CN111214446A - 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂 - Google Patents

一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111214446A
CN111214446A CN202010153748.0A CN202010153748A CN111214446A CN 111214446 A CN111214446 A CN 111214446A CN 202010153748 A CN202010153748 A CN 202010153748A CN 111214446 A CN111214446 A CN 111214446A
Authority
CN
China
Prior art keywords
favipiravir
solution
arginine salt
preparation
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010153748.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111214446B (zh
Inventor
王进京
苗得足
高峰
李锋
王振
童元峰
聂爱华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd, Reyoung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority to CN202010153748.0A priority Critical patent/CN111214446B/zh
Publication of CN111214446A publication Critical patent/CN111214446A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111214446B publication Critical patent/CN111214446B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种供注射用法匹拉韦L‑精氨酸盐冻干制剂。该冻干制剂包含法匹拉韦和L‑精氨酸，法匹拉韦与L‑精氨酸盐的摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:22～1:1.44)；本发明还公开了一种供注射用法匹拉韦L‑精氨酸盐冻干制剂的制备方法，可保证所得的冻干制剂具有良好的复溶性，以及较高的单位装载剂量，具有良好的稳定性。

Description

一种供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由富山化学工业株式会社研制的一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药物，于2014年7月在日本上市，用于治疗新发或者复发的流感病毒感染。
法匹拉韦如下面的结构式所示：
Figure BDA0002403314590000011
目前，法匹拉韦的上市剂型为片剂，片剂规格为200mg/片。其推荐用法用量为：第1日为1次1600mg，1日2次，第2～5日为1次600mg，1日2次口服给药。总给药期间为5日。因此，片剂的服用剂量大，对儿童、老年等患者及吞咽困难患者的服药造成很大困难，患者的依从性难以保证。
法匹拉韦具有优异的抗病毒活性，因此，公众寻求可以显著提高患者给药依从性，起效迅速，生物利用度更高，安全，稳定的注射剂型。
然而，法匹拉韦在广泛pH范围内的水介质中溶解度低，溶液室温放置容易结晶析出；且其在碱性水溶液中容易发生碱降解，产生有关物质6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸。该有关物质量的增加，直接体现是溶液的颜色加深，呈深黄色。
因此，法匹拉韦及其药用盐的冻干制剂的开发成为了法匹拉韦可注射剂型的首选。
专利TW201934539A报道了一种注射用法匹拉韦钠盐冻干制剂的制备方法，该发明人使用常用的碱——氢氧化钠制备了法匹拉韦的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。由此制备得到法匹拉韦的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。这显著损害了临床使用便利性。
专利CN103209967A报道了一种注射用法匹拉韦冻干制剂的制备方法，系将法匹拉韦与葡甲胺生成法匹拉韦葡甲胺盐后，通过常规方法制备了冻干制剂，形成的化合物具有优异的复溶性，克服了钠盐冻干的难以复溶的问题。但是，由于碱性物质葡甲胺对法匹拉韦的增溶效果有限，根据其实施例，所制备的溶液的最高浓度不超过75mg/ml(以法匹拉韦计)，每支冻干制剂的药物剂量不超过600mg。显然，对于临床高剂量使用需求而言，也不能很好满足。
因此，本领域技术人员仍然期待发现一种新的法匹拉韦盐及其冻干制剂，具备优异药学性能，如优异的复溶性、更高的溶解度以及更高的单位剂量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的法匹拉韦药用盐冻干制剂及其制备方法，有效解决现有技术中存在的不足，如冻干制剂复溶性差，如增溶效果不佳(较低的药物浓度和单位剂量)。
本发明人在试验摸索过程中，意外地发现:碱性氨基酸L-精氨酸对法匹拉韦具有一定的增溶效果，当法匹拉韦:L-精氨酸摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:1.22～1:1.44)的情况下，其溶液的pH值稳定维持在7.2～8.8之间，溶液的浓度可以达到100mg/ml(以法匹拉韦计)。
本发明人还发现：法匹拉韦与L-精氨酸之间不存在配伍禁忌，即使以溶液形式成盐共存，也不会引起有关物质升高，变色，解离析晶等情况。而且，所形成的法匹拉韦L-精氨酸盐在无需加入其它的冻干骨架剂的情况下，通过常规冻干工艺即可得到良好的冻干制剂，制剂外形美观，颜色均匀，且复溶性极佳。这是期待中的效果，猜测是法匹拉韦L-精氨酸盐本身可构成良好的网状骨架结构，冻干后颗粒晶体粒径细小，可促进复溶。
为此，本发明提供一种新的法匹拉韦药用盐-法匹拉韦L-精氨酸盐，及其供注射用冻干制剂的组合物，其中包含法匹拉韦和L-精氨酸，还可包括少量酸碱调节剂。
上述供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的组合物，其中法匹拉韦与L-精氨酸盐的摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:1.22～1:1.44)。
优选地，本发明注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的组合物中，法匹拉韦与L-精氨酸盐的摩尔比为1:1.2(重量比为1:1.33)。
根据本发明任一实施方案的冻干制剂组合物，其中还可包括酸碱调节剂。所述的酸碱调节剂选自氨水，氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
本发明所制备的供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的单剂量制剂灌装量是5ml～20ml，优选为8ml～10ml，特别优选为10ml。
相应地，本发明所制备的供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的单位装载剂量高达1000mg/支。
本发明还提供制备上述注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的方法，包括如下步骤：
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量60～90％的注射用水，加热至温度在50～80℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.25～2h，得到澄清溶液，溶液浓度(以法匹拉韦计)为60～100mg/ml。用酸碱调节剂调节pH至7.2～8.8之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶内；
