayligi açisindan birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaleri, itici gaz gerektirmeyen aktif sistemlerdir, yani aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglanir ve bu nedenle hastanin inspiratuar kapasitesinden bagimsizdir (20). Yumusak bugu inhaleri, akcigerde sagladigi ilaç birikimi ve kullanim kolayligi açisindan daha birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaler, itici gaz gerektirmeyen aktif bir mekanizma ile çalismakta; aerosol üretimi için gereken enerji, inhalerin kendisinden saglanmaktadir. Bu nedenle; yumusak bugu inhaler, hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Bu sistemle bir ilaç çözeltisinden uygun büyüklükte solunabilir bir aerosol üretmek için çözeltinin damlaciklara dönüstürülmesi gerekir. Çalisma prensibi olarak yumusak bugu inhaler, yayin sikismasi suretiyle mekanik bir güç olusturur ve itici güç de pistonun sikismasini saglayarak, ilaç çözeltisinin, aerosol olusturmak üzere küçük bir dizi pordan geçirilmesini tetikler. Yumusak bugu inhalerler tarafindan üretilen aerosolün periferal hava yollarinda depozisyonunun belirlenmesi amaciyla damlacik boyutu, damlacik olusumu anindaki aerosol hizi gibi in vitro fiziksel yöntemlerin yani sira in vivo ortamda degerlendirme saglayan görüntüleme teknikleri de çalismalarda in vitro veriyi desteklemek amaciyla kullanilmistir. Cihazdan çikan aerosol damlaciklarinin boyut araligi 2-6 mikrometre araliginda olup, aerosol damlaciklari akcigerlere hedeflenmektedir. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji ise, dozlamanin bir siringa yardimiyla yapilmasidir. Bu siringa sistemi sayesinde, ilacin/etken maddelerin mevcut parenteral formu ek bir formülasyon asamasina gerek kalmadan yumusak bugu inhalere entegre edilerek uygulanabilmektedir. Bir depo tasiyici sistem veya tek kullanimlik dozaj formundan belirli hacimde çözelti seklinde ilaç verilmesini saglayan yumusak bugu inhalerlerin dozdan doza tekrarlanabilirligi, az miktarda süspansiyon salimi yapan ÖDI'lere göre ve toz ile tasima yapilan KTI'lere kiyasla daha tutarlidir. Yumusak bugu inhalerlerde ilaç, çözelti içinde çözünmüs haldedir; dolayisiyla kuru tozlara kiyasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da yumusak bugu inhalerlerin nemli ortam kosullarina sahip yerlerde kullanimi için uygun olmasini saglar. Yumusak bugu inhalerinin nispeten düsük hizi ve uzun sprey süresi, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastirmaktadir. Bununla birlikte, yumusak bugu inhalerleri için, belirli formülasyon teknolojileri uygulanmadigi takdirde, genellikle ilacin çözelti içinde çözünür ve stabil olmasi gerekliligi vardir. Piyasada yumusak bugu inhaler formülasyonlarina örnek iki ürün yer almaktadir: Spiriva Respimat® (tiotropiyum) ve Striverdi Respimat® (olodaterol). Ayrica, teknigin bilinen durumunda yer alan CN101773491A numarali patent basvurusunda; influenza tedavisinde kullanilmak amaciyla gelistirilen ve antiviral aktiviteye sahip bir etkin madde olan zanamivirin inhalasyon yoluyla uygulanmasini saglayan bir inhalasyon çözeltisi açiklanmaktadir. verilerek spesifik olarak enterovirüs D68'i tedavi etmek amacina yönelik Favipiravir ve Umifenovir (Arbidol®) içeren mikropartikül formülasyonlarinin hazirlanmasina dair proses açiklanmaktadir. Bu patent, yalnizca enterovirüs D68'i tedavi etmek amaciyla hazirlanan formülasyonlari kapsamaktadir. CN111249229A numarali patent basvurusu ise; siklodektrin komplekslerinin kullanimina yer vermekle birlikte favipiravir siklodekstrin kompleksinin yalnizca enjeksiyonluk kullanimindan bahsetmektedir. Teknigin bilinen durumunda geçen bir baska doküman olan RU2593570C1 numarali patentte; antiviral ve immunostimulan olarak etki gösteren umifenovir etkin maddesinin kapli tablet formunun açiklanmaktadir. Ayni etkin maddenin nanokapsül formda numarali patent basvurusunda açiklanmistir. ile hidroksiklorokin maddesinin tek ve/veya kombinasyon olarak lipozom formunda verilmesi esnasinda öksürük refleksinin uyarilmasini ve/veya orofaringeal alanda tutulumunu minimize etmek amaciyla tadinin maskelenmesini esas alan formülasyonlar açiklanmaktadir. Teknigin bilinen durumunda geçen bir baska doküman olan CN111205327A numarali patent basvurusunda, antiviral olarak etki gösteren remdesivir etkin maddesinin üretimine yönelik olarak bir sentez yöntemi açiklanmaktadir. Ayni etkin maddenin farkli sentez yöntemleriyle hazirlanmasina dair farkli prosesler ise CN111116656A, yer almaktadir. Önceki teknikte yer alan bir diger doküman olan CN111297838A numarali patent basvurusunda, antiviral ilaçlarin spesifik olarak atomize bir sprey cihazi ile inhalasyon yoluyla uygulanmasi için inhalasyon sprey ilaçlari açiklanmaktadir. CN111320650A numarali patent basvurusu ise; remdesivir tuzunun üretimi ve korona virüs tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. Günümüzde solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde, nebülizatörle ilaç uygulamalari oldukça yaygin kullanilmaktadir. Nebülizasyon (Inhalasyon) tedavisi; nebülizatör adi verilen cihazlarla sivi formda bulunun ilaçlarin aerosol haline getirilerek, direk olarak solunum yollarina ve akcigerlere gönderilmesi amaciyla uygulanan bir islemdir. Ilaçlarin invaziv bir islemle uygulanmamasi, direk akcigerlere uygulanmasi, etkisinin hemen baslamasi, yan etkilerinin az olmasi, el agiz koordinasyonu gerektirmemesi gibi nebulizatörle ilaç uygulamanin birçok avantaji bulunmaktadir. Nebulizatörler, sivi formda bulunan ve bu cihazlar için üretilmis ilaçlari ses dalgalariyla, basinçli hava ile veya elektrik enerjisi kullanarak olusturduklari titresimlerle buhar haline getiren ve inhalasyon yoluyla uygulanabilmesini saglayan cihazlardir. Yalnizca nebülizatörlerde kullanmak üzere hazirlanmis özel ilaç formlari vardir ve bu ilaçlara nebul ilaçlar denir. Sivi ilaçlarin nebülizasyonunda ultrasonik, jet ve mesh olmak üzere üç tip nebülizatör kullanilmaktadir. Tarihsel olarak, jet nebülizatörler, aerosol ilaçlari için standart uygulama sistemi olmustur. Nispeten verimsizdirler ve çalismak için harici bir hava kaynagina ihtiyaç duyarlar. Jet nebülizerler kompresörlü cihazlardir, basinçli hava üreten bir motoru vardir ve bu sayede ilaci buhar haline getirir. Oluklu tüplü jet nebülizerler, inspirasyon sirasinda sürekli aerosol üreten geleneksel sabit çikisli nebülizerlerdir. Bu nebülizerlerin birçok dezavantaji bulunmaktadir. Sinirli tasinabilirlik, operasyon için basinçli hava/gaz kaynaklari ve arasindaki degiskenlik dezavantajlardan bazilaridir. Ikinci olan nebülüzatör çesidi ise, ultrasonik nebülizatörlerdir. Bu cihazda bulunan piezoelektrik kristalin titresimi ile yüksek frekansta ses dalgalari olusturulur. Insan kulaginin duymadigi bu sesler ile ilaç veya su partiküllerine ayrilir ve buhar cihazdan disari çikar. Kompresörlü nebülizatör sesli çalismasina ragmen ultrasonik nebülizatör tamamen sessiz çalisir. Titresimli elek teknolojisi ise, jet nebulizatörlere alternatif olarak gelistirilmislerdir. Titresimli elek teknolojisi nebülizerlerin jet nebülizerlerden daha verimli oldugu ve ventilatör devresine ilave gaz ihtiyaci olmadigi bilinmektedir. Öte yandan, jet nebülizatörlere kiyasla titresimli ag nebülizatörler, kontaminasyon riskine ve cihaz oryantasyonuna karsi daha hassas olabilir ve hassas elektronik kontrollere sahip olabilir. Titresimli elek teknolojisi (VMT) nebülizerleri; tutarli ve gelistirilmis aerosol üretim verimliligi, periferik akcigere ulasabilen ince partikül fraksiyonu, düsük rezidüel hacim ve düsük ilaç hacimlerinde nebulizasyon yetenegi ile birçok avantaj saglamaktadir. VMT nebülizerleri itici gaz gerektirmeyen, mikro pompa teknolojisi kullanan aktif sistemler olup; fiziksel mekanizmada aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglanmaktadir. Bu nedenle, ilacin akcigerlerdeki hedef bölgeye tasinmasi hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. VMT nebülizerleri, kisa islem süreleri ve sessiz çalisma özelligine sahiptirler. VMT nebülizerlerin gözenek boyutu, aerosol bölmesi ve çikti hizi farkli ilaçlar için ayarlanarak optimize edilebilir. Çalisma prensibi olarak VMT nebülizer; bir membran üzerinde yer alan binlerce deligin ayni anda saniyede yüz binlerce kez titresmesiyle bu deliklerden geçen sivinin akcigerlere ilaç hedeflemeye uygun boyutta aerosol damlaciklari olusturmasina dayanmaktadir. Sistem kontrol sensörleri, atomize edici membran ile herhangi bir sivi temasi olup olmadigini algilar ve rezonant bükme modundaki titresimler sayesinde