TARIFNAME COVID-19 VE DIGER VIRAL AKCIGER HASTALIKLARININ SEMPTOMLARINDA TITRESIMLI ELEK NEBULIZATÖR ILE ANTIVIRAL ANTIMALARYAL VE MUKOLITIK ETKIDE INHALE DOZAJ FORMLARININ KULLANILMASI TEKNIK ALAN Bulus COVID-19 ve diger viral akciger hastaltklarmdan kaynakljsemptomlarda titresimli elek nebulizatör (vibrating mesh nebulizer cihazû kullanitarak Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokini Umifenovir, Molnupiravir, Pimodivir ve Remdesivir etkin maddelerinin ve bu etkin maddelerin sudaki çözünürlügünü artinmak için siklodekstirin türevlerini içeren komplekslerinin, suda çözünür tuz formlariniin ve diger suda çözünürlük arttîîH/öntemler elde edilen suda çözünürformlarmm bulus kapsamîiida tekil veya kombine olarak kullanilinasEile ilgilidir. Bulus COVID-19 ve diger viral akciger hastaliklarmdan kaynakljsemptomlarda titresimli elek nebulizatör (vibrating mesh nebulizer) cihazmda antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik etkide dozaj formlarmm kullanmnasüle ilgilidir. Bulus ayroa antivirallerin akcigere en etkin ve ivedi sekilde ulasmasLnLSaglayacak lokal hedeflemede kullanimi ile ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Covid-19; koronavirüsler, hayvanlarda veya insanlarda hastaIEgEneden olabilecek büyük bir virüs ailesidir. Insanlarda, birkça koronavirüsün soguk alg Dlghdan Orta Dogu Solunum Sendromu (MERS) ve Siddetli Akut Sendromu (SARS) gibi daha siddetli hastalEklara kadar solunum yolu enfeksiyonlarm neden oldugu bilinmektedir. Yeni koronavirüs hastalgiia SAR-CoV-2 virüsü neden olmaktad E. En çok karslasian belirtiler ates, öksürük ve nefes darlUgLciLn. Siddetli olgularda zatürre, agit solunum yetmezligi; böbrek yetmezligi ve ölüm gelisebilmektedir. Hasta bireylerin öksürmeleri aksimalarjile ortama saçiian damlactklarmi solunmasüile bulasn Hastalarmi solunum parçacüslarL ile kirlenmis yüzeylere dokunulduktan sonra ellerin ykanmadan yüz, göz, burun veya agza götürülmesi ile de virüs al niabilir. Kirli ellerle göz, burun veya agza temas etmek risklidir. AralE 2019'den beri görülmeye baslayan COVID-19 salgmü tüm dünyayü etkilemistir. 11 Mart 2020'de ülkemizde ilk vaka tespit edilmistir. Yogun infektivitesi olan bu virüs karsßmda saglER çalßanlarEen yüksek risk altlidaki meslek grubudur. Çin'de salgmi smasmida ilk üç ay içinde 1500'ün üzerinde saglER çalSanjenfekte olmustur. Bu yüksek maruziyet riski nedeniyle gözlük, bone, tulum, maske gibi kisisel koruyucu donanmnlarmi yerinde ve uygun kullanmnEönem kazanmaktadî Ülkemizde ve dünyada salg nia yol açan C0vid-19 virüsü bir solunum yolu hastal'g cllirL Virüs genellikle hasta olan kisilerin konusma, öksürme ve hapsirima gibi davran Siar"ile saçman ve virüs içeren damlacrklarmi, hasta kisiye 1 metre ve daha yakIli olan kisilerin agiz, burun ve göz mukozalarma geçmesi ile bulasmaktadî Daha nadir olarak virüs içeren damlacE ile kirlenmis, kontamine olmus yüzeylere, araç ve gereçlere kisilerin önce elleri ile dokunmasEve sonrasta ellerini agî, burun ve gözlerine götürmeleri ile de bulasabilmektedir. Virüsün insandan insana geçme hâüdüsünüldügünde, insanlarm çok yogun oldugu yerlere hasta bir kisinin girmesi birçok kisinin hasta olmasma neden olmaktadl Bu nedenle özellikle insan yogunlugunun yüksek oldugu metro istasyonlari tren garlaru vapur iskeleleri, hapishaneler, emniyet amirlikleri, askeri birlikler, kamu kurum ve kuruluslarl, konsolosluklar, allsveris merkezleri, fabrikalar gibi yerlerde bulas riskinin minimuma indirilmesi için maske takrimasn eldiven ve dezenfektan kullanrrmasm gibi zorunluluklar getirilmistir. Basta maske olmak üzere dezenfektan, tek kullanEnlEk eldiven gibi saglE ile ilgili kisisel koruyucu donanjnlar acil durumlarda temin edilememektedir. Bu nedenle metro, metrobüs, otobüs, tren gibi toplu tasEna araçlarjia, marketlere, insan yogunlugunun oldugu yerlere girislerde problem yasanmaktad E. Koronavirüs familyasmm yeni bir üyesi olarak tanLmlL, SARS-CoV-2 olarak adlandjilan yeni tip koronavirüsün neden oldugu COVlD-19 viral enfeksiyonu, dünyann son 100 yüda tank oldugu