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-25～-60℃，维持0.5～5h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-15～5℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持1～20h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
优选地，取处方量80％的注射用水，加热至温度在60-70℃，L-精氨酸溶解后再加入法匹拉韦。因为碱性溶液环境有利于加速法匹拉韦成盐溶解。
优选地，法匹拉韦L-精氨酸盐溶液的浓度为100mg/ml，因为较高的药物浓度有利于降低药液灌装体积，缩短冻干时间，提高单位装载剂量，便利于临床应用。
优选地，用酸碱调节剂调节pH至7.8～8.2之间。因为溶液碱性越强越有利于加速法匹拉韦成盐溶解，但是，过碱环境，会导致法匹拉韦降解，产生有关物质6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸。
本发明提供的供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂，具有良好的制剂学特征属性，如良好的外观，颜色均一，较低水分。特别是，复溶时间短，单位装载剂量高。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。
实施例1：
100支处方
Figure BDA0002403314590000031
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌1～2h，得到澄清溶液，测定pH在7.2～7.6之间，再加入1M氢氧化钠溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量10ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-60℃，维持1～4h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-15～-5℃，维持真空压力在25～150Pa，保持8～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～50℃，保持1～6h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例2：
100支处方
Figure BDA0002403314590000041
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌1～2h，得到澄清溶液，测定pH在7.2～7.6之间，再加入1M氢氧化钠溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量8ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-60℃，维持1～3h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-15～-5℃，维持真空压力在25～150Pa，保持8～16h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～50℃，保持1～4h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例3：
100支处方
Figure BDA0002403314590000042
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌1～2h，得到澄清溶液，测定pH在7.2～7.6之间，再加入1M氢氧化钠溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量12ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-60℃，维持1～6h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-15～-5℃，维持真空压力在25～150Pa，保持10～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～50℃，保持2～6h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例4：
100支处方
Figure BDA0002403314590000051
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量90％的注射用水，加热至温度在60～80℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～1.5h，得到澄清溶液，测定pH在7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量10ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-50℃，维持1～3h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～18h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～50℃，保持3～10h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例5：
100支处方
Figure BDA0002403314590000052
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量90％的注射用水，加热至温度在60～80℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～2h，得到澄清溶液，测定pH在7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量8ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-50℃，维持1～2h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～16h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～50℃，保持3～8h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例6：
100支处方
Figure BDA0002403314590000061
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量90％的注射用水，加热至温度在60～80℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～2h，得到澄清溶液，测定pH在7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量12ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-35～-60℃，维持2～5h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持6～18h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例7：
100支处方
Figure BDA0002403314590000062
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～1h，得到澄清溶液，测定pH在8.6～8.8之间，再加入1M盐酸溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量10ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-40～-60℃，维持2～5h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～18h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持10～20h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例8：
