TARIFNAME COVlD-19 VE DIGER VIRAL AKCIGER HASTALIKLARININ SEMPTOMLARINDA YUMUSAK BUGU INHALER YOLU iLE ANTIVIRAL ANTIMALARYAL VE MUKOLITIK ETKIDE DOZAJ FORMLARININ KULLANILMASI TEKNIK ALAN Bulus, COVlD-19 ve diger viral akciger hastaliklarindan kaynakli semptomlarda yumusak bugu inhaler cihazinda antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik etkide dozaj formlarinin kullanilmasi ile ilgilidir. Bulus özellikle; COVlD-19 ve diger viral akciger hastaliklarindan kaynakli semptomlarda yumusak bugu inhaler cihazi kullanilarak Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokin ve Umifenovir etkin maddelerinin tekil veya kombine olarak kullanilmasi ile ilgilidir. Bulus ayrica, bahsedilen farmasötik formülasyonlarin hazirlanmasina iliskin yöntemler ve bu etkin maddelerin COVID-19 ve diger viral akciger hastaliklarindan kaynakli semptomlarda kullanilmasi ile ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Koronavirüs familyasinin yeni bir üyesi olarak tanimli, SARS-CoV-Z olarak adlandirilan yeni tip koronavirüsün neden oldugu COVlD-19 viral enfeksiyonu, dünyanin son 100 yilda tanik oldugu en hizli yayilan ölümcül bir küresel salgin etmeni olarak bildirilmistir. Virüsün ilk ortaya çiktigi Aralik 2019 tarihinden itibaren dünya nüfusu neredeyse küresel karantinaya girmis, buna bagli olarak küresel ekonomi yavaslamistir. Henüz tam bir tedavisi olmadigi içindir ki, bu karantinanin ne kadar sürecegi, insanlar ve ekonomiler üzerinde yaratacagi olumsuz tesir öngörülemez boyuttadir. COVlD-19 dünyada Agustos 2020 tarihi itibariyle 800 binden fazla kisinin ölümüne neden olmustur, sürü bagisikligi olusana dek bu sayinin milyonlari geçecegi ifade edilmektedir. SARS-COV2'nin neden oldugu COVlD-19 hastaligi, basta akcigerler olmak üzere beyin, böbrek, karaciger gibi birçok organi etkileyebilmektedir. En çok etkilenen ve mortalite etkisi olan organ tutulumu akcigerdir. Virüs dogrudan akcigerlere saldirmakta ve 5 gün gibi kisa bir sürede akciger harabiyeti baslatmaktadir. Hastaligin agir seyrettigi vakalarda, hastalar genellikle solunum yetmezligi nedeniyle hayatlarini kaybetmektedir. Virüs gibi patojenler solunum yolu vasitasiyla akcigerlere ulasip yerleserek, bu bölgede oldukça ciddi seyreden enfeksiyonlara neden olabilmektedirler. Akcigerde yüksek düzeyde tutulum gösteren ve agir akciger enfeksiyonlarina yol açan mikrobiyal ve viral temelli bu rahatsizliklarin tedavisinde genellikle konvansiyonel dozaj formunda formüle ve sistemik etki gösteren uygulama seçenekleri kullanilmaktadir. Bunun ana nedeni, bu enfeksiyon etmenlerinin sebep oldugu hastaliklarin tedavisinde kullanilan etkin maddelerin, konvansiyonel dozaj formu seklinde ve sistemik etki saglayacak özellikte tasarlanmis veya üretilmis olmalaridir. Ilgili semptomlarda kullanilmak üzere piyasa bulunan konvansiyonel dozaj formlarinin (tablet, paranteral ilaçlar gibi) akcigerde akut (Örnegin COVID-19, zatürree) ya da kronik rahatsizliklarin (KOAH, astim) tedavisinde yol açtigi baslica dezavantajlar su sekilde özetlenebilir; 1) Etkin maddenin akciger dokusunda birikim yetersizligi; hem tablet dozaj formu hem de parenteral formda uygulanan ilaçlarin akciger bronkoalveolar lavaj sivisinda ve akciger dokusunda birikimlerinin düsük oldugu kanitlanmistir. 2) Kullanilan etkin maddelerin tüm vücutta sistemik tatbike bagli toksik etki olusturma ihtimali, 3) Entübe hastalarda tablet formlarinin yutulmasinin mümkün olmamasi ve çocuk hastalarda tablet formunun boyutundan dolayi yutulmasinda zorluklar yasanmasi sebebiyle, hastanelerde tibbi tedavi kilavuzlarini esas alan fiili uygulama bu formlarin ezilerek verilmesi yöntemidir. Ancak pratik olsa dahi bu yöntem biyo- yararlanimi yüzde 50'ye varan oranlarda azaltir. Mevcut bulusumuz, bu yöntemden kaynakli biyoyararlanim azalmalarini da bertaraf ederek, bu hastalara etkin tedavi olanagi sunulmasini saglamaktadir. 4) Etkin maddelerin kötü tadi, yutma zorlugu nedenleriyle çocuk hastalarda konvansiyonel dozaj formlarina karsi uyuncun düsük olmasi, ) Tablet formlarin çogunlukla film kapli olmasi nedeniyle bölünerek veya ezilerek tatbikinde dogru doz ayari yapilamamasidir. Klinisyenler ve arastirmacilar yukarida sayilan dezavantajlari nedeniyle akciger hastaliklarinin uygulamalarinda konvansiyonel dozaj formlarina alternatif lokal uygulama seçeneklerine yönelmislerdir. Akciger hastaliklarinin lokal tedavisinde klinikte kullanilan inhalasyon cihazlari ölçülü doz inhaler (ÖDI), Kuru toz inhaler (KTI), Nebulizatörler (Jet, ultrasonik, yeni tip nebulizatör) ve yumusak bugu (soft mist) inhalerlerdir. Bu cihazlardan ÖDI ve KTI'lerin, özellikle ciddi solunum sikintisi yasayan hastalar için kullanimi avantajli degildir. Hidrofloroalkan içeren ÖDI'lerin 2 m/s - 8 m/s seviyesindeki yüksek aerosol hizlari sebebiyle 'Özellikle solunum güçlügü yasayan ve akcigerlerinde hasar bulunan COVlD-19 hastalarinda ideal akciger ilaç birikiminin saglanmasi zordur. Ayrica hastanin, ilaç inhalasyonunu cihaz aktivasyonuyla eszamanli ve uygun yavaslikta kontrollü bir sekilde yapmasi gibi pratik zorlugu vardir. Bu uygulamamanin COVlD-19 hastalarinda saglanmasi oldukça zordur; pratik degildir. KTI'lerde ise, ince partikül dozu, solunum hava akisina ve mutlak akciger kapasitesine baglidir ki bu koronavirüs ile enfekte hastalar arasinda ciddi degisiklik gösteren bir parametredir. COVID-19 hastaliginda KTI'lerin kullanilmasi, bu cihazlarin toz formunda etkin madde ve yardimci maddeler içermesi nedeniyle, akciger hassasiyeti ve kolapsin artmasina sebep olabilir. Bu cihazlarin COVlD-19 hastaligi tedavisinde kullanilan etkin maddeler kullanilarak üretilmesinde ise, ilaç-cihaz kombinasyonun üretim ve tasarim asamasinda birlikte yürütülmesi gerekliligi nedeni ile bu iki tip cihazda da COVlD- 19 için inhalasyon tedavisinde düsünülen etkin maddelerin formüle edilmesi ve hastada kullanima baslanmasi oldukça zaman alan üretim, kontrol ve onay asamalarini gerektirir. Bu nedenle, COVlD-19 semptomlarinda inhale olarak hazirlanacak formülasyonun, halihazirda kullanimda olan bir nebulizatör veya yumusak bugu inhalerler ile tatbiki daha çabuk tamamlanacak tasarim ve onay süreci sunacagi için daha uygundur. Günümüzde hastanelerde kullanimda olan standart nebulizatörler COVID-19 semptomlarinda gelgitli nefes alma ve damlalarin genis bir dagilimda olmasi ve üstelik hasta tükürügünün nebulizatörle dagilma riski nedeniyle güvenli degildir. Bunun yani sira nefes verme sirasinda çikan damlaciklar, virüsü etrafa dagitma riski tasidigi dünya çapinda yürütülen çalismalar sonucunda arastirmacilar tarafindan kanitlanmistir. Yumusak bugu inhalerleri akcigerde sagladigi ilaç