en hizlUyayüan ölümcül bir küresel salgm etmeni olarak bildirilmistir. COVID-19 dünyada Agustos 2020 tarihi itibariyle 800 binden fazla kisinin ölümüne neden olmustur, sürü bagiSikligi olusana dek bu sayTiiTii milyonlarîgeçecegi ifade edilmektedir. SARS-COV2"nin neden oldugu COVID-19 hastaltgj basta akcigerler olmak üzere beyin, böbrek, karaciger gibi birçok organDetkileyebilmektedir. En çok etkilenen ve mortalite etkisi olan organ tutulumu akcigerdir. Virüs dogrudan akcigerlere saldimakta ve 5 gün gibi kßa bir sürede akciger harabiyeti baslatmaktadî Hastalgii agI seyrettigi vakalarda, hastalar genellikle solunum yetmezligi nedeniyle hayatlarLm Lkaybetmektedir. Virüs gibi patojenler solunum yolu vasitasiyla akcigerlere ulasip yerleserek, bu bölgede oldukça ciddi seyreden enfeksiyonlara neden olabilmektedirler. Akcigerde yüksek düzeyde tutulum gösteren ve ag] akciger enfeksiyonlarmia yol açan mikrobiyal ve viral temelli bu rahatsâliklarii tedavisinde genellikle konvansiyonel dozaj formunda formüle ve sistemik etki gösteren uygulama seçenekleri kullanJInaktadI. Bunun ana nedeni, bu enfeksiyon etmenlerinin sebep oldugu hastalElarIii tedavisinde kullanIan etkin maddelerin, konvansiyonel dozaj formu seklinde ve sistemik etki saglayacak özellikte tasarlanm ß veya üretilmis olmalarEl E. Ilgili semptomlarda kullan lmak üzere piyasa bulunan konvansiyonel dozaj formlariiiiini (tablet, paranteral ilaçlar gibi) akcigerde akut (Örnegin COVlD-19, zatürree) ya da kronik rahatsüliklarm (KOAH, astFm) tedavisinde yol açtgîbasma dezavantajlar su sekilde özetlenebilir; 1) Etkin maddenin akciger dokusunda birikim yetersizligi; hem tablet dozaj formu hem de parenteral formda uygulanan ilaçlarii akciger bronkoalveolar lavaj sîigmida ve akciger dokusunda birikimlerinin düsük oldugu kanitlanmßtî. 2) Kullanüan etkin maddelerin tüm vücutta sistemik tatbike baglitoksik etki olusturma ihtimali, 3) Entübe hastalarda tablet formlar ni ni yutulmas ni ni mümkün olmamasi ive çocuk hastalarda tablet formunun boyutundan dolayi yutulmas nida zorluklar yasanmasi i sebebiyle, hastanelerde tbbi tedavi kfiavuziarmm esas alan fiili uygulama bu formlarli ezilerek verilmesi yöntemidir. Ancak pratik olsa dahi bu yöntem biyo- yararlanîinjyüzde 50'ye varan oranlarda azaltE. Mevcut bulusumuz, bu yöntemden kaynakljbiyoyararlanmn azalmalarmEda bertaraf ederek, bu hastalara etkin tedavi olanag :Bunulmasîi :Baglamaktad E. 4) Etkin maddelerin kötü tad] yutma zorlugu nedenleriyle çocuk hastalarda konvansiyonel dozaj formlaana karsLuyuncunun düsük olmas; ) Tablet formlar rii çogunlukla film kapli iolmasi inedeniyle bölünerek veya ezilerek tatbikinde dogru doz ayarFiyapiiamamasRjFr. Klinisyenler ve arastimacmar yukarda sayttan dezavantajlarjnedeniyle akciger hastalEIarDD uygulamalarjida konvansiyonel dozaj formlarmia alternatif lokal uygulama seçeneklerine yönelmislerdir. Akciger hastaltklarmimi lokal tedavisinde klinikte kullanjlan inhalasyon cihazlar: Ölçülü doz inhaler (ÖDI), Kuru toz inhaler (KTI), Nebulizatörler (Jet, ultrasonik, yeni tip nebulizatör) ve yumusak bugu (soft mist) inhalerlerdir. Günümüzde solunum yolu hastalnklarmm tedavisinde, nebülizatörle ilaç uygulamalarüoldukça yaygii kullantlmaktad I. Nebülizasyon (inhalasyon) tedavisi; nebülizatör adüverilen cihazlarla smüformda bulunun ilaçlarîii aerosol haline getirilerek, direk olarak solunum yollarmia ve akcigerlere gönderilmesi amacgila uygulanan bir islemdir. Ilaçlarmi invaziv bir islemle uygulanmamasü direk akcigerlere uygulanmasü etkisinin hemen baslamasÇ yan etkilerinin az olmas] el agî koordinasyonu gerektirmemesi gibi nebulizatörle ilaç uygulamanmi birçok avantajbulunmaktad m. Nebulizatörler, sürü formda bulunan ve bu cihazlar için üretilmis ilaçlarE ses dalgalaryla, basLnçlL hava ile veya elektrik enerjisi kullanarak olusturduklaru titresimlerle buhar haline getiren ve inhalasyon yoluyla uygulanabilmesini saglayan cihazlard n. YalniZca nebülizatörlerde kullanmak üzere haziiilanms özel ilaç formlariîvardFr ve bu ilaçlara nebul ilaçlar denir. SWFiilaçIarTn