100支处方
Figure BDA0002403314590000071
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～1h，得到澄清溶液，测定pH在8.6～8.8之间，再加入1M盐酸溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量8ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-40～-60℃，维持2～4h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～16h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持10～18h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
实施例9：
100支处方
Figure BDA0002403314590000072
制备方法
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量80％的注射用水，加热至温度在60～70℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.5～1h，得到澄清溶液，测定pH在8.6～8.8之间，再加入1M盐酸溶液，调节pH至7.8～8.2之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于20ml西林瓶内，每瓶装量8ml。
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-40～-60℃，维持2～5h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-10～0℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持10～20h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
试验例1：
依据《中国药典》2015版中药物稳定性研究指导原则，对代表性实施例1，实施例4和实施例7所制得的注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂进行影响因素，长期和加速稳定性试验考察。影响因素考察的是冻干制品在强光、高温、高温度条件下的稳定性，具体条件是：强光(4500±500LX)、高温(60℃)、高湿度(相对湿度92.5％±5％)。长期试验考察条件为温度25±2℃、相对湿度60±10％；加速试验考察条件为温度40±2℃、相对湿度75±5％。稳定性考察的项目为：外观性状、复溶时间，pH值、溶液颜色、有关物质、水分、含量等。
注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂中法匹拉韦的含量可以参照以下HPLC条件测定：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
(Agela MP C18(2)(4.6*250mm,5μm)；柱温：25℃；流动相：0.6％的三氟乙酸水溶液(用三乙胺调节pH值至2.6)-乙腈(92:8)；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl；检测器：UV检测器(波长323nm)；系统适用性：杂质E(6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸)色谱峰和法匹拉韦色谱峰相互之间分离度不得小于4.0，理论板数按法匹拉韦峰计算不低于3000。可以使用纯度大于99.5％的法匹拉韦及其杂质作为对照品进行测定。在本发明中，如未特别说明，组合物或原料药中法匹拉韦的量或相对量是通过以上HPLC条件的方法测定。
注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂中法匹拉韦的有关物质的测定可参照采用以上含量测定的相同HPLC条件进行测定，组合物或原料药中已知杂质和未知杂质均按主成分自身稀释对照法进行定量计算。
注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的其它评价指标，如水分，如外观性状，如复溶时间，如pH值，均可参照ICH成员国公认的药典方法，或经过验证的方法，采用适宜的仪器设备进行测定。例如水分采用卡尔-费歇尔(Karl-Fisher)法测定；例如不溶性微粒采用智能微粒检测仪(GWJ-6型)进行测定，例如澄清度采用浊度计(WGZ-200A)进行测定。
表1，代表性实施例1，实施例4和实施例7产品影响因素试验结果
Figure BDA0002403314590000091
Figure BDA0002403314590000101
注：*YG6表示不深于黄绿色6号标准比色液；**杂质E为法匹拉韦碱性降解产物，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸
表2，代表性实施例1，实施例4和实施例7产品长期和加速稳定性试验结果
Figure BDA0002403314590000102
Figure BDA0002403314590000111
Figure BDA0002403314590000121
注：*YG6表示不深于黄绿色6号标准比色液；**杂质E为法匹拉韦碱性降解产物，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸；§每支冻干粉针用10ml注射用水复溶，复溶后药液浓度为100mg/ml。
基于以上表1-3中的主要稳定性考察项的数据，且基于这些数据在不同时间段的变化趋势(与初始数据相比较)，可以发现：在加速试验、长期试验及强光、高温、高温度条件下，本发明提供的注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂各质量属性均未发生明显变化，稳定性均良好，完全可满足药品生产，转运和储存需求。特别提及的是，本发明提供的注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂的复溶时间短(不长于20s)，且得益于L-精氨酸对法匹拉韦的良好助溶作用，单位装载剂量高达1000mg/支，给临床用药方案提供便利。
试验例2：
由于注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂在临床上拟推荐的注射给药程序是：先使用注射用水溶解药品，再溶于生理盐水或5％葡萄糖注射液。因此我们对代表性实施例1、实施例4和实施例7提供的冻干制剂与生理盐水、5％葡萄糖注射液的配伍(临床使用)稳定性进行了研究。
将注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂用生理盐水注射液溶解或稀释。将配伍后的药液在室温下放置，分别在0、4和8h，检测配伍液的外观，澄清度，pH、不溶性微粒、有关物质和含量，测定结果如下表3。
表3，代表性实施例1，实施例4和实施例7产品配伍使用稳定性试验结果
Figure BDA0002403314590000131
Figure BDA0002403314590000141
注：*含量为相对于初始(0小时，复溶后)的含量变化，如含量降低，则体现为负值；**依据《中国药典》2015版，不溶性微粒的限度为：不溶性微粒(个/ml)的限度为：粒径≥10μm(≤25/ml)，粒径≥25μm(≤3/ml)。
基于以上对代表性实施例1、实施例4、实施例7制得的注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂进行上述配伍稳定性试验，结果表明，在8小时内，本发明提供的注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂与生理盐水和5％葡萄糖注射液配伍后外观(颜色)、澄清度、pH、含量无明显改变，杂质E含量略微升高，不溶性微粒符合规定。
因此，注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂与生理盐水和5％葡萄糖注射液的配伍稳定性能满足临床上的使用要求。