lazer ile hassas olarak delinmis binlerce delikten sivi geçisini saglar, böylece mevcut sistemlerden daha dar bir boyut dagilimina sahip ince damlaciklar olusur. Bu membranin gözenek boyutu degistirilerek çözeltinin fiziksel özelliklerine uygun belirli bir boyutta damlaciklar verecek sekilde tasarlanabilir. VMT nebulizatör, maskesiz kullanim için gelistirilmis agiz içerisine yerlesen sistemi sayesinde klasik nebulizatörlerden (jet ya da ultrasonik) farkli olarak, disariya aerosol kaçisi olmayacagindan dozlamanin daha iyi olmasi saglanir. Ayrica, klasik tip nebulizatörün COVlD19 tedavisinde kullaniminda gözlenen odanin kontaminasyonu sorunu, VMT nebulizatörün agizlik kismi sayesinde kapali sistemde çalisildigi için problem olmaktan çikar. VMT nebülizerde ilaç, çözelti içinde çözünmüs halde bulunur, dolayisiyla kuru tozlara kiyasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da VMT nebülizerleri nemli ortamlarda kullanim için uygun kilar. VMT nebülizerlerinin bir diger avantaji düsük hizli uzun püskürtme süresi sayesinde, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastirmasidir. Titresimli elek nebülizatörde uygulanacak ilaç, agin içbükey tarafina yerlestirilir ve ag, bir piezoelektrik sürücü kullanilarak yüksek frekansta titrestirilir. Bu, ilacin agin alt (disbükey) tarafindan verilebilen küçük damlaciklardan olusan bir buluta dönüsmesini saglar. Ek olarak, damlacik boyutu bu teknoloji sayesinde yukarida da bahsedildigi üzere ayarlanabilir. Özellikle, belirli bir istenen damlacik boyutunu saglamak için ag yapisinda geometrik degisiklikler yapilabilir. Atomizasyon gazinin olmamasi nedeniyle, damlaciklar düsük hizda yerçekimi kuvveti altinda cihazdan uzaga gidebilirler. Ayrica, agdaki deliklerin sayisi ve ag üzerindeki yerlesimleri de özellestirilebilir. basvurusunda, tedavi edici bir ajan içeren aerosol bulutu üretilmesini saglayan ve titresimli elek sistemi ile çalisan nebulizatör cihazindan ve ilaç uygulama yönteminden bahsedilmektedir. Bu patent basvurusunda, tedavi edici ajan olarak amikasin ve vankomisin antibakteriyellerinin verilmesi söz konusudur. numarali patentte ise; kronik akciger hastaligi, astim, sarkodiosis gibi enflamasyon kaynakli akciger hastaliklarinin tedavisinde antimalaryal bir atkin madde olan hidroksiklorokinin lokal olarak uygulamasindan bahsedilmektedir. Burada uygulama yolu olarak göz damlasi, supozituvar, nazal sprey, oral pat ve inhalasyon yolundan bahsedilmis olup, yalnizca enflamasyon kaynakli hastaliklarin tedavisinde antimalaryal ilacin kullanimi kapsama dahil edilmistir. basvurusunda, antiviral özellik gösteren ribavirin etkin maddesinin inhale olarak verilmesinden ve bu yol ile verilecek etkin maddenin formülasyonun içeriginden bahsetmektedir. Bu dökümanda inhale form olarak kuru toz inhalerden bahsedilmilstir. Mevcut teknikteki çözümlerin kisitliliklari ve yetersizlikleri nedeniyle, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin etkin bir sekilde tedavi edilmesine iliskin bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir. Bulusun Kisa Açiklamasi ve Amaçlari Mevcut bulusta; antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik özellik gösteren favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin, özellikle suda çözünür tuz formlarinin ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerinin ve/veya suda çözünürlük arttirici yöntemler elde edilen suda çözünür formlarinin yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasitasiyla inhale olarak uygulanmasi, söz konusu etkin maddeyi içeren bilesimler, etkili dozaj formlari ve dozlari açiklanmaktadir. Bulusta söz konusu etkin maddeler, pulmoner yolla dogrudan akcigere lokal olarak uygulanmaktadir. Pulmoner yol; oral yoldan daha zayif absorpsiyona sahip ve midede parçalanan peptit protein yapisindaki etkin maddeler için veya hizli metabolize olan etkin maddeler için uygun bir verilis yoludur. Bulusa konu farmasötik bilesim, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerinin yanisira farkli etkin madde(ler) ve/veya yardimci madde(ler) içerebilir. Antivirallere ilâveten mukolitik dozaj formunun da yer almasi, genel formülasyon yapisini güçlendiren birfaktördür. Bahsi geçen antivirallerin hipertonik çözeltisinin hazirlanmasi hipertonik çözeltinin mukolitik etkisi nedeniyle gelistirilen inhale ürünün hem antiviral hem de mukolitik etkisi olmasi içindir. Ancak, antiviraller söz konusu farmasötik bilesim içerisinde tek basina da kullanilabilir. Bulusun en önemli amaci, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin etkin bir sekilde tedavi edilmesini saglamaktir. Bulus sayesinde, viral akciger hastaliklarinin tedavisinde etken madde, diger uygulama yollariyla (oral, parenteral vb.) mukayese edildiginde birçok avantaja sahip olacak sekilde akcigere lokal (direkt) uygulanmakta ve böylece daha etkin bir tedavi saglanmaktadir. Bulusun bir diger amaci, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanilan ilaçlarin/etken maddelerin daha yüksek verimle etkili olmasinin saglanmasi, yan etkilerin minimuma indirilmesidir. Bulusta; oral ve parenteral yollara göre lokal olarak uygulanmasi sayesinde ilaç etkinligi artmakta, ilacin sistemik yolla olusabilecek yan etkileri azalmaktadir. Bulusun bir diger amaci, biyoyararlanimi yüksek bir uygulama ile COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin etkin tedavisinin saglanmasidir. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerinin pulmoner yoldan uygulanmasi ile karaciger ilk geçis etkisi bertaraf edildigi için biyoyararlanimi artirmaktadir. Çünkü; pulmoner yol, oral yoldan daha zayif absorpsiyona sahip veya hizli metabolize olan ilaçlar için uygun bir verilis yoludur. Bu sayede ilaçlarin pulmoner yoldan uygulanmasiyla karaciger ilk geçis etkisi önlenmis olur. Ayrica, makro moleküler yapilarin akcigerlerden geçisi oldukça iyi oldugundan, tedavinin etkinligi mevcut uygulama yöntemlerine göre yüksek olmaktadir. Bulusun bir diger amaci, COVlD-19 hastaliginin akcigerlere verdigi hasarin tedavi edilmesini saglamaktir. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin pulmoner yolla uygulanmasiyla SARS-CoV-2 virüsünün sebep oldugu COVlD-19 hastaligi basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi gerçeklestirilmektedir. Bulusun bir diger amaci, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi sirasinda saglik çalisanlarina ve ortamdaki enfekte olmayan kisiler için bulas riskini minimuma indirmektir. Bulusa konu inhalasyon uygulamalari (yumusak bugu inhaler veya VMT nebulizer) sayesinde çevreye bulas riski azalmaktadir. Bulus, kapali sistem çalismasi ile oda havasinin kontaminasyonu engelleneyecek sekilde uygulama imkâni saglamakta, hastanin tükürügünün yaratacagi çevresel kontaminasyon minimize edilmektedir. Bulusta favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerinin titresimli elek nebulizerleri ile uygulanmasi sayesinde, çevrede ve üst solunum yollarinda birikimi (ilaç/etken madde içeren solüsyonlarin yogunlasmasi) en aza indirilmekte ve böylece ilaç birikimini optimize eden düsük hizli bir aerosol üretilmektedir. Titresimli elek teknolojisi nebulizerleri, isi üretmediklerinden ilacin/etken maddenin stabilitesine etki etmezler. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerinin yumusak bugu inhaler ile uygulanmasi sayesinde akcigerlerdeki ilaç lokalizasyonunu diger cihazlara kiyasla çok daha yüksek oranda (%20 ve üzerinde) olmaktadir. Bunun sebebi, yumusak bugu inhalerdeki damlacik boyut araliginin ölçülü doz inhaler (MDl), kuru toz inhaler (DPl), jet veya ultrasonik nebulizer ile kiyaslanmayacak ölçüde akcigerlerde lokalize olmasidir. Yumusak bugu inhaler cihazinin mekanizmasi, çözelti seklinde dozaj formuyla çalismasi ve çözeltinin bir siringa yardimiyla cihazi beslemesi seklindedir. Siringa, hastanin ihtiyaçlari esas alinarak tedavi edici ajanlarin (bulusa konu etkin maddelerin) hastaya özel çözelti dozaj formunda ve doz açisindan uygun hassasiyet ve siklikta verilmesini saglamaktadir. Yumusak bugu inhaler cihazinda, agiz içine agizlikla yerlestirilerek nefes alis gerçeklestirilir, akabinde burundan nefes verilir, bu sekilde agizdan nefes verme riski minimuma indirilir. Kapali sistem olusturularak tükürügün çevresel kontaminasyon olusturmasi da önlenmektedir. Bulusta kullanilan yumusak bugu inhalerde, entübe hastalar için gelistirilen, entübasyon tübüne baglanan uygulama apareyi vardir ve bu eklenti cihazi mevcut inhalerlerden üstün kilmaktadir. Söz konusu aparey sayesinde entübe hastalar ve/veya