birikimi, kullanim kolayligi ve güvenligi açisindan birçok avantaj saglamaktadir. Yumusak bugu inhaleri, itici gaz gerektirmeyen aktif sistemlerdir, fiziksel mekanizmada aerosol üretimi için gereken enerji inhalerden saglanir ve bu nedenle ilacin akcigerlerdeki hedef bölgeye tasinmasi hastanin solunum kapasitesinden bagimsizdir. Bu sistemle bir ilaç çözeltisinden solunabilir bir aerosol üretmek için çözeltinin uygun büyüklükte damlaciklara dönüstürülmesi gerekir. Çalisma prensibi olarak yumusak bugu inhaler, yayin sikismasi suretiyle mekanik bir güç olusturur ve itici güç de pistonun sikismasini saglayarak, ilaç çözeltisinin, aerosol olusturmak üzere küçük bir dizi pordan geçirilmesini tetikler. Yumusak bugu inhalerler tarafindan üretilen aerosolün periferal hava yollarinda depozisyonunun belirlenmesi amaciyla damlacik boyutu, damlacik olusumu anindaki aerosol hizi gibi in vitro fiziksel yöntemlerin yani sira in vivo ortamda degerlendirme saglayan görüntüleme teknikleri de çalismalarda in vitro veriyi desteklemek amaciyla kullanilmistir. Cihazin aerosol bulutu ÖDI ve KTI'ler ile mukayese edildiginde, akcigerlere ilaç hedeflemede istenilen 3-5 um araligindaki partikül boyutunu yüksek miktarda içermektedir. Yumusak bugu inhalerlerin doz tekrarlanabilirligi, (tek kullanimlik dozaj formundan belirli hacimde çözelti seklinde ilaç verilmesini saglamasi sayesinde) az miktarda süspansiyon salimi yapan ÖDI`Ier ve tozla tasinan KTI"Iere kiyasla daha tutarlidir. Yumusak bugu inhalerlerde ilaç çözelti içinde çözünmüs halde bulunur, dolayisiyla kuru tozlara kiyasla nem girisinden daha az etkilenir ve bu da yumusak bugu inhalerleri nemli ortamlarda kullanim için uygun kilar. Yumusak bugu inhalerinin bir diger avantaji düsük hizli uzun püskürtme süresi sayesinde, aerosolün tekrarlanabilir sekilde inhale edilmesini kolaylastirmasidir. Bununla birlikte, yumusak bugu inhalerleri için, belirli formülasyon teknolojileri uygulanmadigi takdirde, ilacin çözelti içinde çözünür ve stabil olmasi gerekliligi vardir. Yumusak bugu inhaler formülasyonlari genellikle çözelti formunda bulunmaktadir. Piyasada yumusak bugu inhaler formülasyonlarina örnek iki ürün yer almaktadir: Spiriva Respimat® (tiotropiyum) ve Striverdi Respimat® (olodaterol). Bu ürünlerde kullanilan farmakolojik grup, bu patent basvurusunda kullanilacak etkin madde grubu içerisinde yer almamaktadir. Bununla birlikte, influenza tedavisinde kullanilmak amaciyla gelistirilen ve antiviral aktiviteye sahip bir etkin madde olan inhalasyon çözeltisi "CN101773491A Zanamivir inhalation solution and application thereof" isimli patent ile koruma altina alinmistir. Bu patent kapsaminda antiviral bir etkin maddenin akcigerlere uygulanmasi yer almakta, fakat patent kapsaminda kullanilan cihaz ve tasiyici sistem, etkin madde ve/veya kombinasyonlari patent basvurusu düsünülen bulus ile benzerlik göstermemektedir. Teknigin bilinen durumunda geçen bir baska doküman olan antiviral ve immunostimulan olarak etki gösterebilen ve bulusa konu olan umifenovir etkin maddesinin kapli tablet formu "RU259357001 antiviral and immunostimulating drug" isimli patent ile koruma altina alinmistir. Ayni etkin maddenin nanokapsül formda çözücüsüz çöktürme yöntemiyle hazirlanmasina dair proses sodium alginate" isimli patent ile koruma altina alinmistir. Bulusa