Claims (8)

1.一种供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂，该冻干制剂含有活性成分法匹拉韦，其特征在于：该制剂含有L-精氨酸。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂中法匹拉韦与L-精氨酸盐的摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:1.22～1:1.44)。
3.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂中法匹拉韦与L-精氨酸盐的摩尔比为1:1.2(重量比为1:1.33)。
4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂中还可以包含pH调节剂。
5.根据权利要求1-4所述的任一冻干制剂，其特征在于，采用冷冻干燥法制备得到。
6.根据权利要求5所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)法匹拉韦L-精氨酸盐溶液配制：取处方量60～90％的注射用水，加热至温度在50～80℃之间，加入L-精氨酸，搅拌使溶解；再加入法匹拉韦，搅拌0.25～2h，得到澄清溶液，溶液浓度(以法匹拉韦计)为60～100mg/ml，用酸碱调节剂调节pH至7.2～8.8之间，补水至全量，0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶内；
(2)冷冻干燥：将上述法匹拉韦L-精氨酸盐溶液急速降温(降温速度大于20℃/h)，使得样品温度降至-25～-60℃，维持0.5～5h；开启真空泵抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，调节隔板温度至-15～5℃，维持真空压力在25～150Pa，保持6～20h直至水线消失；随后，将搁板温度升至40～60℃，保持1～20h；关闭真空泵；将制得样品出箱，轧盖，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，法匹拉韦L-精氨酸盐溶液的配液过程中，溶液的浓度为60～100mg/ml。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，法匹拉韦L-精氨酸盐溶液的配液过程中，溶液的pH为7.2～8.8。
CN202010153748.0A 2020-03-07 2020-03-07 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂 Active CN111214446B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010153748.0A CN111214446B (zh) 2020-03-07 2020-03-07 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010153748.0A CN111214446B (zh) 2020-03-07 2020-03-07 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111214446A true CN111214446A (zh) 2020-06-02
CN111214446B CN111214446B (zh) 2022-02-25

Family

ID=70826353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010153748.0A Active CN111214446B (zh) 2020-03-07 2020-03-07 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111214446B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783282C1 (ru) * 2021-09-06 2022-11-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций
WO2023033683A1 (ru) * 2021-09-06 2023-03-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту
WO2023085979A1 (ru) * 2021-11-10 2023-05-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Новые производные фавипиравира

