CN103209967A - 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐 - Google Patents

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐 Download PDF

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Abstract

填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

Description

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐
技术领域
本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（以下称为“化合物A”）的葡甲胺盐、含有该盐的注射制剂及其制备方法。
背景技术
近年来，H1N1流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。
目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦（Laninamivir）和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。
人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。
另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异（专利文献1）。
化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用（专利文献2）。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。
本发明人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱——氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。
另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究（非专利文献1）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第3413406号公报
专利文献2:国际公开第00/10569号小册子
非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年
发明内容
发明要解决的课题
谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。
解决课题的手段
本发明人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现：
（1）化合物A的葡甲胺盐（以下称为“盐A”）中存在无定形和晶体；
（2）盐A相对于水的溶解度高；
（3）盐A的无定形相对于水的溶解速度、盐A的晶体相对于水的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解速度显著地快；
（4）填充有盐A的无定形、盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。
即，通过冷冻干燥盐A的水溶液，可制备盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的无定形的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。
本发明人等进行了深研究后，结果发现：通过在冷冻干燥中控制一次冷冻后的升温时的温度（晶析温度）的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
本发明人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本发明。
另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形（Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews，第48卷，第29页，2001年）。
但是，对于本发明的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本发明的盐A的冻干制剂与化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂相比，溶解性优异，稳定性极为良好。
通过本发明的制备方法，可制备出优异的盐A晶体的冻干制剂。该冻干制剂易于确保无菌性、易于除去不溶性异物，是利用价值高的注射剂。
即，本发明如下所述。
1.盐A或其水合物。盐A或其水合物相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。
2.盐A或其水合物的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。
3.盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。
4.含有盐A或其水合物的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。
5.含有盐A或其水合物的晶体的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。
6.含有盐A或其水合物的无定形的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。
7.上述4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该注射制剂的溶解性优异。
8.含有盐A的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。
9.含有盐A的晶体的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。
10.含有盐A的无定形的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。
11.上述8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该冻干制剂的溶解性优异。
12.含有盐A的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：（1）冷却含有化合物A和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；（2）升温冷冻体的工序；（3）再次冷却冷冻体的工序；和（4）进行冷冻干燥的工序。通过该制备方法，可制备出晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。
13.上述12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度在-20～-5℃的范围。通过将冷冻体的到达温度设定在-20～-5℃的范围，可制备出更优异的盐A晶体的冻干制剂。
发明效果
本发明的盐A相对于水的溶解性优异，作为注射制剂的原药有用。
另外，填充有本发明的盐A的制剂，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的注射制剂有用。
进而，本发明的盐A的制备方法，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的盐A的晶体的冻干制剂的制备方法有用。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
化合物A可以按照例如专利文献2中记载的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。本发明也包括该化合物。
本发明的盐A和含有该盐的注射制剂可以按照例如下述的制备方法制备。
制备方法1盐A的一水合物的晶体
将化合物A和葡甲胺加入水中，加热溶解后，添加2-丙醇，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的一水合物的晶体。