tablet, kapsül gibi yutulmasi güç olan oral dozaj formlarindan istifade edemeyen hasta gruplari için uygulama kolayligi saglanmakta ve bulusa konu uygulama yüksek hasta uyuncu vaat etmektedir. Bulus ile; söz konusu etkin maddelerin hastaya özel çözelti dozaj formunda ve doz açisindan uygun hassasiyet ve siklikta kullanimi saglanmaktadir. Yani, bulusa konu formülasyonun hem dozaj formu olarak çözelti formunda olmasi hem de VMT ve yumusak bugu ile uygulanmasina olanak saglayarak sinerjik etkileri sayesinde; akciger lokalizasyonunun artmasi, daha düsük dozlarda ilaç ile tedavi saglanmasi, lokal olarak kullanilan antivirallerin sistemik yan etkilerinin bertaraf edilmesi, oral olarak antiviral ilaç alamayan hastalara inhale yol ile tedavi saglanmasi, kapali sistem ilaç uygulamasi sayesinde özellikle pandemide kontaminasyon riski yaratmamasi gibi avantajlari olusmakta ve sinerjik etki dogurmaktadir. Sivi olarak hazirlanan dozaj formlari, diger dozaj formlari arasinda en kolay ve en hizli hazirlanabilen formülasyon tipi olarak öne çikmaktadir. Bunun yani sira sivi dozaj formlarinin üretim asamalari ve gereklilikleri diger dozaj formlarina göre daha kisa sürede tamamlanabilir. Bulusun bir uygulamasinda kullanilan yumusak bugu inhaler, sivi dozaj formuyla çalismaktadir. Böylece formülasyon hizlica hazirlanip, hastaya özel yitilik ayarlamalarinin da saglik profesyoneli tarafindan yapilmasiyla, kolaylikla ve aninda kullanilabilir. Mevcut bulusta öngörülen ilaç-cihaz-hasta çark dengesi en optimum düzeyde saglanacak; formülasyondan üretime, üretimden ve hasta uygulamaya geçis çok hizli isleyecektir. Bulusa konu uygulama ile, mukus sökücü çözeltiler (mannitol, hipertonik çözeltiler) de tedavi edici ajanlar (etkin maddeler) ile birlikte (etkin madde uygulama öncesi ve/veya sirasinda ve/veya sonrasinda) lokal olarak tatbik edilebilmekte ve bu sayede hastalarda çok daha hizli iyilesme süreci mümkün olacagindan, hastanelerde yatak doluluk orani ve/veya hasta birikimi düsmesi saglanacaktir. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerini içeren farmasötik bilesim tek kullanimlik veya çok kullanimlik olacak sekilde ayarlanabilmektedir. Tek kullanimlik doz formu; viral akciger hastaliklarinin tedavisinde kontaminasyon riski tasimamasi ve formülasyon içerisine stabilite saglamak için (antioksidan, antimikrobiyal vb) ilave eksipiyanlar eklenmesine gerek olmamasi nedeniyle avantajlidir. Bununla beraber hastanin ilaci evde kendisinin kullanacagi ve uzun sürecek tedavilerde hasta uyuncu ve maliyet göz önüne alindiginda çoklu doz formu daha avantajlidir. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerinin dozaj ayarli bir siringaya sahip yumusak bugu inhaler ile uygulanmasi sayesinde akcigeri hedefleyen uygulama için dozaj ayarlamasi hekim tarafindan hastanin ihtiyaçlarina cevaben en hassas sekilde yapilabilmektedir. Söz korusu siringa sistemi hastaya özel dozlamanin hastanede hekimlerce yapilmasini son derece pratik kilmaktadir. Ayrica, mevcutta bulunan favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevlerini içeren kullanima hazir siringalar de yumusak bugu inhalere direkt baglanabilmekte ve böylece tedavi gerekli oldugu durumlarda hizli bir sekilde hastalara sunulabilmekte, tedarik sorunu ortadan kalkmaktadir. Bunun disinda favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin farmasötik türevleri ilaç fabrikasinda üretim esnasinda yumusak bugu inhaler içerisine tek kullanimlik ya da çok dozlu kullanima göre dozlama yapilarak doldurulabilmekte (pre-filled) ve ambalajlanarak kullanima hazir hale getirilmektedir. Mevcut bulus, bu uygulama yönteminden kaynakli biyoyararlanim azalmalarini da bertaraf ederek, bu hastalara etkin tedavi olanagi sunulmasini saglamaktadir. Sekillerin Açiklamasi Sekil 1: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin patlatilmis görünümü. Sekil 2: Bulusa konu uygulama için kullanilan pasif titresimli elek nebulizatör cihazinin sematik görünümü. Sekil 3: Bulusa konu uygulama için kullanilan aktif titresimli elek nebulizatör cihazinin sematik görünümü. Sekil 4: Favipiravir çözünürlük çalismasina ait histogram Sekil 5: Farkli konsantrasyonlarda HP- [3 siklodektrin kompleksinin sulu çözeltisinde favipiravirin faz çözünürlük egrisi. Sekil 6: Favipiravirin HP- [3 siklodektrin kompleksinin Serum fizyolojik (SF), yari serum fizyolojik ( içerisindeki çözeltisinin (5°C±3°C , 25°C ± gösterdigi stabiliteye ait veri grafigi. Sekil 7: Favipiravirin serum fizyolojik (SF), yari serum fizyolojik ( ve fosfat tamponu(PBS) içerisindeki çözeltisinin (5°C±3°C , 25°C ± 2°C /60% RH ± 5% RH ve 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH ve düzenli isik altinda gösterdigi stabiliteye ait veri grafigi. Sekil 8: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin respidrive ile kullaniminin bir görünümü. Sekil 9: Bulusa konu uygulama için kullanilan yumusak bugu inhalerin respidrive ile kullaniminin bir görünümü. Bulusu Olusturan UnsurlarinlKisimIarin/Parçalarin Tanimlari Bu bulusun daha iyi açiklanabilmesi için sekillerde yer alan parça ve kisimlar numaralandirilmis olup, her bir numaranin karsiligi asagida verilmektedir: 1- Pasif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazi 1.1- Piezoelektrik Kristali 1.2- Rezervuar 1 1.3- Piller 1.4- Çalistirma Tusu 1.5- Korna Dönüstürücü 1.6- Agiz 1.7- Elek 1 2- Aktif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazi 2.1- Kapak 2.2- Rezervuar 2 2.3- Elek 2 2.4- T sekilli Agiz 3 Siringa/enjektör Baglanti tüpü Yumusak bugu inhalasyon gövdesi Respidrive Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus; favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarinin ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerinin ve/veya suda çözünürlük arttirici yöntemler ile elde edilen suda çözünür formlarinin, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisinde yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer kullanilarak inhalasyon yoluyla kullanimi, bu kullanima iliskin farmasötik bilesim ve dozaj formuyla ile ilgilidir. Bulusa konu farmasötik bilesiminin yumusak bugu inhaler veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer vasitasiyla inhalasyon yoluyla kullanimi sayesinde, akcigerlerdeki ilaç (buradaki farmasötik bilesim) lokalizasyonu vasitasiyla inhalasyon yoluyla kullanimi ile akcigerlerdeki ilaç lokalizasyonu %40, %50 veya %60 olmaktadir. Söz konusu bulusta; favipiravir, umifenovir, molnupiravir, pimodivir, remdesivir, mannitol ve/veya hidroksiklorokin etkin maddelerinin seçilme sebeplerinden biri; akcigerde lokal uygulamaya müsait olmalaridir. Bulusta en az bir antiviral özellikli etkin madde kullanilmakta olup; bunlar favipiravir, umifenovir, molnupiravir, pimodivir, remdesivir ve/veya hidroksiklorokinden seçilmektedir. Burada hidroksiklorokin ayni zamanda antienflamatuvar etkilidir. Bulusun bazi uygulamalarinda en az bir antiviral etkin maddeye ek olarak mukolitik etkili mannitol ve/veya hipertonik çözelti kullanilabilir. Favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, SARS-CoV-2 virüsünün akcigerlerde olusturdugu akut akciger hasarini antiviral (favipiravir, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir) antienflamatuvar (hidoksiklorokin) ve/veya mukolitik özelligi (mannitol ve hipertonik çözelti) ile tedavi eder. Bulusa konu farmasötik bilesimde bahsi geçen etkin madde türevleri, farmasötik açidan kabul görmüs tüm türevler olabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir türevlere örnek olarak; tuzlari, esterleri, eterleri, bazlari, solvatlari, hidratlari veya ön ilaç olarak kullanilan formlari verilebilir. COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisinde favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivirin akcigere hedeflenmek üzere inhale olarak kullanilan tüm türevleri, yumusak bugu inhaler ile veya pasif VMT nebulizer ile veya pasif VMT nebulizer kullanilarak inhalasyon yoluyla akcigere lokal uygulanmasi için Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri yumusak bugu inhaler cihazina veya titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizer cihazina üretim asamasinda veya etkin maddeyi içeren çözelti bir damlalik, prefilled syringe (PFS), ampul veya flakonda ambalajlanip saklanarak bu çözelti cihaz içerisine sonradan hasta veya saglik personeli tarafindan hastanede veya herhangi bir ortamda kullanim öncesi de eklenebilir. Dolayisiyla, hastanede dozlama sayesinde ilaçlar, üretim esnasinda ilaç fabrikalarinda farkli yitiliklerde üretime ihtiyaç olmadan, depo çözelti seklinde hastanelere ulastirilabilir. Böylece, lojistik ve hastanede uygulama mevcut duruma göre çok daha hizli gerçeklesmektedir. Bulus sayesinde saglanacak dozlama ve lojistik alanindaki kolaylik, pandemi sartlarindaki saglik sistemine büyük bir hiz ve verimlilik kazandiracaktir. Tedavide kullanilacak antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik etkin maddelerin hasta özelinde dozlamasinin hastanede hekimler tarafindan yapilmasi mümkün kilindigindan, tedavi verimliligi artacak ve iyilesme sürelerinin kisalmasi sayesinde hastanedeki yigilmalar azalacaktir. Bulusun bir uygulamasinda titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör olarak aktif veya pasif titresimli elek teknolojisi (VMT) nebulizatör kullanilmaktadir. Pasif titresimli elek nebulizatör cihazi (1); piezoelektrik kristali (1.1), rezervuar 1 (1.2), piller (1.3), çalistirma tusu (1.4), korna dönüstürücü (1.5), agiz (1.6) ve elek 1 (1.7) içermektedir. Aktif titresimli elek nebulizatör cihazi (2) ise; kapak (2.1), rezervuar 2 (2.2), elek 2 (2.3) ve t sekilli agiz (2.4) içermektedir. Kilit bilesen, hassas bir sekilde olusturulmus deliklerle delinmis bir membran içeren elek plakasidir (1.7). Bir piezoelektrik kristali (1.1), 1-6 pm çapinda tutarli boyutta ince partiküller olusturmak için deliklerden sivi çeken bir mikro pompa görevi gören açiklik agini titrestirir. Bu partikül boyutu avantajlidir çünkü 6-10 pm çapinda partiküller daha büyük akciger hava yollarinin ötesine geçmez. VMT Nebulizatörler'ler, çevrede ve üst solunum yollarinda birikimini (ilaç içeren solüsyonlarin yogunlasmasini) en aza indiren ve böylece ilaç birikimini optimize eden düsük hizli bir aerosol üretir. lsi üretmezler ve bu nedenle ilacin stabilitesine etki etmezler. Bulusun bir uygulamasinda, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisinde favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri yumusak bugu inhaler ile inhalasyon yoluyla kullanilmaktadir. Bulusta yumusak bugu inhaler olarak mevcut teknikte bulunan PulmoSpray® cihazi kullanilabilir. Yumusak bugu inhaler; içerisinde özel bir membran içeren yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5), baglanti tüpü, siringa, ve istege bagli olarak respidrive prefilled formda ise siringanin içine yerlestirilecegi respidrive (6) ya da benzer bir tutucu sistem içermekte olup (Sekil 8-9); yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5) ile uygulama için maksimum verim saglamaktadir. Burada maksimum verim ile kastedilen, en yüksek etken madde aktarimi ve en düsük bulas riski dengesinin gözetilmesidir. Sivinin basinçla itilmesiyle yumusak bugu inhalasyon gövdesindeki (5) membrandan sivi geçerken akcigerlere ilaç hedeflemeye uygun aerosol damlaciklari olusmaktadir. Söz konusu yumusak bugu inhaler, mekanizmasi itibariyla kapali bir sistem seklinde hastanin agzina yerlestirilip hastanin cihazdan gelen ilaci nefes yolu ile almasi ve burundan nefesini vermesi ile COVlD-19 tedavisi için kullanimda güvenlik açisindan son derece uygundur. Yumusak bugu inhaleri, akcigerde sagladigi ilaç/etken madde birikimi ve kullanim kolayligi sayesinde hem COVlD-19 hem de diger viral akciger hastaliklarinin tedavisinde etkin yumusak bugu inhalerin damlacik boyut araligi oldukça dardir. Yumusak bugu inhaleri, agiz içerisine agizlikla yerlestirilip, teneffüs edilir ve nefes burundan verilir; böylece kapali devre teneffüs tükürügün çevresel kontaminasyonunu minimize eder. Ayrica, yumusak bugu inhaler cihazinin nebulizatörlerde olmayan iki üstünlügü daha vardir: doz hassasiyeti ve kullanim pratikligi. Yumusak bugu inhalerde, cihaza bagli siringa sistemi sayesinde kilo ve yasa bagli doz ayari hastaya özel esneklikte, hastanede hekim tarafindan kolayca yapilabilmektedir. Cihazin siringa sistemiyle çalismasi sayesinde kullanima hazir siringa olarak piyasada mevcut favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin parenteral formlari da, ayrica bir formülasyon asamasina ihtiyaç duyulmadan bulusa konu kullanim yoluyla hastalarda hemen kullanilabilir. Bulusta favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisinde uygulanmasi için kullanilan yumusak bugu inhalerinde dozlama fonksiyonlu siringa (enjektör) bulunmaktadir. Bu özel siringa sayesinde, akcigeri hedefleyen uygulama için dozaj ayarlamasi hekim tarafindan hastanin ihtiyaçlarina cevaben en hassas sekilde yapilabilmektedir. Söz korusu siringa sistemi hastaya özel dozlamanin hastanede hekimlerce yapilmasini son derece pratik kilmaktadir. Ayrica bulusta bahsi geçen etkin maddelerin kullanima hazir siringa seklinde piyasada yer alan parenteral dozaj formu, bulus kapsaminda kullanilan yumusak bugu inhalere direkt baglanabilmektedir. Zamanla yarisilan pandemi sartlarinda bulusta bahsi geçen antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik özellikli etkin maddelerin parenteral formunun direkt cihaz ile uyumlu olmasi, "formülasyon-cihaz- uygulama" üçlü çarkinin en etkin sekilde islemesini ve hastalara, özellikle risk grubundaki yasli kisilere (65 yas) en hizli sekilde uygulanmasi olanagi saglamaktadir. Favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesim siringadan (3) sonra cihaz arasi baglanti tüpünden (4) geçer ve yumusak bugu inhalasyon gövdesi (5) içerisindeki nozül mekanizmasi sayesinde, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutu araliginda aerosol damlaciklari haline geçerek yumusak bugu inhaleri yoluyla akcigerlere uygulanabilmektedir. Yumusak bugu inhaler, itici gaz gerektirmeyen aktif bir mekanizma ile çalisir, aerosol üretimi için gereken enerji inhalerin kendisinden saglanir ve bu nedenle hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Cihazdan çikan aerosol damlaciklarinin boyut araligi 1-7 mikrometre araliginda olup, aerosol damlaciklari akcigerlere hedeflenmektedir. Böylece bulus ile etkin bir tedavi saglanmaktadir. Yumusak bugu inhaler cihazinin bir diger avantaji, dozlamanin bir siringa yardimiyla yapilmasidir. Bulusun bir uygulamasinda, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler yoluyla uygulanmak üzere mannitol, favipiravir, hidroksiklorokin ve/veya umifenovir kullanilmaktadir. Söz konusu etkin maddeler tekil veya kombine olarak kullanilabilmekte, yardimci maddeler içerebilmektedir. Bulusun bir diger uygulamasinda, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler yoluyla uygulanmak üzere favipiravir, molnupiravir ve/veya pimodivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve- kullanilmaktadir. Söz konusu etkin maddeler tekil veya kombine olarak kullanilabilmekte, yardimci maddeler içerebilmektedir. Hidrofilik, hidrofobik ve iyonize olmayan siklodekstrin olarak siniflandirilan siklodekstrin türevleri içerisinde yer alan beta-siklodekstrin, hidroksipropil beta siklodekstrin, sülfobütil eter beta siklodekstrin, alfa siklodekstrin, gama siklodekstrin ve/veya tuzlari bulusa konu olan formülasyon kapsaminda kullanilabilir. Bulusun bir diger uygulamasinda, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi için yumusak bugu inhaler yoluyla uygulanmak üzere remdesivir ve/veya mannitol kullanilmaktadir. Söz konusu etkin maddeler tekil veya kombine olarak kullanilabilmekte, yardimci maddeler içerebilmektedir. Bulusun bir diger uygulamasinda, COVlD-19 basta olmak üzere viral akciger hastaliklarinin tedavisi için aktif titresimli elek teknolojisi (VMT) nebülizer veya pasif titresimli elek teknolojisi (VMT) nebülizer yoluyla uygulanmak üzere favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari kullanilmaktadir. Söz konusu etkin maddeler tekil veya kombine olarak kullanilabilmekte, yardimci maddeler içerebilmektedir. Bulusun bir uygulamasinda, inhalasyon yoluyla uygulanan farmasötik bilesim; favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarini ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerini ve/veya suda çözünür formlarini ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve bahsedilen etkin maddeler için çözücü özellik gösteren tasiyici solüsyon içermektedir. Inhale edilecek farmasötik bilesim, tasiyici solüsyonda çözünmüs (tercihen enjeksiyonluk su) favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarini ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerini ve/veya suda çözünür formlarini ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içermektedir. Çözücü, bulus konusu farmasötik bilesim içinde sulu veya susuz olabilir. Bir dozaj formu, farmasötik olarak kabul edilebilir birden fazla çözücünün biri veya bir karisimi ile formüle edilebilir ve, bunlarla sinirli olmamak üzere, gliserol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, etil alkol, izopropil alkol, su, mineral yag, fistik yagi ve misir yagi olabilir. Farmasötik çözücüler, formülasyon konsantresini hazirlamak için kullanilabilecegi gibi dozaj formunun sulandirilmasi için de kullanilabilir. Su, etil alkol, izopropil alkol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventler buharlasabilir ve genellikle ilaci ve yardimci maddeleri formülasyon konsantresinde çözmek veya dagitmak için kullanilir. Gliserol, propilen glikol ve polietilen glikol yardimci çözücülerdir ve suda çözünmeyen veya suda az çözünen ilaçlarin formülasyon konsantresinde çözünmesine yardimci olmak için kullanilirlar. Enjeksiyon için steril su, inhalasyon için su, steril normal salin solüsyonu (%0,9 NaCl), steril yari tuzlu solüsyon (%0,45 NaCl), steril fosfat tampon solüsyonu (pH 4,5- 7,4) ve/veya steril %5 dekstroz solüsyonu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir sulandirma solventleri VMT nebulizatör veya yumusak bugulu inhaler yoluyla oral veya nazal inhalasyondan önce farmasötik olarak aktif bilesenin bir solüsyonunu veya ince partikül süspansiyonunu olusturmak için dozaj formunun sulandirilmasi için kullanilir. Bulusa konu farmasötik bilesim; favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarini ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerini ve/veya suda çözünür formlarini ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren enjeksiyonluk su veya inhalasyon suyu veya serum fizyolojik veya yarim serum fizyolojik veya fosfat tamponu içerisindeki steril inhale çözeltisi olabilir. mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlarini ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin komplekslerini ve/veya suda çözünürformlarini ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren solüsyonu elde etmek için gerekli hacim (ml) kadar kullanilmakta olup; burada tasiyici solüsyon, hem tasiyici hem çözücü görevi görmektedir ve enjeksiyonluk su, inhalasyon suyu, serum fizyolojik (%0.9 NaCl) veya yarim serum fizyolojik (%0.45 NaCl) veya fosfat tamponu (pH 7.4) arasindan seferlik uygulama dozu olarak paketlenmekte ve kullanilmaktadir. Ancak; pediatri hasta gruplarinda kullanilmak istenmesi halinde, bu tek seferlik doz üzerinden kullanici doz ayarlamasi yapilmaktadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda etkin madde miktari 1-10 mg, özellikle 1-5 mg'dir. Bulusta, kullanilacak etkin madde miktarina göre tasiyici solüsyon hacmi 1-10 mL araliginda degisebilir. Bulusta; favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri 1-10 mL tasiyici solüsyonda çözünmüs formda bulunmaktadir.Farmasötik bilesimdeki tasiyici solüsyon hacmi tercihen; 1 mL, 2 mL, 5 mL veya 10 mL'dir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda etkin madde konsantrasyonu 1-10 mg/mL, daha özel olarak 1-5 mg/mL'dir. Söz konusu etkin madde konsantrasyonlari ile lokal inhalasyon uygulamasi yapildiginda COVlD-19 dahil viral akciger hastaliklarinin tedavisi etkin bir sekilde saglanmaktadir. Söz konusu etkin maddelerin konvansiyonel dozaj formlarina ve diger inhale dozaj formlarina (ÖDI,KTI ve nebulizatörler) yollarina göre akcigerlerde lokalizasyon orani çok daha fazla oldugu için uygulanan ilaç miktari düsük ve yan etkiler daha az olacaktir. Uygulama cihazi olarak kullanilacak yumusak bugu inhaler ve VMT nebulizatörler kapali sistem çalistigi için kontaminasyon riski minimum olacaktir. Nihai bilesimin uygulama yolu sadece inhalasyondur, ancak lokal veya sistemik etkinin hedeflenmesi tedavi edilmek istenen hastaliga göre degisebilir. Favipiravirin günümüz antiviral hastaliklarinda tek seferde alinan dozlari 1-4000 mg araligindadir. Günlük alinan total doz ise 7200 mg'a kadar çikan dozlarda Covid-19 tedavisinde güncel olarak kullanilmaktadir (Bu doz ilerleyen süreçte degisebilir). Bulusun bir uygulamasinda hazirlanan nihai bilesim ise, 2 mg favipiravirin 1mL fosfat tamponu içerisinde çözündürülmesi ile elde edilen 2 mg/mL konsantrasyondaki steril inhale çözeltidir. Bu 2 mg/ml konsantrasyonluk ürün tek seferlik uygulama dozu olarak paketlenmektedir. Ancak, pediatri hasta gruplarinda kullanilmak istenmesi halinde bu tek seferlik doz üzerinden kullanici doz ayarlamasi yapilabilir. Burada kullanilan uygulama cihazi her zaman için inhaler olarak etkin tedavi uygulamayi saglayan yumusak bugu inhaler cihazi (PulmoSpray®) veya titresimli mesh teknoloji (VMT) nebulizerdir. Bulusun bir uygulamasinda; - etkin madde konsantrasyonu 1-10 mg/ml - Formülasyonun osmolaritesi: 250 -450 mOsm/L araliginda (yaklasik olarak mOsm/kg'a esdeger) olacak sekilde ayarlanmistir. - Fosfat Tamponu (pH 7.4): 1-5 mg/ml konsantrasyonunda favipiravir elde etmek için gerekli mi kadar. - Serum fizyolojik (%0.9 NaCl): 1-5 mg/ml konsantrasyonunda favipiravir elde etmek için gerekli mi kadar. - Yari-normal serum fizyolojik (%0.45 NaCl): 1-5 mg/ml konsantrasyonunda favipiravir elde etmek için gerekli mi kadar. - HP-ß veya SBE-ß-CD veya diger Siklodektrin çesitleri: Favipiravir ve kullanilan çözücü miktarina göre 1-1 veya 2-1 molar oraninda. olmaktadir. Bulusta siklodekstrin olarak, HP-ß veya SBE-ß-CD türü kullanilmaktadir. Ancak alternatif olarak diger tüm siklodekstrinler de kullanilabilir; örnegin, oi-CD veya ß-CD veya y-CD veya RM-ß-CD türü siklodekstrin bulusa konu bilesimde kullanilabilir. Bulusta 2mg/mL üzerinde bir dozda favipiravir kullanilmasi durumunda siklodekstrin veya baska bir çözünürlük arttirici kullanilmaktadir. Bulusun bir uygulamasinda 2 mg/ml favipiravir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ve yardimci maddelerden en az birini içermektedir. Bu yardimci maddeler asagidaki yardimci maddelerden seçilebilir; o Fosfat tamponu (pH 7.4) (tamponlayici, çözücü, tasiyici olarak) o oi-CD veya ß-CD veya y-CD veya özellikle HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM- ß-CD türü siklodektrinler (stabilite arttirici, çözünürlük arttirici, kompleks olusturucu ajanlar olarak) o Serum fizyolojik veya yari-normal serum fizyolojik (%0.9 NaCl) (çözünürlük arttirici, tasiyici olarak) o Antioksidanlar (tekli veya çoklu formülasyonlarda oksidasyon inhibitörü, formülasyonu serbest radikallerden korur), özellikle EDTA (Etilendiamintetraasetik asit). Bulusun bir uygulamasinda; her bir doz, fosfat tamponu (pH 7.4) içinde 2 mg/ml konsantrasyonunda tek basina veya siklodekstrin türleri ile kombine olarak steril favipiravir çözeltisi içermektedir. Bulusa konu farmasötik bilesim, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerine ek olarak, en az bir farkli etken madde veya en az bir yardimci madde içerebilir. Bulusun bir uygulamasinda farmasötik bilesimde en az bir antiviral etken maddeye ek olarak mannitol etken maddesi kullanilabilir. Bulusun bir uygulamasinda, farmasötik bilesimde, favipiravir, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren çözelti içerisine mannitol ilavesi yapilabilir. Bu sayede, ayni zamanda akcigerlerde mukus tikacini açici etki saglanmaktadir. Söz konusu farmasötik bilesimde, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerine ek olarak farkli bir etken madde kullanimi durumunda veya dogrudan söz konusu farmasötik bilesime ilaveten yardimci madde(ler) kullanilabilir. Bulus konusu farmasötik bilesim, tonisite ayarlayici eksipiyanlar, pH ayarlayici veya tamponlayici ajanlar, tonisite ayarlayici ajanlar, antioksidanlar, antimikrobiyal koruyucular, yüzey aktif maddeler, çözünürlük arttiricilar (yardimci çözücüler), dengeleyici maddeler, sürekli salim veya uzun süreli lokal tutma için eksipiyanlar, islatici maddeler, dagitma maddeleri, tat maskeleyici maddeler, tatlandiricilar ve/veya aromalar arasinda seçilmis en az bir eksipiyan içerebilir. Bu eksipiyanlar formül stabilitesini, aerosollesmeyi, tolere edilebilirligi ve/veya inhalasyon üzerine formülasyonun etkinligini destekleyen optimal bir pH, viskozite, yüzey gerilimi ve tat elde etmek için kullanilir. Aktif maddenin ve/veya diger yardimci maddelerin çözünürlügüne yardimci olmak için bulus konusu farmasötik bilesimiçine bir veya daha fazla yardimci çözücü (çözünürlük arttirici) dahil edilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci çözücülerin örnekleri arasinda, propilen glikol, dipropilen glikol, etilen glikol, gliserol, etanol, polietilen glikoller (örnegin PEG, metanol, polietilen glikol hint yagi, polioksietilen hint yagi ve/veya lesitin bulunur. Yardimci çözücü olarak; alkoller (etanol, isopropil alkol vb.), glikoller (propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol vb.) de kullanilabilir. Bulus konusu farmasötik bilesim için kullanilabilen stabilize edici maddeler, farmasötik olarak aktif içerigin ve eksipiyanlarin stabilitesini gelistirmek için sirasiyla oksidasyon reaksiyonunu ve metalleri selatlama islemini inhibe edebilen antioksidan ve selatlama maddeleridir. Dozaj formlari, amaçlanan farmasötik uygulamalar için uygun bir konsantrasyonda bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir stabilize edici ajan ile formüle edilebilir ve, bunlarla sinirli olmamak üzere, disodyum edetat (Etilendiamintetraasetik asit, EDTA) veya sodyum tuzu, sitrik asit, sodyum sitrat, E vitamini, askorbik asit, askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianisol, bütillenmis hidroksitoluen, hipofosfor asit, monotiyogliserol, propil galat, sodyum bisülfit, sodyum metabisülfit, sodyum formaldehit sülfoksilat, tiyoüre, lizin, triptofan, fenilpropil glisin, glisin, glutamik asit, lösin, izolösin, serin, çay polifenolleri, askorbil palmitat, hidroksimetil ester, hidroksietil tetrametil piperidinol, bis (2 , 2,6,6-tetrametil-4-piperidil) sebakat, polisüksinat (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniletanol) ester, 2-[2- hidroksi-4-[3-(2-etilheksiloksi)-2-hidroksipropoksi]fenil]-4,6-bis(2,4-dimetilfenil) ve/veya 1,3,5-triazin gibi selatlayici ajanlar olabilir. Bulus konusu farmasötik bilesimde, aktif maddelerin oksidasyonunu ve/veya stresli doku ve hücrelerde oksidatif hasari önleyen veya kesintiye ugratan dogal veya sentetik maddeler olan antioksidanlar kullanilabilir. Bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilabilecek antioksidanlar tokoferol asetat, likopen, indirgenmis glutatyon, katalaz ve/veya peroksit dismutaz gibi kendileri oksitlenebilen adjuvanlar (yani birincil antioksidanlar) veya indirgeyici maddeler (yani indirgeyici antioksidanlar) olarak islev gören adjuvanlar olabilir. Oksidatif reaksiyonlari önlemek için kullanilan diger adjuvanlar, oksidasyon süreçlerinde dogrudan hareket etmeyen, ancak oksidasyon reaksiyonlarini katalize ettigi bilinen metal iyonlarinin komplekslesmesi yoluyla dolayli olarak etki eden sinerjik antioksidanlardir. Siklikla kullanilan sinerjik antioksidanlar etilendiamin tetraasetik asit (EDTA) ve türevleridir. Diger faydali antioksidanlar (birincil, indirgeyici ve/veya sinerjik oksitlenmeyi önleyici çalisma mekanizmasi) askorbik asit ve/veya tuzlari, askorbik asit esterleri, fumarik asit ve/veya tuzlari, malik asit ve/veya tuzlari, sitrik asit ve/veya tuzlari, bütil hidroksi anisol, bütil hidroksi toluen, propil galat ve/veya maltoldür. Genel olarak kullanilan antioksidanlara alternatif olarak, asetilsistein, R-sistein, E vitamini TPGS, pirüvik asit ve/veya bunun magnezyum ve/veya sodyum tuzlari, glukonik asit ve/veya bunun magnezyum ve/veya sodyum tuzlari gibi maddeler de inhalasyon formülasyonlarinda yararli olabilir. Oksijen radikalleri enflamasyon süreçlerini tetiklediginden ve devam ettirdiginden, glukonik asidin tuzlarinin, stresli dokular ve hücreler üzerinde, enflamasyonlarin tedavisinde özellikle avantajli olabilecek bir oksitlenmeyi önleyici etkiye sahip olduklarinin tarif edilmis olmasi seklindeki ek bir avantaji bulunmaktadir. Ayrica piruvat tuzlarinin bu tür in vivo oksitlenmeyi önleyici etkilere sahip olduguna inanilmaktadir. Oksidasyonu önlemek ve istenmeyen renk bozulmasinin önlenmesine katkida bulunmak için ek bir önlem, çözeltinin üzerindeki oksijenin, nitrojen veya argon gibi ancak bunlarla sinirli olmamak üzere inert bir gazla degistirilmesidir. Mikroorganizmalarin büyümesini engellemek için bulus konusu farmasötik bilesimde antimikrobiyal koruyucular kullanilabilir. Dozaj formlari, mikrobiyal büyümeyi önlemek için uygun konsantrasyonlarda bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir antimikrobiyal koruyucu ile formüle edilebilir. Akcigerlere veya buruna uygulama için bilesimler, bir veya daha fazla eksipiyaniçerebilir ve bir veya daha fazla koruyucunun dahil edilmesiyle mikrobiyal veya mantar kontaminasyonundan veya büyümesinden korunabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir antimikrobiyal ajanlarin veya koruyucularin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kuaterner amonyum bilesikleri (örn., benzalkonyum klorür, benzetonyum klorür, setrimid, setilpiridinyum klorür, lauralkonyum klorür ve/veya miristil pikolinyum civa klorür), timerosal alkollü maddeler (örn. klorobutanol, feniletil alkol ve/veya benzil alkol), antibakteriyel esterler (örn. parahidroksibenzoik asit esterler), disodyum edetat (EDTA) gibi selatlama ajanlari, klorheksidin, klorokrezol, sorbik asit ve/veya bunun tuzlari (potasyum sorbat gibi) ve polimiksin gibi diger antimikrobiyal maddeler bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir antifungal ajanlarin veya koruyucularin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum benzoat, sorbik asit, sodyum propiyonat, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, etil p-hidroksibenzoat ve/veya n-propil p- hidroksibenzoat yer alir. Antimikrobiyal olarak ayrica benzalkonyum klorür, benzoik asit, benzoatlar (örn. sodyum benzoat) kullanilabilir. pH ayarlama veya tamponlama maddeleri, farmasötik etkin maddenin belirli bir pH araliginda daha iyi bir kimyasal kararlilik ifade edebilecegi daha iyi ürün stabilitesi için bir ortam saglamak veya uygulamada hasta için daha iyi konfor saglamak için farmasötik dozaj formunun pH'ini istenen bir araliga ayarlamak veya korumak için bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilabilir. Asiri pH, uygulama bölgesinde tahris ve/veya rahatsizlik yaratabilir ve daha iyi antimikrobiyal koruyucu aktivite için bir pH araligi saglayabilir. Bulus konusu farmasötik bilesim, çözeltinin pH degerini ayarlamak ve/veya tamponlamak için bir veya daha fazla eksipiyan içerebilir. pH'i ayarlamak ve istege bagli olarak tamponlamak için fizyolojik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar, tuzlar ve/veya bunlarin kombinasyonlari kullanilabilir. Genellikle pH degerini düsürmek veya bir tampon sisteminde asidik bilesen olarak uygulamak için kullanilan eksipiyanlar, özellikle sülfürik asit ve hidroklorik asit olmak üzere güçlü mineral asitlerdir. Ayrica fosforik asit, sitrik asit, tartarik asit, süksinik asit, fumarik asit, metiyonin, sodyum veya potasyumlu asidik hidrojen fosfatlar, laktik asit ve/veya glukuronik asit gibi orta kuvvetli inorganik ve organik asitler ile asidik tuzlar da kullanilabilir. pH'i yükseltmek veya bir tampon sistemde temel bilesen olarak uygun yardimci maddeler, özellikle, sodyum hidroksit veya diger alkalin toprak hidroksitler gibi mineral bazlar ve magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksit, amonyum hidroksit ve amonyum asetat gibi bazik amonyum tuzlari gibi oksitlerin yani sira lizin gibi bazik amino asitler, sodyum veya magnezyum karbonat gibi karbonatlar, sodyum hidrojen karbonat ve sodyum sitrat gibi sitratIardir. Bulus konusu farmasötik bilesim, iki bilesenden olusan bir tampon sistemi içerebilir. En çok tercih edilen tampon sistemlerinden biri sitrik asit-sodyum sitrat, sitrik asit-fosforik asit disodyum hidrojen, potasyum dihidrojen fosfat-disodyum hidrojen fosfat veya sitrik asit-sodyum hidroksit, trometamol, disodyum fosfat (örnegin dodekahidrat, heptahidrat, dihidrat ve bunlarin susuz formlari) ve/veya sodyum karisimlari içerir. Bununla birlikte, diger tamponlama sistemleri de kullanilabilir. Bir tonisite ayarlayici ajan, ozmotik olarak aktif olan ve sivi farmasötik formülasyonlarin ozmolalitesini veya tonisitesini ayarlamak amaciyla yaygin uygulamada kullanilan bir veya daha fazla farmasötik eksipiyandir. Temelde tonisite ayarlayici ajanlar, uygulama sonrasinda hastanin genel konforunu arttirmak için kullanilir. Bulus konusu farmasötik bilesimde sodyum klorür, manitol veya dekstrozdan seçilen bir tonisite ayarlayici madde kullanilabilir. Tonisiteyi ayarlamak için bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilabilen diger tuzlar sodyum glukonat, sodyum piruvat ve/veya potasyum klorürdür. Ayrica karbonhidratlar da bu amaçla kullanilabilir. Örnekler, glikoz, laktoz, sükroz veya trehaloz gibi sekerler, ksilitol, sorbitol ve/veya izomaltol gibi seker alkolleridir. Alternatif olarak, dozaj formu, majör bir tonisite ayarlama maddesi eklenmeden formüle edilebilir. Dozaj formunun istenen tonisitesi, steril bir izotonik salin solüsyonu ile sulandirilarak elde edilir. Bahsi geçen bulusta pH ayarlayici ajan olarak organik asitlerden; askorbik asit, sitrik asit, malik asit, tartarik asit, maleik asit, süksinik asit, fumarik asit, asetik asit, formik asit ve/veya propiyonik asit; veya inorganik asit olarak hidroklorik asit ve/veya sülfürik asit kullanilabilir. Bulusta pH ayarlayici ajan olarak organik bazlardan; alkali metal hidroksitleri veya alkali metali karbonatlar kullanilabilir. Tamponlayici ajan olarak; bulusa konu bilesimde fosfat tamponu veya sitrat tamponu kullanilabilir. Bir veya daha fazla tonisite ayarlayici ajan arzu edilen iyonik gücü saglamak için söz konusu bilesime eklenebilir. Bulusa konu bilesimde hem organik hem de inorganik tonisite ayarlayici ajan kullanilabilir; bunlar sodyum klorür ve dekstroz olabilir. Sivi bir bilesimin yüzey gerilimi, optimum soluma için önemlidir. Arzu edilen bir yüzey gerilimine sahip olan bilesimlerin, solunum yolunun mukus zarlari üzerinde iyi bir yayilabilirlik göstermesi beklenir. Formülasyonun pürüzsüz bir sekilde atomize olmasini ve hasta tarafindan absorbe edilecek üniform ve stabil aerosol partikülleri olusturmasini saglamak için optimum bir yüzey gerilimi gereklidir. Ayrica, bilesimin birincil paketinden iyi bir sekilde bosaltilmasina izin vermek için yüzey geriliminin ayarlanmasi gerekebilir. Sürfaktanlar, hidrofilik-lipofilik faz arayüzlerinde biriken ve yüzey gerilimini azaltan en az bir nispeten hidrofilik ve en az bir nispeten lipofilik moleküler bölgeye sahip malzemelerdir. Sürfaktanlar iyonik veya iyonik olmayan malzemeler olmayabilir. Özellikle tercih edilen sürfaktanlar, iyi bir fizyolojik uyumluluga sahip olan ve agizdan veya burundan soluma için güvenli kabul edilenlerdir. Bulus konusu farmasötik bilesimde tercih edilen sürfaktan, tiloksapol, polisorbatlar, polisorbat , polisorbat 60, polisorbat 80, lesitin, E vitamini TPGS, makrogol hidroksistearatlar ve/veya makrogol-15-hidroksistearat olabilir. Bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilan sürfaktan ayrica E vitamini TPGS ile kombinasyon halinde polisorbat 80 gibi iki veya daha fazla sürfaktanin bir karisimini içerebilir. Bulusta yüzey aktif madde olarak; non-iyonik yüzey aktif maddeler, anyonik yüzey aktif maddeler, katyonik yüzey aktif maddeler veya zvitteriyonik yüzey aktif maddeler olabilir. Burada tercihen, bir veya daha fazla yüzey aktif madde veya daha fazla non- iyonik yüzey aktif maddeden seçilebilir. Polioksietilen glikol sorbitan alkil esterleri olarak polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbate 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat), polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat); veya sorbitan alkil esterleri olaraksorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan tristearat veya sorbitan monooleat bulusa konu bilesimde yüzey aktif madde olarak kullanilabilir. Bulusun bazi uygulamalarinda, eksipiyan olarak tat maskeleyici maddeler veya tatlandirici maddeler veya lezzetlendirici maddeler de kullanilabilir. Soluma için formülasyonlarin sahip olabilecegi kötü bir tat son derece nahos ve rahatsiz edicidir. Inhalasyon sonrasi kötü tat hissi, oral inhalasyon sonrasi aerosol damlaciklarinin agiz ve faringeal bölgede dogrudan birikmesinden, burundan inhalasyon sontasi ilacin burundan agza tasinmasindan ve ilacin solunum sistemindeki mukosiliyer klerens ile ilgili olarak solunum sisteminden agza tasinmasindan kaynaklanmaktadir. Bir tat maskeleme maddesi, iyilestirmenin saglandigi mekanizmadan bagimsiz olarak sulu bir sistemin tadini iyilestirebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir bilesik veya bilesiklerin karisimidir. Örnegin tat maskeleme maddesi kötü tadi kapatabilir, yani algilanma yogunlugunu azaltabilir veya bilesime baska, tipik olarak daha hos bir tat ekleyerek tadi düzeltebilir, böylece toplam organoleptik izlenimi gelistirebilir. Diger tat maskeleme mekanizmalari, ilaç ve bilesimin diger bilesikleri arasindaki kompleks hale getirme, kapsülleme, gömme veya diger herhangi bir etkilesimdir. Bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilabilen tat maskeleyici ajan sakarinin sodyum tuzu ve asesülfamin potasyum tuzu gibi tuzlar ve solvatlar dahil olmak üzere sakarin, aspartam, siklamat, sukraloz, asesülfam, neotam, taumatin ve/veya neohesperidin gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tatlandiricilar grubundan seçilir. Ayrica sükroz, trehaloz, fruktoz ve laktoz gibi sekerler veya ksilitol, manitol veya izomalt gibi seker alkolleri kullanilabilir. Diger yararli tat maskeleyici maddeler arasinda farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlar, alkalin toprak metal tuzlari, sitrik asit ve laktik asit gibi organik asitler ve/veya arginin gibi amino asitler yer alir. Bulusa göre bilesimin tadini ve tolere edilebilirligini gelistirmek için bulus konusu farmasötik bilesimde uçucu yaglarin (mentol, timol veya sineol) bilesenleri gibi aromatik tatlar da kullanilabilir. lslatilabilirligi artirmak ve suda çözünmeyen veya suda az çözünür parçaciklarin dagilmasina yardimci olmak için bulus konusu farmasötik bilesimde islatma veya dagitma maddeleri kullanilabilir. Suda çözünmeyen ve suda az çözünen ilaçlar için, dozaj formülasyonuna bir veya daha fazla islatma veya dagitma maddesinin eklenmesi, emdirilmis farmasötik aktif bilesen parçaciklarinin destekleyicimalzemedensulandirilmis çözeltiye salinmasina yardimci olabilir ve ince bir süspansiyon olusturmak için parçaciklarin dagilmasina yardimci olabilir. Bulus konusu farmasötik bilesim için oral veya nazal inhalasyona uygun farmasötik olarak kabul edilebilir islatma ve dagitma maddelerinin örnekleri poloksamerler, oleik asit veya tuzlari, lesitin, hidrojene lesitin, sorbitan yagli asit esterleri, oleil alkol, fosfatidilgliserol, fosfatidilkolin, polioksietilen yagli alkol eterler, polioksipropilen yagli alkol eteri, polioksietilen yagli asit ester, gliserol yagli asit esterler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere fosfolipitler, sfingolipid ve sfingomyelin gibi glikolipid, polioksietilen glikol yag asidi esteri, poliol yag asidi esterleri, polietilen glikol gliserol yag asidi esterleri, polipropilen glikol yag asidi esterleri, etoksillenmis lanolin türevleri, polioksietilen yag alkolü, polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri, polioksietilen stearat, propilen glikol aljinat, dilaurildimetilamonyum klorür, D-a-tokoferil-PEG 1000 süksinat, Polioksi 40 stearat, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerler, polioksietilen bitkisel yaglar, amino asitlerin yag asidi türevleri, amino asitlerin gliserit türevleri, benzalkonyum klorür ve/veya safra asitleridir. Bulusta, favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir etkin maddeleri için kullanilacak primer ambalajlarin amber renkli veya isik geçirmeyen bir madde özelliginde olmasi gerekmekte olup, söz konusu farmasötik bilesiminin içerigi ile biyolojik olarak uyumlu ve farmasötik sinifta bir malzemeden yapilmaktadir. Bulusa konu bilesimi içerecek olan haznenin yapildigi malzeme, cam veya sentetik madde olabilir. Formülasyon tekli doz ya da çoklu doz seklinde ambalajlanabilir. Bulusun bir uygulamasinda; bilesim, ana antiviral çözeltinin hipertonik olarak hazirlanip içerisine degisen konsantrasyonda mannitol ilâve ederek/etmeyerek, çift veya ikili farmakolojik etkili dozaj formu hazirlanabilir. Formülasyon inhalasyon cihazina önceden doldurmus ya da kullanim sirasinda inhalasyon cihazina tatbik edilecek formda olabilir. Birim doz solunum ilaçlari, maliyetleri kontrol etmeye ve kaplarin açilmasini kolaylastirmaya yardimci olmak için genellikle düsük yogunluklu polietilenden (LDPE) veya LDPE'den olusturulan yumusak plastik kaplar içinde paketlenir. Bulusta, LMWH için kullanilacak primer ambalaj cam malzemeden mamul olabilir. Söz konusu bilesim tek kullanimlik veya çok kullanimlik olabilir. Çok kullanimlik olmasi halinde, antioksidan ajan, antimikrobiyal koruyucu, vitamin, pH ayarlayici ajan, tamponlayici ajan, yüzey aktif madde, tonisite ayarlayici ajan, stabilizatör, kompleks yapici ajan da içerebilir. Tek kullanimlik olmasi halinde sadece yardimci madde olarak tasiyici solüsyon (enjeksiyonluk su, inhalasyon suyu veya fosfat tamponu vb.) yeterli olacaktir. Ancak, tek kullanimlik bilesime farkli bir etken madde ilave edilmesi durumunda, ek bir yardimci madde de kullanilmaktadir. Çok kullanimlik olmasi halinde veya baska etkin maddeler ile kombine verilmesi halinde, formülasyon içerigine yukarida ayrintili olarak