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984001501A1 (en) * 1978-07-04 1984-04-26 Kazuhiro Tsukada Highly concentrated dopa preparation and process for obtaining same
CN1452960A (zh) * 2003-05-21 2003-11-05 戴建国 一种注射用藤黄酸制剂及其制备方法
CN1680427A (zh) * 2005-02-01 2005-10-12 杨喜鸿 易于水溶解的匹多莫德复盐及其制备方法
CN1679542A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾盐冻干粉针及其制备方法
CN103209967A (zh) * 2010-09-30 2013-07-17 富山化学工业株式会社 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐
CN105884827A (zh) * 2015-02-13 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶酰胺衍生物及其盐

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984001501A1 (en) * 1978-07-04 1984-04-26 Kazuhiro Tsukada Highly concentrated dopa preparation and process for obtaining same
CN1452960A (zh) * 2003-05-21 2003-11-05 戴建国 一种注射用藤黄酸制剂及其制备方法
CN1679542A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾盐冻干粉针及其制备方法
CN1680427A (zh) * 2005-02-01 2005-10-12 杨喜鸿 易于水溶解的匹多莫德复盐及其制备方法
CN103209967A (zh) * 2010-09-30 2013-07-17 富山化学工业株式会社 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐
CN105884827A (zh) * 2015-02-13 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶酰胺衍生物及其盐

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
潘超: "抗肿瘤药普依司他盐酸盐粉针剂的制备与质量研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783282C1 (ru) * 2021-09-06 2022-11-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций
WO2023033683A1 (ru) * 2021-09-06 2023-03-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту
WO2023085979A1 (ru) * 2021-11-10 2023-05-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Новые производные фавипиравира
RU2789612C1 (ru) * 2021-12-30 2023-02-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и гидрат аминокислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли
RU2814927C1 (ru) * 2022-11-02 2024-03-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
CN111214446B (zh) 2022-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101869551B (zh) 一种替莫唑胺冻干制剂
CN105232471A (zh) 含有无定形cddo-me的延迟释放口服组合物
CN111214446B (zh) 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂
CN106924172B (zh) 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法
NL2023661B1 (en) Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
JP7312198B2 (ja) 医薬製剤、医薬製剤の製造方法、およびそれを含む医薬品
CN111249229A (zh) 一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法
US12059423B2 (en) Meloxicam composition, pharmaceutical preparation and preparation method and use thereof
US10653626B2 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
CN104414977A (zh) 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法
CN101352422B (zh) 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法
CN102784382A (zh) 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用
WO2021099973A1 (en) Injectable compositions of ursodeoxycholic acid
RU2616500C2 (ru) Композиция пазопаниба
CN103040767B (zh) 稳定的注射用穿琥宁冷冻干燥粉针剂
CN104434803A (zh) 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法
WO2007143895A1 (fr) Solution supersaturée de chlorhydrate de gemcitabine et son procédé de préparation
CN105596302A (zh) 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法
CN104800172A (zh) 注射用卡络磺钠粉针剂和制法
CN114601803B (zh) 一种巴洛沙韦酯干混悬剂及其制备方法和应用
EP3806821B1 (en) Oral compositions comprising methylprednisolone sodium succinate
CN114903904B (zh) 瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物
CN115124532B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途
US20170319480A1 (en) Pharmaceutical formulation
CN104784122A (zh) 一种包含苯丙哌林的固体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 256100 No. 1, Ruiyang Road, Yiyuan County, Zibo City, Shandong Province

Applicant after: Ruiyang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Beijing fukangren Biopharmaceutical Technology Co., Ltd

Address before: 256100 No. 1, Ruiyang Road, Yiyuan County, Zibo City, Shandong Province

Applicant before: REYOUNG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: Beijing fukangren Biopharmaceutical Technology Co., Ltd

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant