CN113908143B - 一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。所述气雾剂由下列成分制成：a)活性药物菊苣酸；b)氢氟烷烃抛射剂；c)无水乙醇助溶剂和d)稳定剂。基于菊苣酸单体抗HRSV效果显著，本发明研发一种菊苣酸吸入气雾剂，可直接作用于靶点，提高药效，而且气雾剂体积小，携带方便，可快速重复给药，价格相对便宜，能够减少因感染HRSV所需的治疗费用，减轻家庭和社会的负担，对充分发挥菊苣酸的药用价值和治疗HRSV引起的呼吸道疾病具有重要科学意义，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
人呼吸道合胞病毒(human respiratory syncytial virus，HRSV)是一种引发婴幼儿、老年人等免疫力低下者呼吸道疾病的常见病原体，也是引起新生儿病毒性肺炎的常见原因之一。呼吸道合胞病毒传染性强，秋冬季流行，在呼吸系统感染住院患儿中大多数由HRSV感染所致，严重威胁婴幼儿健康和发育。目前，临床上缺乏有效的治疗药物，利巴韦林是目前唯一被批准用于治疗严重呼吸道合胞病毒感染的小分子药物，但因其副作用大、疗效不确切、给药途径困难等原因，使用也受到限制。因此，寻找一种天然安全、有效、依赖性与副作用小的治疗HRSV感染药物成为亟待解决的问题。
菊苣酸(Cichoric Acid，CA)是一种咖啡酸衍生物，主要存在于紫锥菊、菊苣、白头翁等天然植物中。现代药理学研究表明菊苣酸具有抗菌抗病毒、抗炎、提高免疫力、降血糖、肝脏保护等作用。研究证实，菊苣酸单体抗HRSV疗效显著，明显优于利巴韦林且毒性小。但是菊苣酸口服生物利用度较低，易在胃内发生降解，肠道吸收较差。且由于其结构不稳定，在水中易水解，见光易被氧化，大大限制了其在医药和食品等行业的应用。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用。基于菊苣酸单体抗HRSV效果显著，本发明研发一种菊苣酸吸入气雾剂，可通过呼吸道给药以实现药物递送，且吸收好、生物利用度高、起效速度快，具有良好的实际应用之价值。
本发明的第一个方面，提供一种菊苣酸吸入气雾剂，所述气雾剂由下列成分制成：a)活性药物菊苣酸；b)氢氟烷烃抛射剂；c)无水乙醇助溶剂和d)稳定剂。
其中，所述菊苣酸，其活性成分纯度≥90％。
所述氢氟烷烃抛射剂包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷和七氟丙烷，优选为四氟乙烷。
所述助溶剂选择为无水乙醇，从而有效提高活性成分在抛射剂中的溶解度；
然而，发明人在研究中发现，单一使用无水乙醇菊苣酸即使增大其含量，依然无法获得稳定的菊苣酸，因此通过筛选稳定剂。
所述稳定剂包括但不限于吐温80、大豆磷脂、丙二醇、聚乙二醇等其中的一种或几种，优选为丙二醇。发明人发现，通过无水乙醇和丙二醇的协同配合使用，使得活性成分菊苣酸在抛射剂中的溶解度和稳定性得以显著提高，使溶液保持澄清透明状态，避免药物生成沉淀析出。
本发明的第二个方面，提供上述菊苣酸吸入气雾剂的制备方法，所述制备方法包括：
1)将处方量的菊苣酸加入处方量30-50％(w/w)的无水乙醇中搅拌溶解；
2)将处方量丙二醇加入其中，用剩余无水乙醇冲洗稳定剂盛装容器，冲洗液加入其中，搅拌物料至混匀得澄清透明药液；
3)将药液加入耐压容器中进行灌装，插阀、封口、填充氢氟烷烃抛射剂即得。
本发明的第三个方面，提供上述菊苣酸吸入气雾剂在制备抗人呼吸道合胞病毒药物中的应用。
所述药物剂型为吸入气雾剂，通过采用肺部给药递送系统将药物靶向于肺部组织。
本发明的第四个方面，提供一种抗人呼吸道合胞病毒的方法，所述方法包括：对患者施用上述菊苣酸吸入气雾剂。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
(1)原料来源于天然产物，安全性高，副作用小，且疗效显著，明显高于阳性对照药品利巴韦林。
(2)所述的菊苣酸吸入气雾剂携带方便，通过肺部直接给药，可迅速到达患者肺部，避免了首过效应，减少了副作用，局部浓度高，提高药物的生物利用度。
(3)所述的菊苣酸吸入气雾剂采用耐压容器铝罐，保证药物无菌，避光保存，不受光照、水分的影响，使药物的稳定性大大提高。
(4)所述的菊苣酸吸入气雾剂处方采用了两种助溶剂，两种助溶剂优选的配比，大大提高了菊苣酸吸入气雾剂的含药量。
(5)所述的菊苣酸吸入气雾剂处方制成采用两种助溶剂提高了菊苣酸在四氟乙烷中的稳定性，两种助溶剂优选的配比可使溶液保持澄清透明状态，且使菊苣酸气雾剂具有良好的递送剂量均一性。
综上，上述技术方案制备得到一种菊苣酸吸入气雾剂，可直接作用于靶点，提高药效，而且气雾剂体积小，携带方便，可快速重复给药，价格相对便宜，能够减少因感染HRSV所需的治疗费用，减轻家庭和社会的负担，对充分发挥菊苣酸的药用价值和治疗HRSV引起的呼吸道疾病具有重要科学意义，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明菊苣酸吸入气雾剂制备工艺流程图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如前所述，菊苣酸单体抗HRSV疗效显著，明显优于利巴韦林且毒性小。但是菊苣酸口服生物利用度较低，易在胃内发生降解，肠道吸收较差。且由于其结构不稳定，在水中易水解，见光易被氧化，大大限制了其在医药和食品等行业的应用。
肺部给药系统是指将药物传递到肺部组织、产生局部治疗或全身治疗效果的给药系统。对于肺部的疾病，肺部给药可以将药物直接传递到作用部位，减少药量及在其他组织的分布，大大提高疗效，避免肝脏首过效应，降低全身的毒副作用。目前用于肺部给药系统的吸入制剂类型可分为四类，分别是吸入气雾剂，粉雾剂，吸入液体制剂，软雾剂。不同的剂型对应着不同的给药装置，给药方式，以及药物的处理，要根据药物和使用人群的特点选择合适的剂型。吸入液体制剂和软雾剂价格昂贵，而且菊苣酸在水溶液中不稳定，粉雾剂对使用人群受限，它需要一定的吸气峰值流量而且易吸潮，而吸入气雾剂携带方便，应用快捷，可靠耐用，不易污染，剂量容易控制，价格便宜。因此，最终选择将菊苣酸制成吸入气雾剂来满足临床用药的要求。
有鉴于此，本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种菊苣酸吸入气雾剂，所述气雾剂由下列成分制成：a)活性药物菊苣酸；b)氢氟烷烃抛射剂；c)无水乙醇助溶剂和d)稳定剂。
其中，所述菊苣酸，其活性成分纯度≥90％。
所述氢氟烷烃抛射剂包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷和七氟丙烷，优选为四氟乙烷。
所述助溶剂选择为无水乙醇，从而有效提高活性成分在抛射剂中的溶解度；
然而，发明人在研究中发现，单一使用无水乙醇菊苣酸即使增大其含量，依然无法获得稳定的菊苣酸，因此通过筛选稳定剂。
所述稳定剂包括但不限于吐温80、大豆磷脂、丙二醇、聚乙二醇等其中的一种或几种，优选为丙二醇。发明人发现，通过无水乙醇和丙二醇的协同配合使用，使得活性成分菊苣酸在抛射剂中的溶解度和稳定性得以显著提高，使溶液保持澄清透明状态，避免药物生成沉淀析出。
本发明的又一具体实施方式中，所述菊苣酸吸入气雾剂，按重量份计，其活性成分菊苣酸为0.01-0.5份，所述氢氟烷烃抛射剂为85-98份，所述无水乙醇为1-10份，所述丙二醇0.1-5份。
本发明的又一具体实施方式中，所述菊苣酸吸入气雾剂，按重量份计，其活性成分菊苣酸为0.05-0.2份，四氟乙烷抛射剂为86.5-94.3份，无水乙醇为5.5-8.8份，丙二醇0.1-3.5份。
本发明的又一具体实施方式中，所述菊苣酸吸入气雾剂由以下重量份的原料制成：菊苣酸0.13份，四氟乙烷抛射剂87.59份，无水乙醇8.77份，丙二醇3.51份。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述菊苣酸吸入气雾剂的制备方法，所述制备方法包括：
1)将处方量的菊苣酸加入处方量30-50％(w/w)的无水乙醇中搅拌溶解；
2)将处方量丙二醇加入其中，用剩余无水乙醇冲洗稳定剂盛装容器，冲洗液加入其中，搅拌物料至混匀得澄清透明药液；
3)将药液加入耐压容器中进行灌装，插阀、封口、填充氢氟烷烃抛射剂即得。
所述步骤3)中，所述耐压容器可以为铝罐；进一步的，使用前采用抽真空或充氮气的方式排尽铝罐内空气，备用。
本发明的又一具体实施方式中，药液灌装前可进行过滤，进一步的，采用滤膜(0.22μm)方式进行过滤。
本发明的又一具体实施方式中，药液灌装量1.38-1.42g/支，较佳的为1.4g，抛射剂9.9-10.1g/支，较佳的为10g/支，封阀高度5.5-5.7㎜，较佳的为5.6㎜，夹口直径17.65-17.75㎜，较佳的为17.7㎜，进行调节。
本发明的又一具体实施方式中，填充抛射剂时需进行检漏，具体的，将填充抛射剂完成后的产品置于水浴池中检漏，确保无泄漏。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述菊苣酸吸入气雾剂在制备抗人呼吸道合胞病毒药物中的应用。
所述药物剂型为吸入气雾剂，通过采用肺部给药递送系统将药物靶向于肺部组织。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种抗人呼吸道合胞病毒的方法，所述方法包括：对患者施用上述菊苣酸吸入气雾剂。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1～6
菊苣酸吸入气雾剂：
活性成分加入量0～0.5％(0～3mg)，无水乙醇加入量5.67％(0.6g)，四氟乙烷加入量94.33％(10g)。具体见下表1：
表1.实施例1～6的处方
Figure BDA0003319727870000081
制备方法：将处方量的活性成分加入适量无水乙醇中，充分溶解，补足剩余无水乙醇，充分混匀，至溶液澄清透明，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封口，灌装抛射剂，即得。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果
将制备好的气雾剂样品放置于冰箱中(4℃)，通过澄明度检查仪，考察样品在48小时内的制剂稳定性，结果见表2。结果显示菊苣酸含量≤0.014％时，才能在制剂中稳定存在，菊苣酸易溶于无水乙醇，但在放置一段时间后易析出沉淀。菊苣酸的稳定性与无水乙醇含量有关，继续考察无水乙醇用量来提高菊苣酸含量。
表2.实施例1～6稳定性结果
Figure BDA0003319727870000091
实施例7～11
菊苣酸吸入气雾剂：
活性成分加入量0.02％，无水乙醇加入量1.96％-10.71％g，抛射剂加入量89.27％-98.02％。具体见下表3：
表3.实施例7～11的处方
实施例 菊苣酸 无水乙醇的量 抛射剂的量
7 0.02％ 1.96％ 98.02％
8 0.02％ 3.85％ 96.13％
9 0.02％ 5.66％ 94.32％
10 0.02％ 9.09％ 90.89％
11 0.02％ 10.71％ 89.27％
制备方法：将处方量的活性成分加入适量无水乙醇中，充分溶解，补足剩余无水乙醇，充分混匀，至溶液澄清透明，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封口，灌装抛射剂，即得。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果
将制备好的气雾剂样品放置于冰箱中(4℃)，通过澄明度检查仪，考察样品在48小时内的制剂稳定性。结果见表4。结果显示，菊苣酸在溶液中析出沉淀需要一定时间，增大无水乙醇用量能够提高菊苣酸在溶液中的溶解度和稳定性。
表4.实施例7～11稳定性结果
Figure BDA0003319727870000101
Figure BDA0003319727870000111
菊苣酸吸入气雾剂：
菊苣酸加入量0.13％，无水乙醇加入量10.71％-13.04％，抛射剂加入量86.83％-89.16％。具体见下表5：
表5.实施例12～13的处方
实施例 菊苣酸 无水乙醇的量 抛射剂的量
12 0.13％ 10.71％ 89.16％
13 0.13％ 13.04％ 86.83％
制备方法：将处方量的活性成分加入适量无水乙醇中，充分溶解，补足剩余无水乙醇，充分混匀，至溶液澄清透明，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封口，灌装抛射剂，即得。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果
将制备好的气雾剂样品放置于室温下，通过澄明度检查仪，考察样品在48小时内的制剂稳定性，结果见表6。结果显示，即使增大无水乙醇含量至13.04％，菊苣酸在溶液中也会析出沉淀，因此需要添加另一种助溶剂来使菊苣酸能够稳定存在于四氟乙烷中。
表6.实施例12-13稳定性结果
Figure BDA0003319727870000121
菊苣酸吸入气雾剂：
菊苣酸加入量0.12％-0.13％，无水乙醇加入量9.38～10.53％，丙二醇加入量1.75-12.50％。抛射剂加入量78％-87.59％。具体见下表7：
表7.实施例14～21的处方
Figure BDA0003319727870000122
Figure BDA0003319727870000131
制备方法：将处方量的活性成分加入适量无水乙醇中，充分溶解，补足剩余无水乙醇，充分混匀，至溶液澄清透明，加入处方量丙二醇，充分混匀，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封口，灌装抛射剂，即得。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果
将制备好的气雾剂样品放置于室温下，通过澄明度检查仪，考察样品在24小时内的制剂稳定性，结果见表8。结果显示，丙二醇与无水乙醇联合使用能够增加制剂稳定性，使菊苣酸稳定存在于溶液中，优选出的丙二醇用量为3.45％～9.68％。
表8.实施例14～21稳定性结果
Figure BDA0003319727870000132
Figure BDA0003319727870000141
菊苣酸吸入气雾剂：
菊苣酸加入量0.12％～0.13％，无水乙醇加入量9.68％～10.34％，丙二醇加入量3.45％～9.68％，抛射剂加入量80.52％～86.08％。具体见下表9：
表9.实施例22～26的处方
实施例 菊苣酸 丙二醇的量 无水乙醇的量 抛射剂的量
22 0.13％ 3.45％ 10.34％ 86.08％
23 0.13％ 5.08％ 10.17％ 84.62％
24 0.13％ 6.67％ 10.00％ 83.20％
25 0.12％ 8.20％ 9.84％ 81.84％
26 0.12％ 9.68％ 9.68％ 80.52％
制备方法：制备方法同实施例14～21。
将制备好的气雾剂样品放置于室温下，通过澄明度检查仪，考察样品在24小时内的制剂稳定性，并进行微细粒子分数检查。微细粒子剂量(FPF)指吸入剂的微细药物粒子剂量占标示量的百分比，能通过体外装置进行测定(可参照《中国药典》2020版第四部的“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”进行测定。)使用双级撞击器(TI)药典装置1对实施例22～26进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF,微细粒子剂量(％))，同时观察药液外观形状，结果见表10。可见丙二醇的量为3.45％能够保证溶液澄清透明，且随着丙二醇量的增加，微细粒子分数下降，综上优选丙二醇的量为3.45％。
表10.丙二醇醇用量对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0003319727870000151
实施例27～29
菊苣酸吸入气雾剂
活性成分加入量0.13％，无水乙醇加入量7.14％-11.86％，丙二醇加入量3.39％-3.57％，抛射剂加入量为84.61％-89.16％。具体见下表11：
表11.实施例27～30的处方
实施例 菊苣酸 丙二醇的量 无水乙醇的量 抛射剂的量
27 0.13％ 3.57％ 7.14％ 89.16％
28 0.13％ 3.51％ 8.77％ 87.59％
29 0.13％ 3.45％ 10.34％ 86.08％
30 0.13％ 3.39％ 11.86％ 84.62％
制备方法同实施例14～21。
实验结果
使用双级撞击器(TI)药典装置1对实施例7～10进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF,微细粒子剂量(％))，结果见表12。可见要溶解15㎎的活性成分，无水乙醇的量至少为8.77％，且随着无水乙醇的量增大，微细粒子分数下降，综上所述，无水乙醇较佳的量为8.77％。
表12无水乙醇用量对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0003319727870000161
实施例28
制备方法：制备方法同实施例14～21。
使用吸入气雾剂剂量均一性取样装置对实施例28进行递送剂量测定。取供试品1罐，振摇5秒，按产品说明书规定，弃去若干揿次，将吸入装置插入吸嘴适配器内，揿射一次，抽气5秒，取下吸入装置。重复上述过程收集产品说明书中的临床最小推荐剂量。用甲醇清洗滤纸和收集管内部，合并清洗液并稀释至5ml容量瓶中。罐内递送剂量分别测定第1,2,3揿(初始三个剂量)，第75，76,77,78揿(中)，第148,149,150揿(后)，共10个剂量。罐间递送剂量分别重复测定10罐供试品。其中三罐测定说明书规定的首揿，4罐测定中间(n/2)揿次，3罐测定末揿。结果见表13。
表13实施例28递送剂量均一性检查(
Figure BDA0003319727870000171
n＝10)
批号 罐内(μg) 罐间(μg) 平均值(μg)
2101 68.22±4.82 72.52±4.24 70.37
2102 69.99±6.36 70.72±3.56 70.36
2103 74.39±6.07 70.64±3.09 72.52
由表13可知，3批样品罐内10个剂量和罐外的10个剂量，均在平均值的75％～125％之间，符合《中国药典》吸入气雾剂项下有关规定，说明实施例28具有良好的递送剂量均一性，通过优选得到的助溶剂比例能够使药物均匀分布于罐内。
将实施例28放置于温度30℃，湿度65％的恒温恒湿箱中，分别于第0天、10天、20天、30天、40天取出检测样品的药液浓度，计算药物的剩余百分数。
实施例31
制备方法：处方量与实施例28相同，制备工艺的区别仅在药液在灌装前，冲入氮气，排尽耐压容器内空气。
将实施例31放置条件，处理方式同实施例28。
实施例28、31稳定性实验结果，见表14。由结果可知，空气对于活性物质的稳定性存在一定的影响，排尽空气可增强样品在加速条件下的稳定性。
表14实施例28、31稳定性实验
Figure BDA0003319727870000181
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种菊苣酸吸入气雾剂，其特征在于，所述气雾剂按重量份计由以下成分制成：活性成分菊苣酸为0.01-0.5份，氢氟烷烃抛射剂为85-98份，无水乙醇为1-10份，丙二醇0.1-5份。
2.如权利要求1所述的菊苣酸吸入气雾剂，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂包括四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷或七氟丙烷。
3.如权利要求2所述的菊苣酸吸入气雾剂，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂为四氟乙烷。
4.如权利要求1所述的菊苣酸吸入气雾剂，其特征在于，所述菊苣酸吸入气雾剂，按重量份计，其活性成分菊苣酸为0.05-0.2份，四氟乙烷抛射剂为86.5-94.3份，无水乙醇为5.5-8.8份，丙二醇0.1-3.5份。
5.如权利要求1所述的菊苣酸吸入气雾剂，其特征在于，按重量份计，所述菊苣酸吸入气雾剂由以下重量份的原料制成：菊苣酸0.13份，四氟乙烷抛射剂87.59份，无水乙醇8.77份，丙二醇3.51份。
6.权利要求1-5任一项所述菊苣酸吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将处方量的菊苣酸加入处方量30-50％质量分数的无水乙醇中搅拌溶解；
2)将处方量丙二醇加入其中，用剩余无水乙醇冲洗稳定剂盛装容器，冲洗液加入其中，搅拌物料至混匀得澄清透明药液；
3)将药液加入耐压容器中进行灌装，插阀、封口、填充氢氟烷烃抛射剂即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述耐压容器为铝罐。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述耐压容器使用前采用抽真空或充氮气的方式排尽铝罐内空气，备用；
药液灌装前进行过滤。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，采用滤膜方式进行过滤。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述滤膜孔径为0.22μm。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，填充抛射剂时进行检漏。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述检漏为将填充抛射剂完成后的产品置于水浴池中检漏。
13.权利要求1-5任一项所述菊苣酸吸入气雾剂在制备抗人呼吸道合胞病毒药物中的应用。
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