belirtilen yardimci madde gruplarindan maddeler eklenebilir. Bulusa konu farmasötik bilesim, çözelti formunda hazirlanmakta olup; yumusak bugu inhaler veya VMT nebülizer cihazlari yardimiyla inhale olarak hastaya uygulanmaktadir. Bulusa konu farmasötik bilesim çözelti olabilir. Bulusa konu farmasötik bilesime ek olarak antiviraller, mukolitik ajanlar, vitaminler veya kortikosteroidler ile kombine halde bulunabilen söz konusu bilesim, özellikle COVlD- 19 ve influenza tedavisinde uygulanmaktadir. Bulusa konu bilesimin uygulanabilecegi hasta gruplari; yatan hasta, ayakta tedavi hastasi veya evde bakim hastasidir. Bulus kapsaminda yumusak bugu inhaIer ile veya VMT nebuIizer ile uygulanacak steril çözelti dozaj formunda favipiravir, mannitol, hidroksiklorokin, umifenovir, molnupiravir, pimodivir ve/veya remdesivir ve/veya bunlarin suda çözünür tuz formlari ve/veya bunlarin suda çözünür siklodekstrin kompleksleri ve/veya suda çözünür formlari ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin akcigerlerde kullanabilecegi endikasyonlar viral akciger hastaliklari olup; söz konusu bilesim özellikle COVlD19 ve influenzada endikedir. Bulus kapsaminda yumusak bugu inhaIer veya VMT nebuIizer vasitasiyla uygulanmasi için kullanilan bulusa konu olan etkin madde gruplari, özellikle sudaki çözünürlügü gibi fizikokimyasal özellikleri, hedef tedavi patojeni, biyoyararlanimlari vb. niteliklerine göre seçilmistir. Bulusta, favipiravir etkin maddesi için çözünürlük çalismasi yapilmistir. Favipiravir, favipiravir HP-ß-siklodekstrin ve SBE-ß-siklodekstrin kompleksinin ve 2:1, 1:1 ve 1:2 molar konsantrasyonlarinin distile su ve fosfat tamponu (pH: içerisindeki çözünürlükleri çalisilmistir. Sonuçlar tablodaki gibidir. Bu sonuçlara bakarak PBS içerisinde çözünürlügün daha da arttigi görülmüstür. Tablo 1: Ön Formülasyon Tablosu Formülasyon Favipiravir Formülasyon çözücüsü Favipiravir-HP-ß Numarasi Konstrasyonu Siklodektrin (molar konsantrasyon 1 2mg/mL Serum fizyolojik (%0.9 - 2 2mg/mL Yarim serum fizyolojik - 3 2mg/mL Fosfat tampon (pH 7.4) - 4 2mg/mL Serum fizyolojik (%0.9 1: 1 2mg/mL Yarim serum fizyolojik 1: 1 6 2mg/mL Fosfat tampon (PBS, pH 1:1 7 2mg/mL Serum fizyolojik (%0.9 2:1 8 2mg/mL Yarim serum fizyolojik 2:1 9 2mg/mL Fosfat tampon (PBS, pH 2:1 Bulusta, favipiravir içeren bilesim için pH analizi yapilmistir. Favipiravir asidik bir pKa ya sahip oldugu için en küçük pH degerini 3.56-3.62 olarak serum fizyolojik, yarim serum fizyolojik ve HP-ß-siklodekstrin içerisindeki kombinasyonlarinda göstermistir. Fosfat tamponu ile formüle edilmesi üzerine gösterdigi pH degerleri 7,4'e yaklasmaktadir. Bu sebeple tüm kombinasyonlar göz önünde bulundurularak formülasyonlar için pH araligi 3.5-8.0 araliginda tutulmustur. Bulusta, favipiravir içeren bilesim için osmolarite analizi yapilmistir. Hazirlanan favipiravir (2mg/mL) çözeltilerinin osmolaritelerine bakildiginda favipiravirin fosfat tamponu (pH 7.4) içerisindeki çözeltisinin osmolaritesinin ( favipiravirin serum fizyolojik içerisindeki osmolaritesiyle ( anlamli olarak benzer oldugu görülmektedir. Dolayisiyla, bu osmolaritede degerlerine sahip formülasyonlarin formülasyonlarin akcigerlere inhale olarak direk uygulamaya uygun oldugu literatür verileriyle de desteklenmektedir [1]. Favipiravirin fosfat tampon içerisinde hazirlanan HP- [3 siklodektrin kompleksine (2:1 molar oranda) ait osmolarite degeri 5360 Tablo 2: Favipiravir etkin maddesi içeren çözeltilerin pH, vizkozite ve Osmolarite Degerleri Formülasyonlar pH Viskozite Osmolarite Favipiravir Etkin Maddesinin fosfat 6,5 1009 mPa-s 299 tamponu (pH:7.4) içerisindeki çözeltisi (2mg/mL) Favipiravir Etkin Siklodektrin kompleksinin (2:1) fosfat tamponu (pH:7.4) içerisindeki çözeltisi Serum fizyolojik verilen kontrol grubu ile yumusak bugu formunda favipiravir uygulanmis gruplardaki siçanlarin akciger dokularindan alinan örneklerin isik mikroskobu incelenmesi neticesinde, ince alveolar septumlarin, farkli boyutlardaki alveolar keselerin ve iyi organize edilmis alveolar kanallarin varligi ile karakterize normal akciger histolojisi gözlenmistir. Bunun yani sira, serum fizyolojik ve favipiravir verilen deney gruplarinin histopatolojik degerlendirme (histopathological evaluation) (H&E) için boyali doku kesitlerinden elde edilen akcigerlerinin histolojik hasar skorlarinin istatistiksel açidan birbirinden farkli olmadigi saptanmistir. Yapilan bu preklinik çalismalarin favipiravir inhale uygulanmasinin akcigerlerde bir hasar olusturmadigini göstermesi dolayisiyla, bulusa konu yumusak bugu inhaler veya VMT nebulizer ile inhale olarak söz konu bilesimin uygulanmasinin güvenli oldugu kanitlanmistir. Yapilan stabilite çalismalari, in vitro karakterizasyon, hücresel toksisite ve in vivo çalismalar sonrasi; bulusun tercih edilen uygulamasinda, favipiravirin (2 mg/mL) fosfat tamponu (pH 7.4) içerisindeki steril çözeltisinin inhalasyon için en uygun özelliklere sahip oldugu görüsmüstür. ÖRNEKLER: Tüm örnek formülasyonlar pH:3.5-8.0 araligindadir ve 1-10 mg favipiravir içerir (tercihen 1-10 mg/mL favipiravir içerir). Örnek 1: Fosfat tamponu içerisinde favipiravir Örnek 2: Fosfat tamponu içerisinde Favipiravir + Mannitol. Örnek 3: Fosfat tamponu içerisinde Favipiravir + Hipertonik salin. Örnek 4: Fosfat tamponu içerisinde Favipiravir + alfa siklodekstrin (ci-CD) veya beta siklodesktrin (ß-CD) veya gama siklodesktrin (y-CD) veya hidroksipropil beta siklodesktrin (HP-ß-CD) veya sülfobutil eter beta siklodesktrin (SBE-ß-CD) veya randomize metillenmis beta siklodekstrin (RM-ß-CD). Örnek 5: Fosfat tamponu içerisinde Favipiravir+Mannitol+ oi-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. Örnek 6: Fosfat tamponu içerisinde Favipiravir+Hipertonik salin+ oi-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. Örnek 7: Serum fizyolojik ( %0.9 NaCl) içerisinde Favipiravir. Örnek 8: Serum fizyolojik( %0.9 NaCl) içerisinde Favipiravir+Mannitol. Örnek 9: Serum fizyolojik ( %0.9 NaCl) içerisinde Favipiravir+ oi-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. Örnek 10: Serum fizyolojik ( %0.9 NaCl) içerisinde Favipiravir+ Mannitol+d-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. Örnek 11: Yari-normal serum fizyolojik (%0.45 NaCl) içerisinde Favipiravir. Örnek 12: Yari-normal serum fizyolojik (%0.45 NaCl) içerisinde Favipiravir+Mannitol. Örnek 13: Yari-normal serum fizyolojik (%0.45 NaCl) içerisinde Favipiravir+ or-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. Örnek 14: Yari-normal serum fizyolojik (%0.45 NaCl) içerisinde Favipiravir+ Mannitol+ or-CD veya ß-CD veya y-CD veya HP-ß-CD veya SBE-ß-CD veya RM-ß-CD. TR TR TR
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR2023001692T2 true TR2023001692T2 (tr) | 2023-06-21 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11744895B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
JP5863641B2 (ja) | 濃縮肥満細胞安定化用薬学的調合物 | |
US20230355517A1 (en) | Use of active substances with antiviral, anti malarial, and/or mucolytic properties in the treatment of viral lung diseases including covid-19 by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
TR2023001692T2 (tr) | Anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve/veya mukoli̇ti̇k özelli̇kli̇ etki̇n maddeleri̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi | |
US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
CA3088989C (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
TR2023001534T2 (tr) | Bi̇r hepari̇n bi̇leşi̇mi̇ni̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin, akut ve/veya kroni̇k akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi | |
US20240165191A1 (en) | Compositions and methods for reducing the transmissivity of illnesses using an oral delivery system | |
US20210346459A1 (en) | Application of Dalargin for the prevention of VRIs and prevention of the development of complications during VRIs | |
TR202100055A2 (tr) | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda yumuşak buğu i̇nhaler yolu i̇le remdesi̇vi̇r etki̇n maddesi̇ni̇n çözelti̇ formunun kullanilmasi | |
TR202100493A2 (tr) | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda ti̇treşi̇mli̇ elek nebuli̇zatör (vibrating mesh nebuli̇zer) i̇le anti̇vi̇ral anti̇malaryal ve mukoli̇ti̇k etki̇de i̇nhale dozaj formlarinin kullanilmasi | |
TR202014543A2 (tr) | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda yumuşak buğu i̇nhaler yolu i̇le anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve mukoli̇ti̇k etki̇de dozaj formlarinin kullanilmasi |