水量相对于化合物A为1～10倍量（v/w）即可，优选为其2～4倍量（v/w）。
葡甲胺的量相对于化合物A为1.0倍摩尔以上即可，优选为其1.0～1.5倍摩尔。
与葡甲胺的反应温度为30～100℃即可，优选40～80℃。
2-丙醇的量相对于化合物A为5～50倍量（v/w）即可，优选为其10～15倍量（v/w）。
通过将如上所述得到的盐A的一水合物的晶体和/或粉碎了的盐A的一水合物的晶体填充至小瓶中，可以制备注射制剂。
制备方法2盐A的无水物的晶体
可以通过将盐A的一水合物的晶体在-20～60℃、在减压下静置来制备盐A的无水物的晶体。
静置的时间为0.5～120小时即可，优选1～72小时。
减压程度没有特别限定，为100Pa以下即可，优选50Pa以下。
另外，可以通过将盐A的一水合物的晶体在加热下静置来制备盐A的无水物的晶体。
加热温度为30℃以上即可，优选50℃～110℃，进一步优选50℃～90℃。
可以通过将按照上述得到的盐A的无水物的晶体和/或粉碎了的盐A的无水物的晶体填充至小瓶中来制备注射制剂。
另外，在将盐A的一水合物的晶体粉碎后，与上述同样地进行干燥，也可制备盐A的无水物的注射制剂。
制备方法3盐A的无定形（冻干）
可以通过对化合物A和葡甲胺的水溶液进行冷冻干燥来制备盐A的无定形。
水量相对于化合物A为10～100倍量（v/w）即可，优选为其10～50倍量（v/w）。
葡甲胺以水溶液的pH为4.0～10，优选7.0～9.0的方式来添加。
冻干可按如下操作进行：例如，将化合物A和葡甲胺的水溶液在-40℃以下冷冻后，维持崩解温度以下的产产品温度度。
制备方法4盐A的晶体（冻干）
（1）第一工序（一次冷冻工序）
通过冷冻化合物A和葡甲胺的水溶液，可获得无定形的冷冻体。
水量相对于化合物A为10～100倍量（v/w）即可，优选为其10～50倍量（v/w）。
葡甲胺以水溶液的pH为4.0～10、优选7.0～9.0的方式来添加。
一次冷冻工序的温度只要在崩解温度以下即可。对于本发明，优选为-60～-40℃。
一次冷冻工序的时间在1～10小时即可，优选为2～5小时。
（2）第二工序（退火工序）
通过将无定形的冷冻体升温，并保持一定时间（退火），进行结晶化，可得到结晶性的冷冻体。
对于退火工序的温度，只要是在不引起无定形冷冻体的融解、且能够维持冷冻体冷冻的范围内进行结晶化的温度即可，优选为-20～-2℃，更优选为-20～-5℃，进一步优选为-15～-5℃。
退火工序的保持时间在0.5～48小时即可，优选为1～24小时。
（3）第三工序（二次冷冻工序）
接着，对结晶性冷冻体进行再次冷却。
二次冷冻工序的温度优选-60～-30℃。
二次冷冻工序的时间在1～10小时即可，优选为2～5小时。
（4）第四工序（冻干工序）
接着，可通过进行减压处理来制备冻干制剂。
该工序可以按照通常实施冻干的方法来进行，例如，可以通过一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序来进行。
一次干燥工序在减压下、维持共晶点以下的产品温度来实施，伴随着水分从冷冻体中升华，会引起温度下降，因此，机器的设定温度可以在共晶点以上。
冷冻体的温度为-40～-3℃即可，优选为-30～-5℃。
此时机器的设定温度为-20～60℃即可，优选为-10～50℃。
一次干燥工序的减压程度没有特别限定，在100Pa以下即可，优选为50Pa以下。
伴随升华的水分的减少，温度下降趋于缓和，其结果，产品温度上升，产品温度与设定温度基本一致。通常，将这一时间点判定为一次干燥工序完成。
接着，实施二次干燥工序。
二次干燥工序在室温以上实施，优选为30～60℃。
在二次干燥工序中，为促进水分脱去而提高减压度。减压度为0.5～10Pa即可，优选为1～5Pa。
二次干燥工序可以持续进行至产品温度与设定温度基本一致、产品温度基本上不发生变化的时间点。
通过该制备方法制备的盐A晶体的粉末X射线衍射图与通过制备方法2制备的盐A的无水物的晶体的粉末X射线衍射图相同。即，通过该制备方法可以制备盐A的无水物的晶体的冻干制剂。
予以说明，在制备本发明的冻干制剂时，灭菌处理等可以按照通常的步骤来实施。
本发明的制备方法不使用有机溶剂，因此在冻干制剂中不存在残留溶剂。
本发明的冻干制剂对人体是安全的。
若没有特别记载，粉末X射线衍射的测定条件如下所述。
粉末X射线衍射的测定条件
使用的X射线：CuKα
施加电压：40kV
施加电流：40mA
扫描轴：2θ
扫描范围：2θ＝2～40°
予以说明，粉末X射线衍射的特征峰有时会因测定条件而变动。通常，2θ会产生±0.2°范围内的误差。因此，“用2θ表示的X°的衍射角度”是指“用2θ表示的((X-0.2)～(X＋0.2)）°的衍射角度”。
作为本发明的盐A，可举出一水合物的晶体、无水物的晶体和无定形。另外，晶体包括各种形状的晶体。
本发明的含有盐A的冻干制剂中，可以添加用于改善溶解度和/或外观的添加物。
通过加入添加物，可扩大退火工序的温度范围。
作为添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、乙脲、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇等，这些添加物可使用1种或混合2种以上使用。作为优选的添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇。
作为氨基酸类，可举出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、牛磺酸、DL-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸钠、乙酰色氨酸和L-组氨酸等，更优选甘氨酸、L-丙氨酸、牛磺酸和L-组氨酸，进一步优选甘氨酸和L-丙氨酸。
作为糖类，可举出海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐和环糊精等，更优选海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖和精制白糖，进一步优选海藻糖和精制白糖。
作为糖醇类，可举出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露糖醇等。
作为盐类，可举出乙酸钠、乳酸钠、L-酒石酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、苯甲酸钠和辛酸钠等，更优选乙酸钠、乳酸钠和苯甲酸钠。
进而，优选将氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类配混在一起使用，更优选组合使用氨基酸类和糖类。
作为氨基酸类，优选可举出甘氨酸和L-丙氨酸。
作为糖类，优选可举出海藻糖和精制白糖。
作为糖醇类，优选可举出D-山梨糖醇、木糖醇和D-甘露糖醇。
另外，可根据需要在本发明的制剂中添加通常使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、无痛剂和/或防腐剂等。
作为渗透压调节剂，可举出氯化钠、甘油和丙二醇等。
作为pH调节剂和/或缓冲剂，可举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸和苯甲酸等酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠和亚硫酸钠等盐；氢氧化钠、氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-赖氨酸等碱。
作为增溶剂，可举出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。
作为稳定剂，可举出亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦磷酸钠、硫代硫酸钠、间磺基苯甲酸钠、甲醛次硫酸氢钠、乙二胺、依地酸钠、巯基乙酸、葡糖酸钠、L-谷氨酸钾、L-赖氨酸-L-谷氨酸盐、硫酸软骨素钠、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羟基甲苯等。
作为表面活性剂，可举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和聚山梨酯等。
作为无痛剂，可举出利多卡因、普鲁卡因、美普卡因和苯甲醇等。
作为防腐剂，可举出甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和苄索氯铵等。
本发明的注射制剂中的有效成分的给药量根据用法、患者年龄、性别、疾病状况、其他条件等适当确定，对于成人，通常每天给药0.1～100mg/kg即可。
本发明的注射制剂中的化合物A的含量为10～6000mg，优选为100～2000mg。
配合在本发明的注射制剂中的用于改善溶解性和/或外观的添加物相对于化合物A为0.1～115％（w/w），优选为5～65％（w/w）。
实施例
以下通过实施例和试验例说明本发明，但本发明并不限定于此。
DMSO-d6是指氘代二甲亚砜。
含水率通过卡尔-费歇尔(Karl-Fisher)法测定。
实施例1
将10.0g化合物A和15.0g葡甲胺在30mL水中的混悬液加热至50℃，使之溶解。在40℃滴加120mL的2-丙醇后，冷却至5℃，并在相同温度搅拌1小时。滤取固体物质，得到盐A的一水合物的淡黄色晶体21.3g。
含水率：5.2％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(1H,brs),7.93(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,brs),3.90-3.80(1H,m),3.70-3.55(2H,m),3.55-3.35(3H,m),3.05-2.85(2H,m),2.54(3H,s)
盐A的一水合物晶体的粉末X射线衍射如图1和表1所示。
[表1]
Figure BDA00003196527000111
实施例2
将实施例1得到的晶体粉碎，通过60号（250μm）筛，得到残留在282号（53μm）筛中的粉末。将该粉末1.41g填充至小瓶中，得到一水合物晶体的注射制剂。
实施例3-1
将实施例1得到的晶体1.35g在40℃、在真空下（50Pa以下）静置64小时，得到无水物的晶体。
含水率：0.07％
在得到的晶体的粉末X射线衍射图中，在2θ（°）：11.3、13.0、17.0、19.7、20.5、22.0、24.2、26.4、28.1处确认有峰。
实施例3-2
将实施例1得到的晶体86mg在80～90℃静置5分钟后，在90℃静置180分钟，得到无水物的晶体。
无水物晶体的粉末X射线衍射如图3和表2所示。
粉末X射线衍射图与实施例3-1一致。
粉末X射线衍射的测定条件
使用的X射线：CuKα1，CuKα2，CuKβ
施加电压：45kV
施加电流：40mA
扫描轴：2θ
扫描范围：2θ＝2～40°
测定温度：90℃
[表2]
Figure BDA00003196527000121
实施例4
将实施例2得到的注射制剂在40℃、真空下（50Pa以下）静置60小时，得到无水物晶体的注射制剂。
含水率：0.17％
实施例5
向45.1g化合物A的注射用水500mL混悬液中添加葡甲胺55.9g，搅拌溶解。加入注射用水至总量为600mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.6）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形的冻干制剂。
含水率：0.17％
冻干制剂的粉末X射线衍射如图2所示。
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度-20℃，在相同压力、相同温度下保持64小时。
3．升温至柜架温度-10℃，在相同压力、相同温度下保持7小时。
4．升温至柜架温度0℃，在相同压力、相同温度下保持11小时。
5．升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持10小时。
6．升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持17小时。
实施例6
向72.0g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加葡甲胺90.7g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为1200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.01％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．升温至柜架温度-5℃，在相同温度下保持25小时。
3．冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持3小时。
4．在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持60小时。
实施例7
向132g化合物A的注射用水1900mL混悬液中添加葡甲胺166g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为2200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.01％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持24小时。
3．冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4．在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持48小时。
实施例8
向132g化合物A的注射用水1800mL混悬液中添加葡甲胺166g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为2200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.00％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．升温至柜架温度-15℃，在相同温度下保持24小时。
3．冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4．在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持46小时。
实施例9
向54.0g化合物A的注射用水750mL混悬液中添加葡甲胺68.0g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为900mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．升温至柜架温度-30℃，在相同温度下保持14小时。
3．升温至柜架温度-25℃，在相同温度下保持25小时。
4．升温至柜架温度-20℃，在相同温度下保持25小时
5．冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
6．在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持50小时。
实施例10
向73.2g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加葡甲胺91.9g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为1220mL。向该液体200mL中添加甘氨酸2.00g，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.8）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例11
向73.2g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加葡甲胺91.9g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为1220mL。向该液体200mL中添加L-丙氨酸2.00g，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.9）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例12
向按照与实施例7同样方法制备的配制液35mL中添加L-组氨酸0.35g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例13
向69.0g化合物A的注射用水760mL混悬液中添加葡甲胺85.8g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为920mL。向该液体240mL中添加牛磺酸1.20g，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.6）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例14
向按照与实施例7同样方法制备的配制液100mL中添加海藻糖1.00g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.05％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
实施例15
向按照与实施例7同样方法制备的配制液160mL中添加海藻糖3.20g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例16
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-麦芽糖一水合物1.65g，得到溶解液（pH8.1）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例17
向73.2g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加葡甲胺91.9g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为1220mL。向该液体200mL中添加葡萄糖2.00g，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以10mL的量分别填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例18
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加乳糖1.65g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例19
将按照与实施例7同样方法制备的配制液（pH8.1）以每瓶10mL的量填充至小瓶中，并以每瓶0.30g的量添加精制白糖（盐水港精糖公司制），使之溶解。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例20
向按照与实施例7同样方法制备的配制液160mL中添加D-山梨糖醇1.60g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例21
向按照与实施例7同样方法制备的配制液35mL中添加木糖醇0.35g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例22
向69.0g化合物A的注射用水760mL混悬液中添加葡甲胺85.8g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为920mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.6）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，添加肌醇0.10g，使之溶解。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例23
向按照与实施例7同样方法制备的配制液160mL中添加D-甘露糖醇1.60g，得到溶解液（pH8.1）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例24
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加乙酸钠三水合物0.55g，得到溶解液（pH8.1）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例25
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加乳酸钠（50％液体）1.11g，得到溶解液（pH8.1）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例26
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加苯甲酸钠0.55g，得到溶解液（pH8.1）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例27
向按照与实施例7同样方法制备的配制液35mL中添加肌酸酐0.35g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例28
向69.0g化合物A的注射用水760mL混悬液中添加葡甲胺85.8g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为920mL。向该液体240mL中添加1.50g尿素，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.7）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例29
向15.0g化合物A的注射用水160mL混悬液中添加葡甲胺18.6g和烟酰胺1.25g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.8）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法
1．在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2．升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持24小时。
3．冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持30小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持2小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持10小时。
实施例30
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加氨丁三醇0.55g，得到溶解液（pH8.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例31
向按照与实施例7同样方法制备的配制液210mL中添加甘氨酸2.10g和海藻糖2.10g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例32
向按照与实施例7同样方法制备的配制液210mL中添加L-丙氨酸2.10g和海藻糖2.10g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
含水率：0.05％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例3中所观察到的盐A的无水物晶体的峰。
实施例33
将按照与实施例7同样方法制备的配制液（pH8.1）10mL填充至小瓶中，添加甘氨酸0.10g和精制白糖（盐水港精糖公司制）0.10g，使之溶解。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例34
将按照与实施例7同样方法制备的配制液（pH8.1）10mL填充至小瓶中，添加L-丙氨酸0.10g和精制白糖（盐水港精糖公司制）0.10g，使之溶解。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例35
向按照与实施例7同样方法制备的配制液90mL中添加甘氨酸0.90g和D-山梨糖醇0.90g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例36
向按照与实施例7同样方法制备的配制液210mL中添加L-丙氨酸2.10g和D-山梨糖醇2.10g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例37
向按照与实施例7同样方法制备的配制液90mL中添加甘氨酸0.90g和木糖醇0.90g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例38
向按照与实施例7同样方法制备的配制液90mL中添加L-丙氨酸0.90g和木糖醇0.90g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例39
向按照与实施例7同样方法制备的配制液90mL中添加甘氨酸0.90g和D-甘露糖醇0.90g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例40
向按照与实施例7同样方法制备的配制液210mL中添加L-丙氨酸2.10g和D-甘露糖醇2.10g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例41
向12.0g化合物A的注射用水180mL混悬液中添加葡甲胺14.9g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.4）。将配制液以10mL的量分别填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例42
向12.0g化合物A的注射用水170mL混悬液中添加葡甲胺15.7g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为200mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.5）。将配制液以10mL的量分别填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例43
按照与实施例41同样的方法制备得到配制液（pH7.6）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.01％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例44
按照与实施例42同样的方法制备得到配制液（pH8.5）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.00％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例45
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖1.10g和甘氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.7）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.12％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例46
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖1.10g和甘氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例47
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-甘露糖醇0.28g和甘氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.07％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例48
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-甘露糖醇1.10g和甘氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例49
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）1.10g和甘氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.7）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.14％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例50
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）1.10g和甘氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例51
向按照与实施例41同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH7.4）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例52
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例53
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例54
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例55
向按照与实施例42同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH8.4）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例56
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH8.0）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例57
向按照与实施例41同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH7.5）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.01％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例58
向按照与实施例42同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH8.4）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例59
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加海藻糖1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例60
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-山梨糖醇0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例61
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-山梨糖醇0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例62
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-甘露糖醇1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.07％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例63
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加D-甘露糖醇1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.04％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例64
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例65
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）0.55g和L-丙氨酸0.55g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例66
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.03％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
实施例67
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）0.28g和L-丙氨酸0.28g，得到溶解液（pH7.9）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例68
向按照与实施例7同样方法制备的配制液55mL中添加精制白糖（盐水港精糖公司制）1.10g和L-丙氨酸1.10g，得到溶解液（pH7.8）。将溶解液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例69
向36.0g化合物A的注射用水400mL混悬液中添加葡甲胺46.2g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为480mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.6）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例6相同
比较例1
向13.8g化合物A的注射用水50mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为161mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.4）。将配制液以每瓶7mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形的冻干制剂。
含水率：2.2％
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度-10℃，在相同压力、相同温度下保持37小时。
3.升温至柜架温度0℃，在相同压力、相同温度下保持9小时。
4.升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持4小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持4小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持15小时。
比较例2
向12.0g化合物A的注射用水70mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为160mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.5）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形的冻干制剂。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度50℃，在相同压力、相同温度下保持39小时。
试验例1溶解性
向比较例和实施例中得到的小瓶中加入注射用水10mL，用手振荡，测定固体直至溶解时的时间。结果如表3所示。
[表3]
钠盐的无定形（比较例1）的溶解时间为60秒。钠盐的无定形（比较例2）的溶解时间为65秒。
葡甲胺盐一水合物的晶体的粉碎物（实施例2）的溶解时间为5秒。葡甲胺盐晶体的粉碎物显示出比钠盐的无定形优异得多的溶解性。
葡甲胺盐的无定形（实施例5）的溶解时间为5秒。葡甲胺盐的无定形显示出比钠盐的无定形优异得多的溶解性。
通过包括退火工序的冷冻干燥制备而成的制剂（实施例6～9、41～44）的溶解时间为10～31秒。通过该制备方法制备的制剂即使不粉碎也能显示出比钠盐的无定形优异得多的溶解性。
对于含有作为添加物的氨基酸类的制剂（实施例10～13）、含有作为添加物的糖类的制剂（实施例14～19）、含有作为添加物的糖醇类的制剂（实施例20～23）、含有作为添加物的盐类的制剂（实施例24～26）、含有作为添加物的肌酸酐的制剂（实施例27）、含有作为添加物的尿素的制剂（实施例28）、含有作为添加物的烟酰胺的制剂（实施例29）和含有作为添加物的氨丁三醇的制剂（实施例30），它们的溶解时间均显示出比钠盐的无定形优异得多的溶解性。
进而，对于含有氨基酸类和糖类的制剂（实施例31～34、45、46、49～59、64～68）和含有氨基酸类和糖醇类的制剂（实施例35～40、47、60～63），它们的溶解时间均在10秒以内，显示出极优异的溶解性。
试验例2外观
观察外观的结果，在实施例7、8的冻干制剂中均未发现熔融痕迹，它们是均匀的冻干制剂。另外，在实施例12、15、27、31～33、36、38、51、55和59中也未发现熔融痕迹，它们为均匀的饼状，表面光滑、外观更良好。通过配合添加物，可得到外观更为良好的冻干制剂。
试验例3稳定性（1）
将实施例7、8、10、11、13、15、20、23、31、32、36和40的冻干制剂在40℃静置6个月，观察其外观及化合物A的残留率。其结果，未发现外观变化和化合物A的含量降低。
试验例4稳定性（2）
使用D65灯（FLR20S-D-EDL-D65/M）照射（120万lx·hr）实施例69和比较例1的冻干制剂，观察其外观。结果，未发现实施例69发生变化。与此相比，比较例1着色为橙黄色。
附图说明
[图1]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐一水合物的晶体的粉末X射线衍射图。
[图2]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无定形的粉末X射线衍射图。
[图3]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无水物的晶体的粉末X射线衍射图。
产业实用性
本发明的填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

Claims (13)

1.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
2.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物的晶体。
3.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无定形物。
4.注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
5.权利要求4所述的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为晶体。
6.权利要求4所述的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为无定形物。
7.权利要求4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。
8.冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐。
9.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为晶体。
10.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为无定形物。
11.权利要求8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。
12.含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：
（1）冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；
（2）升温冷冻体的工序；
（3）再次冷却冷冻体的工序；和
（4）进行冷冻干燥的工序。
13.权利要求12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度为-20～-5℃的范围。
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