adi geçen etkin maddenin (Umifenovir (Arbidol®)) inhalasyon yoluyla yumusak bugu inhalerinde kullanimina dair herhangi bir patentine rastlanilmamistir. Inhalasyon yoluyla verilerek spesifik olarak enterovirüs D68'i tedavi etmek amacina yönelik Favipiravir ve Umifenovir (Arbidol®) içeren mikropartikül formülasyonlarinin human enterovirus D68" isimli bir patent mevcuttur. Bu patentte, tarafimizca basvurusu yapilan patent ile benzer etkin maddeler yer almasi ve inhalasyon yolundan da bahsedilmesi sebebiyle, benzerlik olmasina ragmen yumusak bugu numarali patent yalnizca mikropartikül olarak hazirlanan bir inhale sistemi istemler dahilinde koruma altina almistir. Pulmoner/inhalasyon yolu ile hidroksiklorokin maddesinin tek ve/veya kombinasyon olarak lipozom formunda verilmesi esnasinda öksürük refleksinin uyarilmasini ve/veya orofaringeal alanda tutulumunu minimize etmek amaciyla tadinin koruma elde eden bulus, tarafimizca basvurusu yapilan patent ile benzer uygulama yolu ve etkin maddeyi içermekle birlikte istemlerinde yer alan uygulama cihazi bulusumuza konu olan yumusak bugu inhaler cihazindan farklidir. Ayrica ilgili patentte herhangi bir viral enfeksiyon esnasinda kullanimi ile ilgili bir istem bulunmamaktadir. Bu yönleri ile mevcut patent, bulusa konu basvurumuz ile benzesmemektedir. Bulus kapsaminda degerlendirilen endikasyon, cihaz ve etkin madde/maddeler formülasyonlarinin kombine edilerek bir araya getirildigi bir patent bulunmamaktadir. Bu nedenle, bulus özgün degertasimaktadir ve yenilik niteligine sahiptir. Kapsam itibariyla teknigin bilinen yönünü asmaktadir ve piyasadaki ticari ürünlerle benzer üretim basamaklari tasidigi için sanayiye uygulanabilirdir. Halihazirda kullanimda olan tedavi olanaklarinin dezavantajlarini ortadan kaldirmak ve hasta uyuncunu arttirirken saglik çalisanlarinin da sagliginin da korunmasi da gözetilerek, tedavi edici ajanlarin uygulanmasini kapsayan yeni bir bulusun gelistirilmesi gereksinimi duyulmustur. BULUSUN TANIMI Mevcut bulus yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere gelistirilmis COVID-19 ve diger viral akciger hastaliklarindan kaynakli semptomlarda yumusak bugu inhaler cihazi ile Mannitol, Favipiravir, Hidroksiklorokin, Umifenovir'in tekil veya kombine olarak kullanilmasi ile ilgilidir. Bulus, ilgili oldugu teknik alanda incelendiginde birçok avantaja sahiptir. Bunlardan ilki; pulmoner yol ile, oral ve parenteral yola göre daha küçük dozlarin lokal olarak uygulanmasi sayesinde ilacin yan etkileri ve ayni zamanda maliyeti minimize edilirken dogrudan hedef bölgeye uygulama suretiyle biyoyaralanim maksimize edilmedir. Ikici olarak; pulmoner yol, oral yoldan daha zayif absorpsiyona sahip veya hizli metabolize olan ilaçlar için uygun bir verilis yoludur. Bu sayede ilaçlarin pulmoner yoldan uygulanmasiyla karaciger ilk geçis etkisi önlenmis olur. Üç'üç'ünc'u olarak ise; makromoleküler yapilarin akcigerlerden geçisinin oldukça iyi oldugu bilinmektedir. Bulus, antivirallerin akcigere en etkin ve ivedi sekilde ulasmasini saglayacak lokal hedeflemede kullanimi ile ilgilidir. Bulus kapsaminda seçilen antiviral ajanlarin lokal veya direkt akcigere hedeflenmesi baglaminda bulusun bir benzeri yoktur. Bulus kapsaminda kullanilacak yumusak bugu "soft mist" inhaler cihazi bulusun gereksinim ve taleplerine