CN114159414A - 一种雾化吸入用法匹拉韦溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种雾化吸入用法匹拉韦溶液及制备方法和应用。所述吸入溶液单剂量中包含1‑50mg/ml法匹拉韦、辅料和溶剂，pH值为5.5‑9.0，所述吸入溶液单剂量规格为2‑5ml。所述辅料包含助溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂。所述助溶剂选自葡甲胺，所述法匹拉韦和葡甲胺的质量比为1:1.25‑1:1.34，所述pH调节剂可选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的一种或几种，所述渗透压调节剂选自氯化钠，所述溶剂选自无菌注射用水。所述法匹拉韦的溶液结合液体雾化器使用可提供一种使用方便，安全有效，且稳定性好的法匹拉韦的药物剂型及给药系统。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雾化吸入用法匹拉韦溶液及其制备方法。
背景技术
1999年，法匹拉韦(favipiravir)被首次报道，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是一种核苷类似物的药物。2014年3月，法匹拉韦作为一种新型广谱抗RNA病毒药物，在日本被批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。
法匹拉韦对丝状病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、披膜病毒科等烈性RNA病毒科成员以及正黏病毒科、副黏病毒科、小RNA病毒科、黄病毒科等其他RNA病毒科成员在体外及体内均具有良好的抑制效果。法匹拉韦在进入细胞后能够被转化为三磷酸活性形式，在病毒RNA的转录与复制时掺入RNA链，非特异性终止病毒RNA链的延伸，进而实现抗病毒作用。
现有技术中公开的法匹拉韦制剂中，除片剂在临床上有应用外，其它剂型，如注射用冻干制剂、吸入喷雾剂和注射液，均未进入临床应用阶段。
中国专利CN111297838A公开了一种吸入用喷雾剂。其中记载了法匹拉韦的单方制剂或法匹拉韦与红霉素、阿奇霉素等的复方制剂，并选用82％-91％的丙二醇为溶剂，薄荷香精、木糖醇为矫味剂。据辅料手册记载，一般剂型中丙二醇用量不超过30％，注射剂一般不超过60％，即使局部用药剂型也不应超过80％。WTO根据代谢和毒性试验数据，将日摄入量定为每公斤体重25mg，含有35％丙二醇的处方能导致溶血。按照上述专利公开的处方，含有高浓度丙二醇，毒副作用风险很大，迄今尚不具有临床应用价值。且通过试验现象观察发现，处方中含有5％丙二醇时即无法实现有效雾化粒径，无法雾化吸入，且稳定性极差，故上述喷雾剂及其处方并不适用于雾化吸入给药。
鉴于法匹拉韦的升华性、难溶性和光氧不稳定性，中国专利CN111228226A和CN103209967A各公开了一种注射用冻干制剂以克服上述问题。CN111228226A以法匹拉韦为活性成分，氢氧化钠为pH调节剂，甘露醇为赋形剂，叔丁醇为冻干添加剂。其中，叔丁醇具有微毒性，麻醉性及粘膜刺激性，且与空气混合易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇高热能引起燃烧爆炸。专利处方中含有3％-30％叔丁醇，药物的耐受性，安全性及对制备工艺要求严苛等问题都为药物的实际应用带来了非常大的技术障碍。而CN103209967A公开了一种结晶性的法匹拉韦葡甲胺盐，其以法匹拉韦和葡甲胺为原料，在2-丙醇的作用下，经过反应、析晶、减压干燥制得，分装后即可供注射用；其专利实施例5中还公开了将法匹拉韦和葡甲胺溶于水后经109小时冷冻干燥得到无定型的法匹拉韦葡甲胺盐，供注射用。上述2件专利的共同特点均是为了解决法匹拉韦的溶解性和稳定性问题，均采用冻干剂型，制剂工艺繁琐，耗时过长，且注射剂因需根据医嘱由技术熟练的人注射以保证安全，一般不能病人自己使用，且注射给药方式会引起疼痛。
综上所述，现有技术中公开的法匹拉韦制剂，存在不同程度的各种缺陷，不适合吸入给药，因此为满足市场安全、方便和有效的用药需求，开发一种新的安全有效且质量稳定可控的法匹拉韦新剂型，是该药物制剂应用中亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决上述相关技术中的不足，提供如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种雾化吸入用法匹拉韦溶液，所述溶液包含法匹拉韦、辅料和溶剂。
所述单剂量的吸入溶液中包含1-50mg/ml法匹拉韦，更优选的为5-40mg/ml法匹拉韦。
所述吸入溶液单剂量规格为2-5ml，优选地，所述单剂量规格为5ml。
所述辅料包含助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。
所述溶剂选自无菌注射液用水。
所述助溶剂选自葡甲胺，其含量为1.25-62.5mg/ml。
所述pH调节剂可选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、枸橼酸钠中的一种或几种，其用量为使所述吸入溶液的pH值为5.5-9.0。
所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖，其用量为使所述吸入溶液摩尔渗透压为270-330mOsmol/kg。
所述吸入溶液中法匹拉韦和葡甲胺的质量比为1:1.25-1:1.34。
第二方面，本发明提供一种雾化吸入用法匹拉韦溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)向配液器中加入所需制备溶液总量80％的溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中。
(2)逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，加入渗透压调节剂，搅拌至其充分分散。
(3)用pH调节剂，调节溶液pH至5.5-9.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。
(4)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，分装灌装。