nebülizasyonunda ultrasonik, jet ve mesh olmak üzere üç tip nebülizatör kullan Jmaktad m. Tarihsel olarak, jet nebülizatörler, aerosol iIaçlarEiçin standart uygulama sistemi olmustur. Nispeten verimsizdirler ve çalßmak için harici bir hava kaynag ma ihtiyaç duyarlar. Jet nebülizatörler kompresörlü cihazlard E. Bashçlîhava üreten bir motoru vardi ve bu sayede ilac: buhar haline getirir. Oluklu tüplü jet nebülizerler, inspirasyon sLiziasmida sürekli aerosol üreten geleneksel sabit çkslmebülizerlerdir. Bu nebülizörlerin birçok dezavantaji bulunmaktadin Sinirli tas niabilirlik, operasyon için basiriiçli ihava / gaz kaynaklar' ive arasindaki degiskenlik dezavantajlardan bazlar-Gül. Ikinci olan nebülüzatör çesidi ise ultrasonik nebülizatörlerdir. Bu cihazda bulunan piezoelektrik kristalin titresimi ile yüksek frekansta ses dalgalarüolusturulur. Insan kulagDD duymadgj bu sesler ile ilaç veya su partiküllerine ayrttE ve buhar cihazdan dßartçtkar. Kompresörlü nebülizatör sesli çalSmasmia ragmen ultrasonik nebülizatör tamamen sessiz çalßm Titresimli elek teknolojisi nebulizatörlerin jet nebülizerlerden daha verimli oldugu ve ventilatör devresine ilave gaz ihtiyacL olmad g bildirilmistir. Öte yandan, jet nebülizatörlere k yasla titresimli ag Cihazlari, kontaminasyon riskine ve cihaz oryantasyonuna karsi daha hassas olabilir ve hassas elektronik kontrollere sahip olabilir. Titresimli elek teknolojisi de, jet nebulizatörlere alternatif olarak gelistirilmislerdir. Titresimli elek nebülizatör tasarmnlarmimi bir bileseni, çok saymla, tam olarak boyutlandiüîmß delige sahip olabilen dSbükey bir agdan olusur. Uygulanacak ilaç, agii içbükey taraflia yerlestirilir ve ag, bir piezoelektrik sürücü kullan Iarak yüksek frekansta titrestirilir. Bu, ilacmi agmi alt (dßbükey) tarafmida verilebilen küçük damlacklardan olusan bir buluta dönüsmesini saglar. Ek olarak, damlach boyutu bu teknoloji sayesinde ayarlanabilir. Özellikle, belirli bir istenen damlacJt boyutunu saglamak için ag yapßmida geometrik degisiklikler yapflabilir. Atomizasyon gazmm olmamasinedeniyle, damlaciklar düsük hzda yerçekimi kuvveti altLmda cihazdan uzaga gidebilirler. Ayrca, agdaki deliklerin sayisi lve ag üzerindeki yerlesimleri de özellestirilebilir. Bu cihazlardan ÖDI ve KTI'lerin, özellikle ciddi solunum skntsjyasayan hastalar için kullanEnüavantajlüdegildir. Hidrofloroalkan içeren ÖDI'Ierin 2 m/s - 8 m/s seviyesindeki yüksek aerosol hâlarüsebebiyle özellikle solunum güçlügü yasayan ve akcigerlerinde hasar bulunan COVID-19 hastalarmida ideal akciger ilaç birikiminin saglanmasj zordur. AyrEta hastanIJi, ilaç inhalasyonunu cihaz aktivasyonuyla eszamanlüve uygun yavaslülta kontrollü bir sekilde yapmasjgibi pratik zorlugu vardLn. Bu uygulamamanmi COVID-19 hastalarinda saglanmasL oldukça zordur; pratik degildir. KTI'lerde ise, ince partikül dozu, solunum hava ak Sima ve mutlak akciger kapasitesine baglidin ki bu koronavirüs ile enfekte hastalar arasmda ciddi degisiklik gösteren bir parametredir. COVlD-19 hastalîgînda KTI'lerin kullanüh'iasÇ bu cihazlarii toz formunda etkin madde ve yardm'icü maddeler içermesi nedeniyle, akciger hassasiyeti ve kolapsji artmasma sebep olabilir. Bu cihazlarmi COVID-19 hastalgjtedavisinde kullanilan etkin maddeler kullanJFarak üretilmesinde ise, ilaç-cihaz kombinasyonun üretim ve tasarEn asamasjida birlikte yürütülmesi gerekliligi nedeni ile bu iki tip cihazda da COVID- 19 için inhalasyon tedavisinde düsünülen etkin maddelerin formüle edilmesi ve hastada kullanmna baslanmasL oldukça zaman alan üretim, kontrol ve onay asamalarm lgerektirir. Bu nedenle, COVlD-19 semptomlar nda inhale olarak haz nlanacak formülasyonun, halihaz nda kullan mda olan bir standart nebulizatör yeni tip titresimli elek nebulizatör (vibrating mesh nebulizer) ile tatbiki daha çabuk tamamlanacak tasarmn ve onay süreci sunacagEiçin daha uygundur. Günümüzde hastanelerde kullanmnda olan standart nebulizatörler COVID-19 semptomlarmda gelgitli nefes alma ve damlalarmi genis bir dagftinda olmasüve üstelik hasta tükürügünün nebulizatörle dag Ifna riski nedeniyle güvenli degildir. Bunun yan Esma nefes verme sEasmda çfkan damlacElar, virüsü etrafa dagffma riski tasiigüdünya çapiida yürütülen çalSmalar sonucunda arastîmacffar tarafmdan "kanftlanmüstm VMT nebulizerformülasyonlarLgenellikle çözelti formunda bulunmaktadLrL Piyasada VMT nebulizer formülasyonlarma örnek birkaç ürün yer almaktadE. Bu ürünlerde kullanlan farmakolojik grup, bu patent basvurusunda kullanuacak etkin madde grubu içerisinde yer almamaktadlr. Bununla birlikte, influenza tedavisinde kullan lmak amaCiyla gelistirilen ve antiviral aktiviteye sahip bir etkin madde olan inhalasyon çözeltisi "CN101773491A Zanamivir inhalation solution and application thereof' isimli patent ile koruma altjia aljimßtm. Bu patent kapsam mida antiviral bir etkin maddenin akcigerlere uygulanmasEyer almakta, fakat patent kapsammda kullanTan cihaz ve tasglmiüsistem, etkin madde ve/veya kombinasyonlarüpatent basvurusu düsünülen bulus ile benzerlik göstermemektedir. tedavi edici bir ajan içeren aerosol bulutu üretilmesini saglayan ve titresimli elek sistemi ile çalisan nebulizatör cihazînîdan bahsetmektedir. Bu patent belgesinde antiviral, antimalaryal özellik gösteren bir maddenin tedavi edici olarak verilmesinden bahsetmemektedir, tedavi edici ajan olarak istemlerinden belirtilen amikasin ve vankomisin antibakteriyellerinin verilmesinden bahsetmekte olup bu maddelerin koronavirüs endikasyonunda kullanmnmdan bahsedilmemektedir. of viral infectons by pulmonary delivery of oseltamivir carboxylateus" patent belgesi, içerisinde tedavi edici bir ajan içeren aerosol bulutu üretilmesini saglayan ve titresimli elek sistemi ile çaliSan nebulizatör cihazinidan bahsetmektedir. Bu patent belgesinde antikoagülan özellik gösteren bir maddenin tedavi edici olarak verilmesinden ve tedavi edici ajan olarak istemlerinden belirtilen amikasin ve vankomisin antibakteriyellerinin koronavirüs endikasyonunda kullanmnmdan bahsedilmemektedir. Teknigin bilinen durumunda geçen "U86572858B1" yaymi numaralÜ'Uses for anti- malarial therapeutic agents" baslEljAmerika Birlesik Devletleri patent belgesi, kronik akciger hastalLgLr astmn, sarkodiosis gibi enflamasyon kaynaklL akciger hastalklarnn tedavisinde antimalaryal bir atkin madde olan hidroksiklorokinin lokal olarak uygulamasmdan bahsetmektedir. Uygulama yolu olarak göz damlasÇ supozituvar, nazal sprey ve oral pat ve inhalasyon yolundan bahseden patent doküman nda yalnizoa kuru toz uygulamadan bahsedilmis olup spesifik olarak titresimli elek teknolojisine sahip nebulizatör cihazinidan bahsedilmememektedir. Aycha ilgili patent evrakTiiTii istemleri yalnîca inflamasyon kaynakthastaIFklarm tedavisinde antimalaryal ilacji kullanîhjij kapsarken viral kaynakl: rahatszliilardan bahsetmemektedir. Bu noktada bulusa konu olan basvurumuz ile mevcut patent benzesim göstermemektedir. antiviral özellik gösteren ribavirin etkin maddesinin inhale olarak verilmesinden ve bu yol ile verilecek etkin maddenin ve formülasyonun içeriginden bahsetmektedir. Ancak ilgili patent döküman riida inhale form olarak kuru toz inhalerden bahsedilmis olup çözelti formundan bahsedilmemekte ve spesifik olarak nebulizatör uygulamasjidan bahsedilmemektedir. Bu noktada bulusa konu olan basvurumuz ile mevcut patent benzesim göstermemektedir. Teknigin bilinen durumunda geçen bir baska doküman olan antiviral ve immunostimulan olarak etki gösterebilen ve bulusa konu olan umifenovir etkin maddesinin kaplEtablet formu "RU2593570C1 antiviral and immunostimulating drug" isimli patent ile koruma altma aanmLstLr. Aynietkin maddenin nanokapsül formda çözücüsüz çöktürme yöntemiyle haz nlanmas na dair proses sodium alginate" isimli patent ile koruma altma almimßtm. Bulusa adîgeçen etkin maddenin (Umifenovir (Arbidol®) inhalasyon yoluyla VMT inhalerinde kullanmnma dair herhangi bir patentine rastlantimamßtî. inhalasyon yoluyla verilerek spesifik olarak enterovirüs D68'i tedavi etmek amacma yönelik Favipiravir ve Umifenovir (Arbidol®) içeren mikropartikül formülasyonlarmimi human enterovirus D638" isimli bir patent mevcuttur. Bu patentte, tarafmîbzca basvurusu yapian patent ile benzer etkin maddeler yer almavae inhalasyon yolundan da bahsedilmesi sebebiyle, benzerlik olmasiia ragmen VMT nebulizeri numaral patent yalnizca enterovirüs D681 tedavisinde kullan lmak üzere gelistirilen yalnzca mikropartikül olarak hazîlanan bir inhale sistemi istemler dahilinde koruma altîiia almStI. Pulmoner/inhalasyon yolu ile hidroksiklorokin maddesinin tek ve/veya kombinasyon olarak lipozom formunda verilmesi esnasiida öksürük refleksinin uyarm'nasliü ve/veya orofaringeal alanda tutulumunu minimize etmek amacglla tadmm koruma elde eden bulus, tarafimizca basvurusu yap lan patent ile benzer uygulama yolu ve etkin maddeyi içermekle birlikte istemierinde yer alan uygulama cihazi' bulusumuza konu olan VMT nebulizer cihazTiidan farkleiTt Ayrßa ilgili patentte herhangi bir viral enfeksiyon esnasîiida kullaninj ile ilgili bir istem bulunmamaktadl. Bu yönleri ile mevcut patent, bulusa konu basvurumuz ile benzesmemektedir. Halihazida kullanEnda olan tedavi olanaklarmimi dezavantajlarmiü ortadan kaldimak ve hasta uyuncunu arttlmken saglElE( çalßanlarmm da saglgmm da korunmasdda gözetilerek, tedavi edici ajanlaan uygulanmasmukapsayan yeni bir bulusun gelistirilmesi gereksinimi duyulmustur BULUSUN TANIMI Mevcut bulus yukarEla bahsedilen dezavantajlarüortadan kald mmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere gelistirilmis COVID-19 ve diger viral akciger hastalEladean kaynaklEsemptomlarda VMT nebulizer ile Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokin, Umifenovir'in, Molnupiravir, Pimodivir ve Remdesivir etkin maddelerinin ve bu etkin maddelerin sudaki çözünürlügünü artimak için siklodekstirin türevlerini içeren komplekslerinin, suda çözünür tuz formlaanim ve diger suda çözünürlük arttrmiyöntemler ile pimodivir suda çözünür formlaanm bulus kapsamhda tekil veya kombine olarak kullanütnasüle ilgilidir. Bulusun amaci, Bulus, ilgili oldugu teknik alanda incelendiginde birçok avantaja sahiptir. Bunlardan ilki; pulmoner yol ile, oral ve parenteral yola göre daha küçük dozlarTii lokal olarak uygulanmas?sayesinde ilacm yan etkileri ve aynîzamanda maliyeti minimize edilirken dogrudan hedef bölgeye uygulama suretiyle biyoyararlanjn maksimize edilmelidir. Ikici olarak; pulmoner yol, oral yoldan daha zayIi absorpsiyona sahip veya hâlEmetabolize olan ilaçlar için uygun bir verilis yoludur. Bu sayede ilaçlarli pulmoner yoldan uygulanmasglla karaciger ilk geçis etkisi önlenmis olur. Üçüncü olarak ise; makromoleküler yapüarm akcigerlerden geçisinin oldukça iyi oldugu bilinmektedir. Bulus kapsaminda kullanilacak VMT nebulizer cihazi bulusun gereksinim ve taleplerine hususen modifikasyonu yapilmis oldugundan, formülasyonun akcigerlerde tutulumu benzeri cihazlara göre iki kat fazlad î. Bu cihaz antivirallerin akciger de en etkin ve ivedi sekilde ulasmasmE saglayacak lokal hedefleme yöntemidir. Ayrma inhaler mekanizmasjgeregi kapalEsistemle uygulandgüiçin, hastanji tükürügünün yaratacag Dçevresel kontaminasyon minimizedir. Bu özellik, bilhassa hekim ve hemsire gibi sagltk çalßanlarmia hastalgli bulasma riskini piyasadaki cihazlara göre ciddi oranda düsürmektedir. Bir antiviral ajanEi, lokal ve direkt akcigere hedeflenmesi baglammda VMT nebulizatör ile inhaler olarak daha önce kullanMamLstLn. Bulus bu açmian benzersizdir. COVlD-19 hasta tedavisini düzenleyen klinisyenler, mukus tlkaclnl eldeki hiçbir ilaçla tam olarak açamadFgHiçin hastanelerde solunum güçlügü nedeni ile yatan hasta birikimi ciddi oranda artmaktadm. Bulus kapsammda öngörülen sistemle, mukus sökücü çözeltiler de tedavi edici ajanlar ile birlikte (etkin madde uygulama öncesi ve/veya siasjve/veya sonrasji lokal olarak tatbik edilecektir. Bu sayede, hastalarda çok daha hîljiyilesme süreci mümkün olacak, hastanelerde yatak doluluk oran Eve/veya hasta birikimi düsecektir. Ayrca hastanede dozlama sayesinde ilaçlar, üretim esnasmda ilaç fabrikalarmda farki: yitiliklerde üretime ihtiyaç olmadan, depo çözelti seklinde hastanelere ulastnlabilir olacaktm. Böylece lojistik ve hastanede uygulama mevcut duruma göre çok daha h ::I gerçeklesecektir. Preklinik ve klinik çalßma verileri, bulus hipotezini dogrular nitelikte olursa, gelecek günlerde bilim insanlarEve klinisyenlerin COVlD-19 semptomlarnda önerecekleri yeni etkin maddeler de bulus kapsammda degerlendirilebilir. Bu özellik nedeni ile mevcut bulus, yeni buluslara bir altyapü saglamasE çerçevesinde degerlendirilmelidir. Sýjolarak hazilanan dozaj formlar: diger dozaj formlarjarasjida en kolay ve en hzlihazmianabilen formülasyon tipi olarak öne çütmaktadtr. Bunun yanLsiia suru dozaj formlarini ni üretim asamalari ve gereklilikleri diger dozaj formlar nia göre daha kSa sürede tamamlanabilir. COVlD-19 için VMT nebulizatör kullanim riida, sivi: dozaj formuyla çalßmaktadî. Bulusumuz, detaylarîbasvuru içerisinde açFKlanan bu iki avantajlj yapgi: bir araya getirmektedir. Böylece formülasyon hglma hazjlanp, hastaya özel yitilik ayarlamalarmmi da saglE profesyoneli tarafmidan yapJInasgila, kolaylikla ve anmda kullanüabilir. Mevcut bulusta öngörülen ilaç- cihaz-hasta çark dengesi en optimum düzeyde saglanacak; formülasyondan üretime, üretimden ve hasta uygulamaya geçis çok hâlljsleyecektir. Hâlihaznda kullan Jan antiviral ve antimalaryal etkin maddelerin tekil veya kombine olarak tatbik edilecegi bir sivri idozaj formu, mukus tikaclm açacak ilâve maddelerle desteklenecektir. Söz konusu formülasyonun mukus tkac mi !açacak maddeleri içermesi, klinisyenlerden gelen geri bildirimlere göre bir ilk olacaktîr ve bulusun yenilikçi basamagjiiblusturan bir yönünü teskil etmektedir. Bulus, antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik ve/veya tedaviye destek yardEncE maddeleri içeren sNEdozaj formunun, VMT nebulizerinde uygulanacak sekilde üretilmesini ve örnek hastalül modeli olan COVID-19 semptomu gösteren hastalarda VMT nebulüzatörün kullan Imasîjiîkapsar. Antiviral ve antimalaryal etkin maddeye ilâveten mukolitik özellik gösteren bir ajanm da yer almasLJ genel formülasyon yapLsLnLgüçlendiren bir faktördür. Bu nedenle bir ilk teskil etmektedir. Uygulama cihazmimi mekanik yapßm hasta, hekim ve hemsireler için diger muadil inhalerlerde var olmayan faydalar sunmaktad u. Bu bulus kapsamlmda ilaCi tasiyici cihaz olan VMT nebulizer, ilgili klsimlarda açklandgîjzere piyasadaki muadil cihazlara göre pek çok avantaja sahiptir. Bulus kapsam Ilida, gerek COVID-19 gerekse diger akut veya kronik akciger rahatsültklar: için yeni formülasyonlar gelistirilerek eklenebilir ve bu sayede ülke ekonomisine ve milli ilaç sanayisine yeni buluslar kazandlmabilir. DünyanEi en sofistike teknolojisini kendi bilgi birikimimizle harmanlayarak sundugumuz bulusun, bilim dünyas] ülkemiz ve insanlEgmi yararjiçin bir öncü olacagiinancndtasmaktayz. Sonuç olarak, üretmis oldugumuz bilimsel bilgi birikiminin paylasilmasi ve patentli nihai ürüne dönüsmesi hedefimiz, ülkemizin kalk nimas nia destek olacaktin. çizimler Yukaeria kßaca özetlenen ve asagîlia daha detayljele alîlian mevcut bulusun uygulamalarü bulusun ekteki çizimlerde betimlenen örnek uygulamalarmia basvurarak anlasttabilir. Ancak ekteki çizimlerin yalnîca bu bulusun tipik uygulamalarmiLibetimledigini ve bulus, bu nedenle, diger esit derecece etkili uygulamalara izin verebilecegi için, kapsamlnl snlnlad g nin varsayllmayacaglriill belirtmek gerekir. AnlasmnayZKOlaylastEmak adDa, sekillerde ortak olan özdes elemanlarEbelirtmek için, mümkün hallerde özdes referans numaralarEkullantlInStE. Sekiller ölçekli çizilmemistir ve açtkltk için basitlestirilebilir. Bir uygulamanîli elemanlar: ve özelliklerinin daha fazla açtklama lüzum olmaksâm diger uygulamalara faydaljbir biçimde dâhil edilebilecegi düsünülmektedir. Sekil-1: Bulusta kullanüacak pasif titresimli elek nebulizatör cihazniiii sematik görünümüdür. Sekil-2: Bulusta kullanüacak aktif titresimli elek nebulizatör cihaznn sematik görünümüdür. çizimlerdeki Detaylarmi Açmlanmasm Sekillerde gösterilen referans numaralarmimi karsmElarEasagIJla verilmistir. 1- Pasif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazü Piezoelektrik Kristali Rezervuar 1 Çalist nma Tusu Korna Dönüstürücü 2- Aktif Titresimli Elek Nebulizatör Cihazü Rezervuar 2 T sekilli AgLz BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu yapilanmasinln tercih edilen alternatifleri, sadece konunun daha iyi anlas lmas nia yönelik olarak ve hiç bir 3 ni nlay c ietki olusturmayacak sekilde açklanmaktad m. Bulus COVID-19 ve diger viral akciger hastaltklarmdan kaynakljsemptomlarda titresimli elek nebulizatör (vibrating mesh nebulizer cihazû kullanttarak Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokin, Umifenovir, Molnupiravir, Pimodivir ve Remdesivir etkin maddelerinin ve bu etkin maddelerin sudaki çözünürlügünü artmmak için siklodekstirin türevlerini içeren komplekslerinin, suda çözünür tuz formlarmim ve diger suda çözünürlük arttmktLiyöntemler ile olusturulan suda çözünür formlaanm bulus kapsamnda tekil veya kombine olarak kullanilmasl ile ilgilidir. Ayrica bulus COVID-19 ve diger viral akciger hastaliklarindan kaynaklii semptomlarda titresimli elek nebulizatör (vibrating mesh nebulizer) cihazmida antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik etkide dozaj formlarlimi kullanÜInasEile COVID-19 bulasmim kolay ve hîla arttgisu dönemde çok hâlEformüle edebilecek dozaj formlarma ihtiyaç duyulmaktadî. Mevcut bulusa konu olan, hasta sagltgmit riske atmayacak ve gerekli tüm yasal düzenlemeler kapsamîjida en hElEsekilde formüle edilebilecek ve akcigerde lokal uygulamaya müsait etkin madde klinisyenlerle mutabakat dahilinde seçilmistir. Akcigerlere ilaç hedeflemede ilaç-cihaz-hasta iliskisi çok önemlidir. Bu zincirden birinin aksamasE ilaç uygulamasmili etkinliginin azalmasmia hatta hiç etki olusmamaslia neden olur. Bu nedenle uygun IiaCIii uygun cihaz ile verilmesi formülasyon tasarInEkadar mühimdir. Dolayßglla bu bulus kapsamiida gelistirilmis ve örnek hastaltk modeli seçilen COVID-19 tedavisinde kullan [[acak ürüne ait "ilaç- Cihaz-Hasta" üçlü çarklimi iyi isleyecegi düsünülmektedir. Bulusta kullanman pasif titresimli elek nebulizatör cihazL(1); piezoelektrik kristali agz (1.6) ve elek 1 (1.7) içermektedir. Bulusta kullan lan aktif titresimli elek nebulizatör cihazi (2); kapak (2.1), rezervuar 2 (2.2), elek 2 (2.3), t sekilli agî (2.4) içermektedir. Bulus kapsamjida COVID-19 semptomlarjida LMWH"in inhale yoldan verilmesinde kullan [[acak pasif titresimli elek nebulizatör cihazE(1) ve aktif titresimli elek nebulizatör cihazj(2) ile yeni tip nebulizatör Titresimli Elek Teknolojisi (Vibrating Mesh Technology) kullanttarak standart nebulizatörlerden kaynaklE sorunlar çözümlenmektedir. COVID19 tedavisinde halihazirda kullan Ian inhalasyon cihazlarlnlni yukarida sayfan dezavantajlarînedeniyle bu patent kapsammida antiviral, antimalaryal ve mukolitik etkili etkin maddelerin uygulanmasüiçin VMT teknolojisi seçilmistir. VMT nebulizerleri tutarlE ve gelistirilmis aerosol üretim verimliligi, periferik akcigere ulasabilen ince partikül fraksiyonu, düsük rezidüel hacim ve düsük ilaç hacimlerinde nebulizasyon yetenegi ile birçok avantaj saglamaktad E. VMT nebulizerleri, itici gaz gerektirmeyen, mikro pompa teknolojisi kullanan aktif sistemlerdir. Fiziksel mekanizmada aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglani ve bu nedenle ilacLrli akcigerlerdeki hedef bölgeye tasnmasihastanmi solunum kapasitesinden bag ms zdin. K`sa islem süreleri ve sessiz çalls'ma özelligine sahiptirler. Nebulizatörün gözenek boyutu, aerosol bölmesi ve çiktl hiz ifarkl iilaçlar için ayarlanarak optimize edilebilir. Çalßma prensibi olarak VMT nebulizatör yer alan titresen bir zar damlactklartblusturur aeresol karßtîma odasünhalasyon slasmda olusan doz kaymlarmiüen aza indirir. Sistem kontrol sensörleri, atomize edici membran ile herangi bir sÜEtemasEOIup olmadîgmüalgkar ve rezonant bükme modundaki titresimler sayesinde, lazer ile hassas olarak delinmis binlerce delikten sîlîgeçisini saglar ve mevcut sistemlerden daha dar bir boyut dagElEnmia sahip ince damlacElarmi olusmasmüsaglar. Bu membranmi