hususen modifikasyonu yapilmis oldugundan, formülasyonun akcigerlerde tutulumu benzeri cihazlara göre iki kat fazladir. Bu cihaz antivirallerin akcigerde en etkin ve ivedi sekilde ulasmasini saglayacak lokal hedefleme yöntemidir. Ayrica inhaler mekanizmasi geregi kapali sistemle uygulandigi için, hastanin tükürügünün yaratacagi çevresel kontaminasyon minimizedir. Bu özellik, bilhassa hekim ve hemsire gibi saglik çalisanlarina hastaligin bulasma riskini piyasadaki cihazlara göre Ciddi oranda düsürmektedir. Bir antiviral ajanin, lokal ve direkt akcigere hedeflenmesi baglaminda yumusak bugu inhaler daha önce kullanilmamistir. Bulus bu açidan benzersizdir. Yumusak bugu inhaler cihazinin mekanizmasi, çözelti seklinde dozaj formuyla çalismasi ve çözeltinin bir siringa yardimiyla cihazi beslemesidir. Cihaz, bulus ekibinin talepleri dogrultusunda hususi olarak tasarlanmis özel apareyi sayesinde entübe hastalar ve/veya tablet, kapsül gibi yutulmasi güç olan oral dozaj formlarindan istifade edemeyen hasta gruplari için uygulama kolayligi nedeni ile yüksek hasta uyuncu vaat etmektedir. Cihaz ile birlikte ilaçlarin uygulanmasinda kullanilacak olan siringa, antiviral ve antimalaryal etkin maddelerin hastaya, özel sivi dozaj formunda ve doz açisindan uygun hassasiyet ve siklikta ilgili etkin madde veya maddelerin kullanimini saglayacaktir. COVID-19 hasta tedavisini düzenleyen klinisyenler, mukus tikacini eldeki hiçbir ilaçla tam olarak açamadigi için hastanelerde solunum güçlügü nedeni ile yatan hasta birikimi ciddi oranda artmaktadir. Bulus kapsaminda öngörülen sistemle, mukus sökücü çözeltiler de tedavi edici ajanlar ile birlikte (etkin madde uygulama öncesi ve/veya sirasi, ve/veya sonrasi) lokal olarak tatbik edilecektir. Bu sayede, hastalarda çok daha hizli iyilesme süreci mümkün olacak, hastanelerde yatak doluluk orani ve/veya hasta birikimi düsecektir. Bulus kapsaminda öngörülen sistem sayesinde saglanacak dozlama ve lojistik alandaki kolaylik, pandemi sartlarindaki saglik sistemine büyük bir hiz ve verimlilik kazandiracaktir. Tedavide kullanilacak antiviral ve antimalaryal etkin maddelerin hasta özelinde dozlamasi hastanede hekimler tarafindan yapilmasi mümkün kilindigindan, tedavi verimliligi artacak ve iyilesme sürelerinin kisalmasi sayesinde hastanedeki yigilmalar azalacaktir. Ayrica hastanede dozlama sayesinde ilaçlar, üretim esnasinda ilaç fabrikalarinda farkli yitiliklerde üretime ihtiyaç olmadan, depo çözelti seklinde hastanelere ulastirilabilir olacaktir. Böylece lojistik ve hastanede uygulama mevcut duruma göre çok daha hizli gerçeklesecektir. Preklinik ve klinik çalisma verileri, bulus hipotezini dogrular nitelikte olursa, gelecek günlerde bilim insanlari ve klinisyenlerin COVlD-19 semptomlarinda önerecekleri yeni etkin maddeler de bulus kapsaminda degerlendirilebilir. Bu özellik nedeni ile mevcut bulus, yeni buluslara bir altyapi saglamasi çerçevesinde degerlendirilmelidir. Sivi olarak hazirlanan dozaj formlari, diger dozaj formlari arasinda en kolay ve en hizli hazirlanabilen formülasyon tipi olarak öne çikmaktadir. Bunun yani sira sivi dozaj formlarinin üretim asamalari ve gereklilikleri diger dozaj formlarina göre daha kisa sürede tamamlanabilir. COVID-19 için özel tasarlanmis yumusak bugu inhaler ise, sivi dozaj formuyla çalismaktadir. Bulusumuz, detaylari basvuru içerisinde açiklanan bu iki avantajli yapiyi bir araya getirmektedir. Böylece formülasyon hizlica hazirlanip, hastaya özel yitilik ayarlamalarinin da saglik profesyoneli tarafindan yapilmasiyla, kolaylikla ve aninda kullanilabilir. Mevcut bulusta öngörülen ilaç- Cihaz-hasta çark dengesi en optimum düzeyde saglanacak; formülasyondan Hâlihazirda kullanilan antiviral ve antimalaryal etkin maddelerin tekil veya kombine olarak tatbik edilecegi bir sivi dozaj formu, mukus tikacini açacak ilâve maddelerle desteklenecektir. Söz konusu formülasyonun mukus tikacini açacak maddeleri içermesi, klinisyenlerden gelen geri bildirimlere göre bir ilk olacaktir ve bulusun yenilikçi basamagini olusturan bir yönünü teskil etmektedir. Bulus, antiviral, antimalaryal ve/veya mukolitik ve/veya tedaviye destek yardimci maddeleri içeren sivi dozaj formunun, bulusa özel tasarlanmis yumusak bugu inhaler cihazinda uygulanacak sekilde üretilmesini ve örnek hastalik modeli olan COVID-19 semptomu gösteren hastalarda yumusak bugu inhaler cihazinda kullanilmasini kapsar. Bulusun kritik noktasi, antivirallerin ve antimalaryal etkin maddenin daha önce bu yöntemle ve çözelti dozaj formu seklinde tatbik edilmemis olmasidir. Bu nedenle bir ilk teskil etmektedir. Antiviral ve antimalaryal etkin maddeye ilaveten mukolitik özellik gösteren bir ajanin da yer almasi, genel formülasyon yapisini güçlendiren birfaktördür. Uygulama cihazinin mekanik yapisi; hasta, hekim ve hemsireler için diger muadil inhalerlerde var olmayan faydalar sunmaktadir. Bu bulus kapsaminda ilaci tasiyici cihaz olan yumusak bugu inhaler, ilgili kisimlarda açiklandigi üzere piyasadaki muadil cihazlara göre pek çok avantaja sahiptir. Cihazin, halen piyasada mevcut aerosol dozaj formlarinin hiçbirinde olmayan ve ekibimizin talep ve direktifleri dogrultusunda entübe hastalar için gelistirilmis özel apareyi en büyük avantajlarindan biridir. Bu aparey sayesinde entübe hastalarda daha etkin dozaj tutulumu gerçeklesir ve neticede basarili tedavi (ve daha yüksek hasta uyuncu) beklenmektedir. Bulus kapsaminda, gerek COVlD-19 gerekse diger akut veya kronik akciger rahatsizliklari için yeni formülasyonlar gelistirilerek eklenebilir ve bu sayede ülke ekonomisine ve milli ilaç sanayisine yeni buluslar kazandirilabilir. Dünyanin en sofistike teknolojisini kendi bilgi birikimimizle harmanlayarak sundugumuz bulusun, bilim dünyasi, ülkemiz ve insanligin yarari için bir öncü olacagi inancini tasimaktayiz. Sonuç olarak, üretmis oldugumuz bilimsel bilgi birikiminin paylasilmasi ve patentli nihai ürüne dönüsmesi hedefimiz, Ülkemizin Çizimler Yukarida kisaca özetlenen ve asagida daha detayli ele alinan mevcut bulusun uygulamalari, bulusun ekteki çizimlerde betimlenen örnek uygulamalarina basvurarak anlasilabilir. Ancak ekteki çizimlerin yalnizca bu bulusun tipik uygulamalarini betimledigini ve bulus, bu nedenle, diger esit derecece etkili uygulamalara izin verebilecegi için, kapsamini sinirladiginin varsayilmayacagini belirtmek gerekir. Sekil-1: Bulusta kullanilacak PulmoSpray® cihazinin (yumusak bugu inhaleri) patlatilmis görünümüdür. Anlasilmayi kolaylastirmak adina, sekillerde ortak olan özdes elemanlari belirtmek için, mümkün hallerde özdes referans numaralari kullanilmistir. Sekiller ölçekli çizilmemistir ve açiklik için basitlestirilebilir. Bir uygulamanin elemanlari ve özelliklerinin daha fazla açiklama lüzum olmaksizin diger uygulamalara faydali bir biçimde dahil edilebilecegi düsünülmektedir. Çizimlerdeki Detaylarin Açiklanmasi Sekillerde gösterilen referans numaralarinin karsiliklari asagida verilmistir. 1. Enjektör 2. Baglanti tüpü 3. Yumusak bugu inhalasyon gövdesi BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Bu detayli açiklamada, bulus konusu COVlD-19 ve diger viral akciger hastaliklarinin tedavisinde antiviral, antimalaryal ve mukolitik etkide dozaj formlarinin gelistirilerek yumusak bugu inhaler ile akcigerlere direkt hedeflenmesi sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Akcigerlere ilaç hedeflemede ilaç-cihaz-hasta iliskisi çok önemlidir. Bu zincirden birinin aksamasi, ilaç uygulamasinin etkinliginin azalmasina hatta hiç etki olusmamasina neden olur. Bu nedenle uygun ilacin uygun cihaz ile verilmesi formülasyon tasarimi kadar mühimdir. Bulus kapsaminda gelistirilen ürünün dozaj sekli çözelti formundadir, dolayisiyla formülasyonun bitmis ürün haline gelmesinde devreye girecek kritik islem parametreleri daha azdir. Bu nedenle kisa sürede, ilaç etkinliginden emin olunan bir formülasyon gelistirmek mümkündür. Cihaz olarak bu bulus kapsaminda COVID-19 hastaligina özel tasarlanmis kisimlari bulunan ve Sekil 1ide görülen yumusak bugu inhalerinin seçilmesi hem formülasyon tipi hem de hasta uyuncu açisindan muadillerinden çok daha efektif bir uygulama saglayacaktir. Dolayisiyla bu bulus kapsaminda gelistirilmis ve örnek hastalik modeli seçilen COVlD-19 tedavisinde kullanilacak ürüne ait "Ilaç-Cihaz-Hasta" üçlü çarkinin iyi isleyecegi düsünülmektedir. Ayrica bu cihazin entübe hastalarda kullanimi için gelistirici firmaya ekibimiz tarafindan iletilen talepler dogrultusunda, özel bir aparey gelistirilmistir. Entübe hastalarin ve/veya yutma güçlügü yasayan hastalarin özellikle tablet formundaki antiviralleri ve/veya tedavi rejiminde yer alan ve tablet formu disinda alternatif formu bulunmayan diger farmakolojik ajanlari oral yolla alamamasi ciddi bir klinik sorundur. Antiviraller, antimalalaryal etkin madde ve/veya tedavi kapsaminda kullanilan farkli farmakolojik etkiye sahip ajanlarin sivi dozaj formu olmamasi halinde, hastaliga özgü tani tedavi kilavuzlarinin temel alindigi pratik uygulamalarda hastanelerde tabletlerin ezilerek entübe hastalara verildigi gözlemlenmektedir. Bu uygulama yöntemi, özellikle antivirallerin kristal yapilari nedeniyle kararsiz yapiya dönüsmelerine ve biyoyararlanimlarinin yüzde 40-50 oraninda azalmasina neden olmaktadir. Kaletra® ticari ismine sahip nedenle özellikle entübe ve yutma güçlügü çeken hastalarda oral yönteme alternatif ilaç-cihaz-hasta çarkinin sorunsuz olarak islemesini saglayacak bir tedavi sistemi gelistirilmesi elzemdir. COVID-19 bulasinin kolay ve hizla arttigi su dönemde çok hizli formüle edebilecek dozaj formlarina ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulusa konu olan, hasta sagligini riske atmayacak ve gerekli tüm yasal düzenlemeler kapsaminda en hizli sekilde formüle edilebilecek ve akcigerde lokal uygulamaya müsait antiviraller, antimalaryal etkin madde ve tedaviye destek ajanlar klinisyenlerle mutabakat dahilinde seçilmistir. Bulus kapsaminda, örnek etkin madde olarak seçilen ve fizikokimyasal nitelikleri itibariyle Favipiravir, Hidroksiklorokin ve Umifenoviriin en basit çözelti formunda hazirlanip uygun bir cihaz yordamiyla kullanimi planlanmistir. Çözelti formu için en uygun cihaz, Sekil 1'de görülebilen 'yumusak bugu' (soft mist) inhaler olarak mütâala edilmistir. Bulus sahibi ekip halihazirda tablet dozaj formlari mevcut ve fizikokimyasal nitelikleri açisindan çözeltisinin hazirlanmasi müsait görülen Favipiravir, Hidroksiklorokin ve Umifenovir etkin maddelerini, farkli mekanizmalarla antiviral etki göstermeleri sebebiyle, tekil veya kombine olarak formüle etmistir. Ayrica klinisyenlerin mukus tikaci için lokal dozaj formuna ihtiyaç oldugu bilgisinden yola çikilarak, antiviraller ve antimalaryal etkin maddeye ilave mukolitik özellik gösteren maddeler de mevcut bulus kapsaminda degerlendirilmistir. Kistik fibrozis tedavi kilavuzlarinda yer alan hipertonik çözelti ve mannitol"ün (FDA tarafindan akcigerlere uygulanmasi onayli maddelerle) mukus tikacini açtigi bilgisi degerlendirilerek mevcut bulus formülasyonunda bu maddelere yer verilmistir. Dolayisiyla hazirlanacak ana antiviral ve antimalaryal çözeltilerin hipertonik olarak hazirlanip içerisine degisen konsantrasyonda mannitol ilâve ederek/etmeyerek, çift veya ikili farmakolojik etkili dozaj formu hazirlanmasi tasarlanmistir. Bulus, COVlD- 19 tedavisi için akcigerlere lokal olarak antiviral, antimalaryal ve mukolitik etkili etkin maddelerin yumusak bugu inhaler cihazinda kullanilmasini kapsamaktadir. Enjektörde (1), mannitol ve/veya favipiravir ve/veya hidroksiklorokin ve/veya umifenovir tekil veya kombine olarak kullanilmaktadir. Antiviral, antimalaryal ve mukolitik etkide dozaj formlari enjektörden (1) sonra cihaz arasi baglanti tüpünden (2) geçer ve yumusak bugu inhalasyon gövdesi (3) içerisindeki "nozzle" sistemi sayesinde mannitol ve/veya favipiravir ve/veya hidroksiklorokin ve/veya umifenovir tekil veya kombine olarak akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutu araliginda aerosol damlaciklari haline geçerek kullanimi cihaz araciligiyla gerçeklesmis olur. Yumusak bugu inhaler cihazinda antiviral, antimalaryal ve mukolitik etkide dozaj formlari olan mannitol, favipiravir, hidroksiklorokin, umifenovirin tekil veya kombine olarak kullanimi bu siringa ile entegre olarak kullanilabilen yumusak bugu inhaler sisteminde bu etkin maddelerin ikincil medikal kullanim (second medical use) olarak kullanilmasi bulusun odak noktasini olusturmaktadir. PulmoSpray® cihazinin ana kismi olan yumusak bugu inhaler gövdesinin (3) içerisindeki "nozzle" mekanizmasi sayesinde sivi akcigerlerde lokalize olabilecek partikül boyutunda aerosol damlaciklari haline gelmektedir. Bulusun alternatif bir kullaniminda COVlD-19 ve diger viral akciger semptomlari için mannitol, favipiravir, hidroksiklorokin ve umifenovirin bu cihaz içerisine üretim asamasinda fabrikada da doldurulabilmekte veya çözelti bir damlalik ya da flakonda da ambalajlanabilmektedir. Yumusak bugu inhaler gövdesinin (3) içerisine bu Çözelti hasta veya saglik personeli tarafindan siringa kullanilarak doldurulabilmektedir. Bulustaki etkin maddenin hangi fiziki ortamda cihaza önceden üretim asamasinda, fabrikada veya sonradan hastanede eklenmesi bulustaki etkin maddenin kullanimi kapsamindadir, sinirlandirilmamistir. TR TR