第三方面：本发明提供一种法匹拉韦溶液雾化吸入系统，包括1ml-5ml如本发明第一方面所述的吸入用法匹拉韦溶液及液体雾化器，所述吸入用法匹拉韦溶液雾化后，其空气动力学质量中直径在2-5μm，微细粒子百分比为30％-70％。
所述吸入用法匹拉韦溶液使用液体雾化器雾化后的给药时间为10-30min。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的雾化吸入用法匹拉韦溶液，解决了法匹拉韦溶液溶解性和稳定性问题，工艺简单，重现性好，易于大规模工业化生产。
2、本发明的法匹拉韦溶液雾化吸入系统，为无自主吸入能力的婴幼儿童和主动呼吸困难患者提供了一种新型安全有效的药物制剂及给药系统。
3、本发明的制备方法采用过滤除菌工艺，在保障产品无菌水平的同时，进一步提高制剂的稳定性，质量可靠。
具体实施方式：
为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。
实施例1雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 1g |
| 葡甲胺 | 1.25g |
| 1mol/L枸橼酸钠 | 适量 |
| 氯化钠 | 3.6g |
| 加注射用水至 | 400ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中，加氯化钠，搅拌至其充分分散溶解。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，用1mol/L枸橼酸钠调节pH为7.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例2雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 0.4g |
| 葡甲胺 | 0.5g |
| 1mol/L枸橼酸钠 | 适量 |
| 氯化钠 | 3.6g |
| 加注射用水至 | 400ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中，加氯化钠，搅拌至其充分分散溶解。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L枸橼酸钠调节pH为5.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例3雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 5g |
| 葡甲胺 | 6.45g |
| 1mol/L磷酸氢二钠 | 适量 |
| 葡萄糖 | 44g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中，加葡萄糖，搅拌至其充分分散溶解。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L磷酸氢二钠调节pH为8.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例4雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 6g |
| 葡甲胺 | 7.5g |
| 1mol/L磷酸二氢钾 | 适量 |
| 氯化钠 | 3.9g |
| 加注射用水至 | 600ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中，加氯化钠，搅拌至其充分分散溶解。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L磷酸二氢钾调节pH为8.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例5雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 20g |
| 葡甲胺 | 25.8g |
| 1mol/L磷酸二氢钾 | 适量 |
| 氯化钠 | 2g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中，加氯化钠，搅拌至其充分分散溶解。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L磷酸二氢钾调节pH为9.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例6雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 40g |
| 葡甲胺 | 50g |
| 1mol/L磷酸二氢钠 | 适量 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L磷酸二氢钠调节pH为8.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例7雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 50g |
| 葡甲胺 | 65g |
| 1mol/L枸橼酸钠 | 适量 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用1mol/L枸橼酸钠调节pH为7.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例8雾化吸入用法匹拉韦溶液200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 法匹拉韦 | 30g |
| 葡甲胺 | 40.2g |
| 1mol/L磷酸氢二钠 | 适量 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
向配液器中加入溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中。逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，并用磷酸氢二钠调节pH为8.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
实施例9：以实施例4为基础处方制备样品，调节1mol/L磷酸氢二钾溶液的用量，考察不同pH值条件下制剂稳定性，结果见表1、2。
表1pH值筛选试验冷藏0天影响因素测定结果
表2pH值筛选试验冷藏10天影响素测定结果
对比表1、2中测定结果可知，在以1mol/L磷酸氢二钾溶液为pH调节剂调节法匹拉韦溶液的pH值，冷藏储存10天后，综合考察溶液性状、法匹拉韦含量和总杂质含量变化，pH值低于5.5或高于9.0时，溶液性状均发生改变有析出、法匹拉韦含量下降较快、杂质增长较快。结果表明：溶液pH为5.5-9.0时，稳定性较好。
实施例10：葡甲胺用量考察
以实施例4为基础处方制备样品，调节葡甲胺的用量，考察法匹拉韦与葡甲胺在不同质量比值下，法匹拉韦溶液的溶解度及稳定性，结果见表3、4。
表3不同葡甲胺用量样品溶解度及稳定性0天测定结果
表4不同葡甲胺用量样品冷藏10天溶解度及稳定性测定结果
对比表3、4中测定结果可知，法匹拉韦与葡甲胺的质量比为1:1.18时，样溶液在冷藏储存10天后有析出现象，法匹拉韦与葡甲胺的质量比为1:1.37时，样品溶液性状变化较大呈深黄色，当法匹拉韦与葡甲胺的质量比为1:1.25-1.34时，溶液溶解度及冷藏储存10天后的稳定性均较好。
实施例11：稳定性考察
按照本申请的实施例1-8制备的雾化吸入用法匹拉韦溶液，进行稳定性测定，结果见表5、6。
表5实施例1-8稳定性0天测定结果
表6实施例1-8冷藏10天稳定性测定结果
对比表5、6测定结果可知，按照本申请实施例1-8制备的溶液，冷藏储存10天后，溶液性状、pH、含量、有关物质均无明显变化，即本申请的溶液制剂的稳定性较好。
实施例12：空气动力学雾化粒径测定
采用新帕泰克粒径测定仪，对实施例1-8中样品雾化粒径进行测定，测定结果见表7：
表7样品雾化粒径测定
结果显示本发明实施例的雾化粒径X50均在2～4μm之间，X84<6μm。
实施例13：雾化吸入用法匹拉韦溶液雾化性能测定
分别采用德国百瑞PARI BOY SX型雾化器、NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)、英华融泰(压缩空气式雾化器)雾化器，取实施例1-8中5ml、3ml、2ml雾化吸入用溶液进行雾化，记录微细粒子百分比FPF(％)及空气动力学质量中直径MMAD(μm)，结果见表8。
表8雾化吸入用法匹拉韦溶液雾化性能测定结果
表8结果可知，采用本申请制备的雾化吸入用法匹拉韦溶液具有较好的雾化特性，其空气动力学质量中直径在2-5μm，微细粒子百分比为30％-70％，能够满足雾化吸入的要求。
实施例14：吸入用法匹拉韦溶液的雾化时间测定
分别采用德国百瑞PARI BOY SX型雾化器、NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)、英华融泰(压缩空气式雾化器)雾化器，取实施例1-8中5ml、3ml、2ml雾化吸入用溶液进行雾化，记录雾化结束时间(以无白色雾状喷出为准)，结果见表9。
表9吸入用法匹拉韦溶液的雾化时间测定结果
由表9结果可知采用本发明制备的吸入用法匹拉韦溶液的雾化吸入给药时间在10-30min之间。
以上对本发明进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述单剂量吸入溶液中包含1-50mg/ml法匹拉韦、溶剂和辅料。
2.根据权利要求1所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述单剂量吸入溶液中包含5-40mg/ml法匹拉韦。
3.根据权利要求1所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述吸入溶液单剂量规格为2-5ml，优选地，单剂量规格为5ml。
4.根据权利要求1所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述辅料包含助溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂，所述溶剂选自无菌注射液用水。
5.根据权利要求4所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述助溶剂选自葡甲胺，其含量为1.25-62.5mg/ml。
6.根据权利要求4所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述pH调节剂可选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、枸橼酸钠中的一种或几种，其用量为使所述吸入溶液的pH值为5.5-9.0。
7.根据权利要求4所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自葡萄糖或氯化钠，其用量为使所述吸入溶液摩尔渗透压为270-330mOsmol/kg。
8.根据权利要求5所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液，其特征在于，所述法匹拉韦与葡甲胺的质量比为1:1.25-1:1.34。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的雾化吸入用法匹拉韦溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向配液器中加入所需制备溶液总量80％的溶剂，后续全程通入氮气除氧、避光，加入处方量的法匹拉韦，搅拌至其充分分散于溶液中。
(2)逐量加入葡甲胺，搅拌至其充分溶解，加入渗透压调节剂，搅拌至其充分分散。
(3)用pH调节剂，调节溶液pH至5.5-9.0，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀。
(4)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，分装灌装。
10.一种法匹拉韦溶液雾化吸入系统，其特征在于：包括1ml-5ml权利要求1-8任一项所述的吸入用法匹拉韦溶液及液体雾化器，所述吸入用法匹拉韦溶液使用液体雾化器雾化后，其空气动力学质量中直径在2-5μm，微细粒子百分比为30％-70％，所述雾化后的给药时间为10-30min。
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