gözenek boyutu degistirilerek çözeltinin fiziksel özelliklerine uygun belirli bir boyutta damlacklar verecek sekilde tasarlanabilir. VMT nebulizatör maskesiz kullanLm için gelistirilmis agz içerisine yerlesen sistemi sayesinde klasik nebulizatörlerden (Jet yada ultrasonik) farki: olarak dSargia aerosol kaçLsL olmayacagmidan dozlamann daha iyi olmasL saglanrt Ayrda klasik tip nebulizatörün COVID19 tedavisinde kullaniminda gözlenen odanin kontaminasyonu sorunu VMT nebulizatörün ag zl k kismi sayesinde kapalîsistemde çalsHdrgTiçin problem olmaktan çnkar. VMT nebulizerde ilaç çözelti içinde çözünmüs halde bulunur, dolayßgrla kuru tozlara kgiasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da VMT nebulizerleri nemli ortamlarda kullanîn için uygun küar. VMT nebulizerlerinin bir diger avantajüdüsük hîljuzun püskürtme süresi sayesinde, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastlmasmlm. Bulus kapsamLmda, örnek etkin madde olarak seçilen ve fizikokimyasal nitelikleri itibariyle Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokin, Umifenovir, Molnupiravir, Pimodivir ve Remdesivir etkin maddelerinin ve bu etkin maddelerin sudaki çözünürlügünü artîmak için siklodekstirin türevlerini içeren komplekslerinin, suda çözünür tuz formlarlimi ve diger suda çözünürlük arttEEEyöntemler ile olusturulan suda çözünür formlarlimi bulus kapsam mda tekil veya kombine olarak en basit çözelti formunda hazjlanîi› uygun bir cihaz yordamgrla kullanmnjalanlanmßti. Çözelti formu için en uygun cihazlar, Sekil 1'de görülebilen 'Pasif titresimli elek nebulizatör cihazü('l) ve Sekil 2 de görülen Aktif Titresimli elek nebülüzatör cihazE(2) inhaler olarak mütâala edilmistir. COVlD-19 hasta tedavisini düzenleyen klinisyenler, mukus tikaclni eldeki hiçbir ilaçla tam olarak açamadigl Iiçin hastanelerde solunum güçlügü nedeni ile yatan hasta birikimi ciddi oranda artmaktadm. Bulus kapsammida öngörülen sistemle, mukus sökücü çözeltiler de tedavi edici ajanlar ile birlikte (etkin madde uygulama öncesi ve/veya sjasjve/veya sonrasi lokal olarak tatbik edilecektir. Bu sayede, hastalarda çok daha hîljiyilesme süreci mümkün olacak, hastanelerde yatak doluluk oranjve/veya hasta birikimi düsecektir. Kistik fibrozis tedavi kEiavuzlarmda yer alan hipertonik çözelti ve mannitol'ün (FDA tarafmdan akcigerlere uygulanmasE onaylj maddelerle) mukus tEkacEiE açtgü bilgisini kullanarak, inhalere ana formülasyona yardmncu maddeler eklenecektir. DolayLSLyla hazLrlanacak ana antiviral çözeltilerin hipertonik hazijlanp içerisine bir miktar mannitol ilâve ederek, çift veya ikili farmakolojik etkili dozaj formu hazElanmasEtasarlanmßtE. Bulus, yumusak bugu inhaler araciligwla COVlD-19 hastalLgmidan kaynaklusemptomlarda antiviral ve mukolitik etkili etkin maddelerin VTM cihaz nida kullaniminii i kapsamaktad n. Hâlihazida kullan [tan antiviral ve antimalaryal mukolitik etkin maddelerin tekil veya kombine olarak tatbik edilecegi bir süjdozaj formu, mukus ttkacmEaçacak ilâve maddelerle desteklenecektir. Söz konusu formülasyonun mukus ttkacmiüaçacak maddeleri içermesi, klinisyenlerden gelen geri bildirimlere göre bir ilk olacakti ve bulusun yenilikçi basamagIiEblusturan bir yönünü teskil etmektedir. VMT cihaanda Mannitol, Favipiraviri Hidroksiklorokin, Umifenovirin Molnupiravir, Pimodivir ve Remdesivir etkin maddelerinin ve bu etkin maddelerin sudaki çözünürlügünü artirimak için siklodekstirin türevlerini içeren komplekslerinin, suda çözünür tuz formlarîiTii ve diger suda çözünürlük arttîmriyöntemler ile olusturulan suda çözünür formlariiii bulus kapsammda kullanmnEbu etkin maddenin ikincil medikal kullanîin (second medical use- reporpusing) olarak kullanÜInasDbulusun odak noktashjolusturmaktad m. Bulus kapsammida degerlendirilen endikasyon, cihaz ve etkin madde/maddeler formülasyonlarîiiji kombine edilerek bir araya getirildigi bir patent basvurusuna rastlanmamstn Kapsam itibarLyla teknigin bilinen yönünü asmaktadm ve piyasadaki ticari ürünlerle benzer üretim basamaklarlitasdgiiiçin sanayiye uygulanabilirdir. TR TR TR